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1、附件8 肌酸激幅測定試劑盒產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對肌酸激酶測定試劑（盒）注冊申 報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審 評提供參考。 本指導(dǎo)原則是對肌酸激酶測定試劑（盒）的一般要求，申請人應(yīng)依 據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)產(chǎn)品 特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。 本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審 批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法 規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資 料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原

2、則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的， 隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相 關(guān)內(nèi)容也將進行適時調(diào)整。 一、范圍 肌酸激酶測定試劑（盒）用于體外定量測定人血清或血漿中肌酸激 酶的活性。 從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則主要指采用分光光度法原理，利用全自 動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實驗室進行肌酸激酶定量 檢驗所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本文不適用于干式肌酸激酶測定 試齊 依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）肌 酸激酶測定試劑盒管理類別為H類，分類代號為 6840 。 二、基本要求 （一）綜述資料 綜述資料主要包括

3、產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說 明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容， 應(yīng)符合《辦 法》和《體外診斷試劑注冊申報資料基本要求》 （國食藥監(jiān)械〔2007〕 609號）的相關(guān)要求，下面著重介紹與肌酸激酶測定試劑（盒）預(yù)期用 途有關(guān)的臨床背景情況。 肌酸激酶（Creatine Kinase , CK）主要存在于骨骼肌和心肌，在腦 組織中也存在。急性心肌梗死后的 2?4h CK活性開始增高，可高達正 常上限的10?20倍。但CK對心肌梗死診斷的特異性不高。各種類型的 進行性肌萎縮時，血清 CK活性增高。神經(jīng)因素引起的肌萎縮如脊髓灰 白質(zhì)炎時，CK活性正常。皮肌炎時CK

4、活性可輕度或中度增高。病毒性 心肌炎時，CK活性也明顯升高，對診斷及判斷預(yù)后有參考價值。 CK增高還見于腦血管意外、腦膜炎、甲狀腺功能低下患者。一些非 疾病因素如劇烈運動、各種插管及手術(shù)、肌內(nèi)注射冬眠靈和抗生素也可 能引起CK活性增高。 注：若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應(yīng)提供相關(guān)文 獻或臨床研究依據(jù)。 （二）產(chǎn)品說明書 說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事 項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié) 果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注 冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說 明書

5、編寫指導(dǎo)原則》的要求。結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》 的要求，下面對肌酸激酶測定試劑（盒）說明書的重點內(nèi)容進行詳細說 明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。 1 .【產(chǎn)品名稱】 (1)試劑(盒)名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原 理。例如：肌酸激酶測定試劑盒(磷酸肌酸底物法)。 (2)英文名稱(如有)應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。 2 .【包裝規(guī)格】 (1)不得多于標(biāo)準(zhǔn)中所列的包裝規(guī)格。 (2)注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如XX測試/盒、xxmLo 3 .【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容： (1)說明試劑盒用于體外定量測定人血清和 /或血漿中肌酸激

6、酶的 活性。 (2)與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況， 如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生 率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。 4 .【檢驗原理】 應(yīng)描述參與反應(yīng)的底物、酶、產(chǎn)物及反應(yīng)條件，可用反應(yīng)式表達。 以磷酸肌酸底物法為例，磷酸肌酸在CK的催化下轉(zhuǎn)變成肌酸，同時ADP 磷酸化成ATP,然后通過(己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)偶聯(lián)反應(yīng)， 最終使NADP轉(zhuǎn)變成NADPH ,可在特定波長(如：340nm )進行測定。 5 .【主要組成成分】 (1)說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果 對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；明確 說明不同批號試

7、劑盒中各組分是否可以互換。 (2)試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分 及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，溯源性至少應(yīng)寫明溯 源到的最高級別，包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)有合適 的靶值范圍。 6 .【儲存條件及有效期】 (1)對試劑盒的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳 細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。 (2)不同組分保存條件及有效期不同時， 應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效 期以其中效期最短的為準(zhǔn)。 注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日為 單位。 7 .【適用儀器】 (1)說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要

8、信息以便用戶能 夠作出最好的選擇。 (2)應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。 8 .【樣本要求】 重點明確以下內(nèi)容： (1)樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受 臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。 (2)樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明 對抗凝劑的要求。 中度及重度溶血時，因紅細胞釋放出 AK、ATP及G6PD,可能影響 延滯時間并產(chǎn)生副反應(yīng)，應(yīng)說明是否應(yīng)避免使用此類樣本。 (3)樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件 等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添 加劑要求等。 CK活性不穩(wěn)定

9、，血清保存期間易喪失活性，應(yīng)說明標(biāo)本采集后的樣 本處理及保存要求。 (4)因血清中含有CK抑制劑，使用水基質(zhì)進行稀釋可能會產(chǎn)生稀 釋偏差。所以當(dāng)測定值超出線性上限時，應(yīng)說明使用廠家提供的專用稀 釋液或明確稀釋方法，并給出稀釋最大倍數(shù)說明。 9 .【檢驗方法】 詳細說明試驗操作的各個步驟，包括： (1)試驗具體操作步驟。 (2)試劑配制方法、注意事項。 (3)試驗條件：溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事 項。 (4)校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注 明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。 (5)質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推 薦的質(zhì)控周期等，

10、如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。 10 .【參考值(參考范圍)】 (1)應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考值 (范圍)，如健康成年男性： 38?174U/L ,健康成年女性：26?140U/L ;并簡要說明參考值確定的 方法。 (2)簡單介紹設(shè)定該參考值(范圍)所選健康人群的區(qū)域特征，建 議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室 建立自己的參考值(范圍) 11 .【檢驗結(jié)果的解釋】 說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進行 確認(rèn)試驗。 12 .【檢驗方法的局限性】 (1)說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的 依據(jù)。 (2)說

11、明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離， 或測量 結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾(膽紅素、血紅蛋白、甘油三 酯等)等。 13 .【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng) 至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、分 析靈敏度、線性范圍、重復(fù)性、批間差等。 14 .【注意事項】 應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： (1)本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié) 合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。 (2)使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會存在差 異。 (3)對所有樣本和反應(yīng)廢

12、棄物都應(yīng)視為傳染源對待， 提示操作者采 取必要的防護措施。 15 .【參考文獻】 注明引用參考文獻，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。 16 .【生產(chǎn)企業(yè)】 包括企業(yè)名稱、地址(注冊地址和生產(chǎn)地址不同的應(yīng)分別列出)、郵 政編碼、電話和傳真號碼、網(wǎng)址等。 17 .【其他】 如醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證編號、醫(yī)療器械注冊證書編號、產(chǎn)品標(biāo) 準(zhǔn)編號、說明書批準(zhǔn)日期及修訂日期等。 (三)擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明 擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷 試劑注冊申報資料基本要求》 的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于其相關(guān)要求。 下

13、面就標(biāo)準(zhǔn)中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、主要性能指標(biāo)、標(biāo)識標(biāo) 簽說明書以及檢驗規(guī)則等相關(guān)內(nèi)容進行簡要敘述。 1 .產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) （1） GB/T 191-2008 包裝儲運圖示標(biāo)志 （2） GB/T 21415-2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性 （3） GB/T 26124-2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒） （4） YY/T 0316-2008 醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用 （5） YY/T 0466.1 -2009醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和 提供信息的符號 第1部分：通用要求 2 .主要性能指標(biāo)： （1）

14、外觀 符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。 （2）裝量 液體試劑的凈含量應(yīng)不少于標(biāo)示量。 （3）試劑空白吸光度 用指定空白樣品測試試劑（盒），在說明書規(guī)定的測試條件下，記錄 反應(yīng)結(jié)束（T）后的吸光度（A）,測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值，應(yīng) 不大于0.50。 （4）試劑空白吸光度變化率 記錄測試啟動時的吸光度（A1 ）和n分鐘（T）后的吸光度（A2）,計 算出吸光度變化值（也—N/T）,即為試劑空白吸光度變化率 dA/min ）, 應(yīng)不大于0.002。 （5）分析靈敏度 用已知濃度或活性的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下 產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（AA）

15、或吸光度變化（△ A/min ）。應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。 （6）線性范圍 用達到線性范圍上限活性的樣品和達到線性范圍下限活性的樣品，混 合成至少5個稀釋濃度（xi）。分別測試試劑盒，每個稀釋濃度測試3次， 分別求出測定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果 均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計算線性回歸的相關(guān) 系數(shù)（r）。 r _ Z [(Xi-x)(yi-y)] x (Xi-x)2- (yi-y)2 稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估 計值的相對偏差或絕對偏差。 試劑盒至少在（25?1000 ） U/L （37

16、 C）的線性范圍內(nèi)分析性能應(yīng) 符合如下要求： ①線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)A0.990; ②（25?100） U/L范圍內(nèi)，線性絕對偏差應(yīng)不大于土 10 U/L ; （100?1000）U/L 范圍內(nèi)，線性相對偏差應(yīng)不大于土 10%。 （7）重復(fù)性 ①批內(nèi)重復(fù)性 在重復(fù)性條件下，分別用試劑（盒）測試（35 ±10） U/L和（200 土 20） U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品，重復(fù)測試至少 10次（nA10）,分別計 算測量值的平均值（x ）和標(biāo)準(zhǔn)差（s）。計算變異系數(shù)（CV）,應(yīng)不大于 5%。 ②批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用） 用（200 ±20） U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品測試同一批號的

17、 10個待檢 試劑（盒），并計算10個測量值的平均值（x1）和標(biāo)準(zhǔn)差（s1）。 用（200 ±20） U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品對該批號的 1個待檢試劑 （盒）重復(fù)測試10次，計算結(jié)果的均值（x2）和標(biāo)準(zhǔn)差（s2）。按公式 （2）、（3）計算瓶間差的變異系數(shù)（CV）。 _ , 2 2 s瓶間=7sl — s2 2）（ CV =s瓦間 /x^100% 3）（ 當(dāng) s1

18、測定的均值Xi（i=1,2,3）, 按公式（4）、（5）計算相對極差（R）。 4)( 5)( Xi X2 X3 R 二 Xma[- Xmin 100% XT 式中： XmaX - Xi中的最大值； Xmin 中的最小值。 試劑（盒）批間差相對極差應(yīng)不大于 10%。 （9）準(zhǔn)確度 ①相對偏差 試劑（盒）測試可用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì) （CRM）或其它 公認(rèn)的參考物質(zhì)3次，測試結(jié)果記為（Xi）,按公式（6）分別計算相對 偏差B,如果3次結(jié)果都不超過土 10%,即判為合格。如果大于等于 2 次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有 1次結(jié)果不符合，則應(yīng)重新連 續(xù)測試20次，

19、并分別按照公式（6）計算相對偏差，如果大于等于 19 次測試的結(jié)果都不超過土 10%,即判為合格。 B% = （Xi — T）/T X100% （6） 式中：Xi為測試值； T為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)示值，或各濃度人血清定值。 ②比對試驗 用不少于40個在檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的臨床樣品，以生產(chǎn)企業(yè) 指定的分析系統(tǒng)作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及 比對方法分別檢測。用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每 個濃度點的相對偏差。相關(guān)系數(shù) r>0.975 , （25?100 ] U/L范圍內(nèi)， 線性絕對偏差應(yīng)不超過土 10 U/L ; （100?1000）U/L 范圍內(nèi)，線

20、性相對偏差應(yīng)不超過土 10%。 注： 1 .型式試驗時，按以上優(yōu)先順序，采用上述方法之一測試試劑（盒） 的準(zhǔn)確度。 2 .出廠檢驗時，生產(chǎn)企業(yè)可以選擇以上檢驗方式，也可以使用具有 溯源性的企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品或正確度質(zhì)控物質(zhì)進行準(zhǔn)確度實驗。 （10）穩(wěn)定性 ①效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末， 產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求。 ②復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開瓶后（復(fù)溶后） 在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、 準(zhǔn)確度和重復(fù)性。 （11）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用） ①溯源及賦值說明：肌酸激酶已有國家及國際

21、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若試劑盒 配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照 GB/T 21415 -2008 ?體外診斷醫(yī)療器 械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要 求溯源至國家或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值 說明。 ②性能要求：外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包 含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。 3 .試劑（盒）說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識 ⑴試劑（盒）說明書 詳見“產(chǎn)品說明書”相關(guān)要求。 ⑵外包裝標(biāo)簽 ①生產(chǎn)企業(yè)名稱和地址。 ②試劑（盒）名稱。 ③批號。如試劑（盒）包含不同批號的組件，外包裝的批號應(yīng)能保 證每個組件的批號可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源。 ④

22、規(guī)格型號。應(yīng)包含體積或復(fù)溶后的體積。 ⑤預(yù)期用途。如試劑（盒）名稱不能反映試劑（盒）的預(yù)期用途， 應(yīng)提供簡要的預(yù)期用途說明。 ⑥體外診斷用途。 ⑦儲存和處置條件。應(yīng)提供在未開封狀態(tài)下可保證試劑（盒）的穩(wěn) 定狀態(tài)的必要儲存條件；應(yīng)規(guī)定影響穩(wěn)定性的其他條件（如適用）；應(yīng)規(guī) 定產(chǎn)品處置時所采取的所有其他特殊措施（如適用）。 ⑧失效期。應(yīng)明示在規(guī)定儲存條件下的失效期；失效期應(yīng)以年、月， 適當(dāng)時以日表示；如僅給出年月，失效期應(yīng)為指定月最后一天；外包裝 標(biāo)簽上明示的失效期應(yīng)為最早到期組件的失效期。 ⑨警告和預(yù)防措施。如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險性（例如： 化學(xué)，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)

23、標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU的文字或符 號，YY/T 0316的要求適用；對于化學(xué)危害，如試劑（盒）沒有隨帶含 有適當(dāng)?shù)奈ｋU和安全性說明的使用說明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進行說 明。 ⑶初始包裝標(biāo)簽 如初始包裝同時也是外包裝，則外包裝標(biāo)簽的要求也適用。 ①生產(chǎn)企業(yè)名稱或等同的商標(biāo)或標(biāo)志。 ②產(chǎn)品名稱。 ③批號。 ④規(guī)格型號。 ⑤體外診斷用途。 ⑥儲存和處置條件（參見外包裝標(biāo)簽要求）。 ⑦失效期（參見外包裝標(biāo)簽要求）。 ⑧警告和預(yù)防措施（參見外包裝標(biāo)簽要求）。應(yīng)明示試劑預(yù)期為一次 性使用。 4 .出廠檢驗原則 每批試劑（盒）出廠檢驗至少進行以下幾項內(nèi)容：外觀、裝量、試 劑空白吸光度、

24、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、賦值有效性（如適用）。 （四）注冊檢測 根據(jù)《辦法》要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在國家食品藥 品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行三 個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。對于已經(jīng)有國家 /國際標(biāo)準(zhǔn)品的檢測項目， 在注冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家/國際標(biāo)準(zhǔn)品進行。 （五）主要原材料研究資料（如需提供） 主要原材料（包括酶、底物及其他主要原料）的選擇、制備、質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過 程及試驗資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù) 據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料。 （六）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如

25、需提供） 1 .主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示； 2 .反應(yīng)原理介紹； 3 .確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量（校準(zhǔn)品、樣本、酶、底物等）的研究資 4 .確定反應(yīng)最適條件研究； 5 .其他：如基質(zhì)效應(yīng)等。 (七)分析性能評估資料 企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資 料，包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。申請人應(yīng)按 以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料： (1)申請人名稱； (2)性能評估方法、要求； (3)性能評估所使用試劑(包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品)的名稱、批號、 有效期； (4)應(yīng)提供使用的儀器型號、序列號(SN); (5)性能評估的時間、

26、地點、檢驗人員； (6)性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定； (7)性能評估審批人簽字、審批時間。 對于本試劑盒，建議著重對以下分析性能進行研究： 1 .準(zhǔn)確度 對測量準(zhǔn)確度的評價依次包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品(和 /或國際標(biāo)準(zhǔn)品) 的偏差分析、方法學(xué)比對等方法，企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進 行研究。 (1)與國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品的比對研究 該研究項目已有相應(yīng)國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品，優(yōu)先使用國家(國際) 標(biāo)準(zhǔn)品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。 (2)方法學(xué)比對 在國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品無法獲得的前提下，可采用普遍認(rèn)為質(zhì)量較 好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一

27、批臨床樣 品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚 很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本 相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會 產(chǎn)生差異結(jié)果。 在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評 估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進行比對試 驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果 進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。 2 .空白吸光度 用指定空白樣品測試試劑（盒），在說明書規(guī)定參數(shù)下，記錄測試反 應(yīng)完成（T）后的吸光度（A）,測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值。 注：空白樣本

28、可以是純水樣本、生理鹽水、零校準(zhǔn)液等。 3 .試劑空白吸光度變化率 記錄測試啟動時的吸光度（A1 ）和n分鐘（T）后的吸光度（A2）,計 算出吸光度變化值（A-N/T）,即為試劑空白吸光度變化率 gA/min ）, 應(yīng)不大于0.002。 4 .批內(nèi)重復(fù)性 測量精密度的評估應(yīng)包括兩個濃度水平的樣本進行， 建議濃度為（35 ±10） U/L和（200 ±20） U/L兩個濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)，重復(fù) 性測試通常選用一個濃度在正常參考值范圍內(nèi)，一個為醫(yī)學(xué)決定水平值 附近，另一個異常高值樣本。 5 .線性范圍 建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本 相似，理想的

29、樣本為分析物濃度達到預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng) 充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測定方法的線性范 圍時，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇 7?11個濃度水平。例如，將預(yù)期測定 范圍加寬至130% ,在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié) 果逐漸減少數(shù)據(jù)點（最終不得少于 7個水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可 發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。 6 .分析靈敏度 用已知濃度或活性的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下 產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（AA）或吸光度變化（△ A/min ）即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。 7 .批間差 用（200 ±20） U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測

30、試 3個不同批號的 試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值，計算相 對極差。 8 .干擾試驗 對樣本中常見的干擾物質(zhì)進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三 酯等。方法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的 統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受 的干擾物質(zhì)極限濃度。 9 .校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值 應(yīng)參照GB/T 21415 -2008 ?體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的 測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》 的要求，提供企業(yè)（工作） 校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品賦值 及其靶值范圍確定的記錄。 10

31、 .其他需注意問題 對于適用多個機型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用機型】項中 所列的所有型號儀器的性能評估資料。 試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對二者進行相關(guān)性 研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān) 系）。對于血漿樣本，企業(yè)應(yīng)對不同的抗凝劑進行研究以確認(rèn)最適的抗凝 條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。 （八）參考值（范圍）確定資料 應(yīng)提交建立參考值（范圍）所采用樣本來源及詳細的試驗資料。應(yīng) 明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于 120 例。 若引用針對中國人群參考值范圍研究的相關(guān)文獻， 應(yīng)明確說明出處， 并進行驗證。參考值研究

32、結(jié)果應(yīng)在說明書【參考值（范圍）】項中進行相 應(yīng)說明。 （九）穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究主要包括效期穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定 性、機載穩(wěn)定性及開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，企業(yè)可根據(jù)實際需要選擇合 理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具 體方法及過程。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少 3批樣品在實際儲存 條件下保存至成品有效期后的研究資料。 應(yīng)對樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限進行研究，并在說明書中 樣本要求處明示。（注：若有相關(guān)文獻中已明確說明，亦可作為依據(jù)。） （十）臨床試驗研究 試劑（盒）按照《辦法》及《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。 1 .研究

33、方法 選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比 試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證 明本品與已上市產(chǎn)品等效。 2 .臨床研究單位的選擇 應(yīng)選擇至少兩家省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)，臨床研究單位實驗操作人員應(yīng) 有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉 評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控 制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。 3 .臨床試驗方案 臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢 驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu) 的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保

34、證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案 實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由 本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù) 指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。 試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例 再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中 和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選 用的參比試劑及所用機型應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另 外，考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對 樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，

35、 則應(yīng)采用臨床金標(biāo)準(zhǔn)對額外的樣本類型進行驗證。 4 .研究對象選擇 臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立 病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。 在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。 研究總體樣本數(shù)不少于200例，應(yīng)充分考慮對病理值樣本的驗證， 異常值樣本數(shù)建議不少于80例。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性 范圍，且盡可能均勻分布。 血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免 使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使 用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影

36、響。 如果聲稱同時適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全 血）的試驗例數(shù)參照上述要求，并應(yīng)同時驗證其中至少50例受試者的自 身血清、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評價）， 其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。 5 .統(tǒng)計學(xué)分析 對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性 回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性 研究，最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸 分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜 率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議

37、統(tǒng) 計學(xué)負責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種 方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗 假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。 6 .臨床試驗總結(jié)報告撰寫 根據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報 告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對 整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng) 包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi) 容進行詳述。 （1）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述 ①臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人 員簡介等基本情況介紹。

38、 ②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。 ③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。 ④統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。 （2）具體的臨床試驗情況 ①考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息； ②對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或 圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。 ③質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運 行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。 ④具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。 （3）統(tǒng)計學(xué)分析 ①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對 方案的修

39、改。 ②定量值相關(guān)性和一致性分析 用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給 出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果， b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2 >0,95 ）,計 算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間（對于理想的可信區(qū)間，回歸系數(shù)應(yīng) 涵蓋“1”，截距應(yīng)涵蓋“0”）。 給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相 對偏倚/偏差）散點圖，觀察并分析各點的偏倚分布情況。分別計算男性、 女性醫(yī)學(xué)決定水平處相對偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。其醫(yī)學(xué)決定水平 處允許相對偏倚/偏差限值應(yīng)不大于10%。 （4）討論

40、和結(jié)論 對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究 有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。 三、名詞解釋 1,準(zhǔn)確度（accuracy）： 一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。 2,分析靈敏度（Lower detection limit ）:以足夠置信度可檢測的 最小濃度差異，按照IUPAC （國際理論（化學(xué)）與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會）定 義分析靈敏度代表校準(zhǔn)曲線的斜率。 3 .線性（linearity ）:在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中 實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測 量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。 4 .精

41、密度（precision ）：在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結(jié)果之間 的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學(xué)方法得到的測量不精密度的數(shù)字 形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。 5 .正確度質(zhì)控物質(zhì)（trueness control material ）:用于評價測量 系統(tǒng)測量偏倚的參考物質(zhì)。 6 .參考物質(zhì)（reference material ）: 一種或多種指定特性足夠均勻 和穩(wěn)定，已被證明適合在測量過程中或名義特性檢驗中預(yù)期應(yīng)用的物質(zhì)。 注：只有具有指定量值的參考物質(zhì)可用于校準(zhǔn)或測量正確度控制。 四、參考文獻 1 .《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（國食藥監(jiān)械〔 200

42、7〕229 號） 2 .《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)械〔2007〕240 號） 3 .《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)械〔2007〕240號） 4 .全國臨床檢驗操作規(guī)程（第3版）（中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司） 肌酸激幅測定試劑盒產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則 編寫說明 一、編寫的原則 2007年《體外診斷試劑注冊管理辦法》（試行）、《體外診斷試劑臨 床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》 均已發(fā)布， 編制本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范肌酸激酶測定試劑（盒）產(chǎn)品的技術(shù)審 評工作，幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用 途等內(nèi)容，把

43、握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性 作出系統(tǒng)評價。 由于肌酸激酶測定試劑（盒）產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從 風(fēng)險分析的角度認(rèn)真確認(rèn)申報產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險管理是否相當(dāng)；由 于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、 標(biāo)準(zhǔn)及最新進展，關(guān)注審評產(chǎn)品實際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個 性特征，以保證產(chǎn)品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。 二、編寫依據(jù) （一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第276號） （二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（試行）（國食藥監(jiān)械〔 2007〕 229 號） （三）《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)械〔200

44、7〕 240 號） （四）《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)械〔2007〕 240 號） （五）GB/T 26124-2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》 （六）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件 三、指導(dǎo)原則中部分內(nèi)容的說明 （一）本指導(dǎo)原則適用于采用分光光度法原理，利用全自動、半自 動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實驗室進行肌酸激酶定量檢驗所使 用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。采用其他方法學(xué)原理測定肌酸激酶活性的 體外診斷試劑可借鑒參考本文中相關(guān)內(nèi)容。 （二）產(chǎn)品的具體性能指標(biāo)主要參考了《肌酸激酶測定試劑（盒） （報批稿）》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。 （三）對于準(zhǔn)確度要求，

45、考慮到行業(yè)內(nèi)普遍反映出廠檢驗批次多， 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用量大、費用高，企業(yè)難以承受。故建議型式檢驗時，使用標(biāo) 準(zhǔn)物質(zhì)評價，出廠檢驗時，生產(chǎn)企業(yè)可以選擇型式檢驗方式，也可以使 用具有溯源性的企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品或正確度質(zhì)控物質(zhì)進行評價。 （四）臨床試驗在遵循《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 （國 食藥監(jiān)械〔2007〕240號）的前提下，參考NSLI EP9-A2《用患者樣本 進行方法比對及偏倚評估》細化補充了試驗管理和統(tǒng)計分析方面的內(nèi)容。 （五）文中涉及的術(shù)語和定義參考ISO18113系列標(biāo)準(zhǔn)確定。 （六）產(chǎn)品的臨床意義、主要性能及臨床試驗要求征求了相關(guān)醫(yī)療 單位臨床專家的意見，并征求了部分?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局、 審評機構(gòu)以及生產(chǎn)企業(yè)的意見。 四、指導(dǎo)原則編寫人員 本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、行政 審批人員、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合 考慮指導(dǎo)原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實用。