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1、新時代下腫瘤藥物療效評估標(biāo)準(zhǔn)的變遷,1,方 勇 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,多年來全球科研工作者致力于尋找更為有效的藥物或方案以提高腫瘤療效 客觀評價腫瘤治療的療效顯得尤為重要 在抗腫瘤新藥的臨床試驗(yàn)中更是如此,實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展,需要治療后的評價標(biāo)準(zhǔn),1980,1981-WHO criteria,1990,2000,2010,1994-RECICL,2000-EASL criteria,2004-RECICLrevised,2008-AASLD/JNCI criteria,2009-modified RECIST,2009-RECIST(revised),2000-RECIS

2、T,2007-Choi critera (GIST),2009-RECIST 1.1,實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)的演變,實(shí)體瘤指南,肝癌指南,2000年美國NCI等正式發(fā)表RECIST標(biāo)準(zhǔn)： 采用單徑測量代替雙徑測量 保留WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR、PR、SD、PD概念 相比WHO標(biāo)準(zhǔn)，更精確、簡便、重復(fù)性好，同時增加了治療機(jī)會，進(jìn)行全面 評估，并引進(jìn)了影像學(xué)新概念,RECIST 標(biāo)準(zhǔn) 以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn),外科治療,放療,免疫治療,化療,目前的腫瘤治療方案,抗血管生成藥物治療,TKI 靶向治療,介入栓塞治療,射頻消融治療,然而，新的治療帶來新的評價需求,抗血管生成藥物治療、TKI等小分子靶向藥

3、物的臨床應(yīng)用提出了新的評價需求 經(jīng)血管介入栓塞治療、放射治療、消融治療等局部治療療效評估的困惑 需要新的評價標(biāo)準(zhǔn)：更準(zhǔn)確、全面、客觀,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效評估 免疫治療及療效評估 分子靶向藥物治療及療效評估 介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估,持續(xù)血管生成是腫瘤發(fā)生的前提，浸潤及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵,Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology,持續(xù)的

4、VEGF高表達(dá)導(dǎo)致新生血管生成，貫穿腫瘤生長始終,抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，與抗細(xì)胞增殖藥物有不同的機(jī)制,Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005；Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74,增長因子,療效表現(xiàn)：作用于腫瘤微環(huán)境 vs 直接作用于腫瘤細(xì)胞,Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.,現(xiàn)有RECIST

5、評價標(biāo)準(zhǔn)：僅評價腫瘤直徑，缺乏腫瘤密度的評價,http:/,影像學(xué)評估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小,JCO對AVF2107的亞組分析顯示：即便是SD或PD患者，貝伐珠單抗仍可獲得生存獲益,Grothey A, et al. J Clin Oncol, 2008;26(2):183-189.,客觀緩解（OR）無法預(yù)測患者對于貝伐珠單抗顯著的生存獲益,無應(yīng)答者(nonresponders )：SD或PD或無法評估的患者,HR=0.63 P=0.0001,HR=0.76 P=0.0188,瑞

6、格非尼治療CRC出現(xiàn)空洞患者的預(yù)后,治療后有空洞的患者,治療后無空洞的患者,基線時(A)與第8周(B)CT結(jié)果比較:接受瑞戈非尼治療的2例患者在 第8周出現(xiàn)空洞性肺轉(zhuǎn)移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生/增加),2015 ESMO,CT形態(tài)學(xué)：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的評價標(biāo)準(zhǔn)探索,貝伐珠單抗聯(lián)合化療特異的影像學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)：,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,CT形態(tài)學(xué)分級,CT形態(tài)學(xué)療效評價,初始隊列（手術(shù)組） n=50，來自M. D. Anderson癌癥中心 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM) 均接受一線化療+Bev后行肝切除 中位隨訪時間18個月(range

7、3-42個月),驗(yàn)證隊列（不可切除組） n=82，來自M. D. Anderson癌癥中心 無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM) 均接受化療+Bev治療 中位隨訪時間25個月(range 6-57個月),貝伐珠單抗mCRC治療不同療效評價標(biāo)準(zhǔn)患者實(shí)例,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消失卻相對較少,RECIST評價SD，CT形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實(shí)例,RECIST評價SD，CT形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實(shí)例,CT形態(tài)學(xué)分級和RECIST標(biāo)準(zhǔn)與均與殘余腫瘤細(xì)胞比例相關(guān)性比較,抗血管治療mCRC評價標(biāo)準(zhǔn)

8、的探索,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,對病理完全緩解或大部分緩解，CT形態(tài)學(xué)顯著有效和RECIST部分緩解（PR）的預(yù)測敏感性相似：22/29 vs 23/29，p=0.75 對病理少量緩解，CT形態(tài)學(xué)部分有效或無效比RECIST疾病穩(wěn)定或進(jìn)展（SD or PD）有更好的預(yù)測特異性：17/21 vs 10/21，p=0.02,CT形態(tài)學(xué)分級同OS顯著相關(guān)，而RECIST標(biāo)準(zhǔn)與OS無顯著相關(guān)性,抗血管治療mCRC評價標(biāo)準(zhǔn)的探索,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,手術(shù)切除患者,有不可

9、切腫瘤灶患者,其他評估方法仍需進(jìn)一步探索,CTP (CT灌注成像) 對抗腫瘤血管靶向藥物(如貝伐珠單抗)尤為重要 關(guān)注血流速度及血流量變化,Ng CS, et al. AJR Am J Roentgenol. 2011 Mar;196(3):569-76；Mehta S, et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2011;2011(43):71-4.,DCE-MRI (動態(tài)增強(qiáng)磁共振) 多項研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI參數(shù)的改變與索拉非尼、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等的療效顯著相關(guān),主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效評估 免疫治療及療效評估 分子靶向

10、藥物治療及療效評估 介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估,irRC產(chǎn)生的背景：,免疫治療抗腫瘤效果的出現(xiàn)比細(xì)胞毒藥物需要更長的時間； 免疫治療的療效可能出現(xiàn)于傳統(tǒng)意義的PD之后； 已發(fā)生PD的患者在治療過程中輕易終止免疫治療并不恰當(dāng)； 治療中允許臨床意義不明顯的PD（比如其余病灶有療效的同時出現(xiàn)小的新發(fā)病灶）； 長期SD的患者可以預(yù)示獲得客觀緩解,Ipilimumab 臨床效應(yīng),免疫細(xì)胞的激活起始較早,可測定的臨床效應(yīng)出現(xiàn)于不同的時間節(jié)點(diǎn),SD,PR,CR,PD,Baseline,*腫瘤體積可能包括免疫細(xì)胞的滲入及腫瘤細(xì)胞,25%,50%,100%,SD,PR,CR,暴露于 Ipilimumab

11、,T細(xì)胞 活化,T細(xì)胞反應(yīng) 超過12周者未被標(biāo)明,腫瘤總體積*,Adapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2008;26(19S):3008,Ipilimumab治療晚期惡黑的4種反應(yīng)形式,Clin Cancer Res 2009;15(23) December 1, 2009,Nivolumab,免疫相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)的更新,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220.,在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)9.7%(22/227)被WHO標(biāo)準(zhǔn)評估

12、為PD的患者，根據(jù)irRC標(biāo)準(zhǔn)可評估為ir-PR或ir-SD,在mRCC中，Nivolumab治療后經(jīng)RECIST定義為PD的患者，仍可從Nivolumab繼續(xù)治療中獲益，腫瘤負(fù)荷減小,Immune-related response criteria identify survivors among 227 patients enrolled in phase II studies of ipilimumab 10 mg/kg monotherapy that would have had progressive disease according to modified World Heal

13、th Organisation criteria.,Clin Cancer Res 2009;15(23) December 1, 2009,假性進(jìn)展：,Journal of Clinical Oncology 2015;18(33） June 20, 2015,假性進(jìn)展：,怎么判斷是否假性進(jìn)展：,在患者使用PD-1類抗體出現(xiàn)腫瘤增大的時候（2-3個月之后影像檢查），考慮利用其他指標(biāo)判斷假性進(jìn)展，比如患者的疼痛感、食欲、疲勞感、體重和患者自身的感覺等。,假性進(jìn)展發(fā)生的概率并不高，一般認(rèn)為小于10%。,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效評估 免疫治療及療效評估 分子靶向

14、藥物治療及療效評估 介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估,靶向治療與傳統(tǒng)治療的區(qū)別,mRECIST標(biāo)準(zhǔn)在肝癌中的應(yīng)用,Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60.,AASLD=美國肝病研究協(xié)會；JNCI=國立癌癥研究所雜志,肝癌mRECIST標(biāo)準(zhǔn),患者不同評價標(biāo)準(zhǔn)療效評價實(shí)例,傳統(tǒng)療效標(biāo)準(zhǔn)的局限性 不能反映靶向藥物導(dǎo)致的腫瘤壞死,Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol.2006;24:4293-300.,索拉非尼治療,索拉非尼治療后2個月,索拉非尼治療后4個月,索拉非尼治療晚期肝

15、細(xì)胞癌,48.2%,21.4%,30.4%,采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價靶向藥物療效： 更能準(zhǔn)確評估ORR,比較RECIST 、mRECIST在索拉非尼治療晚期HCC療效評估中的作用,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium.,*客觀有效率（ORR）=CR+PR,靶向藥物治療： mRECIST療效評估與患者生存預(yù)后,以mREICST標(biāo)準(zhǔn)評估為 ORR的患者預(yù)后明顯好于SD/PD病人 中位OS為：18.2個月vs 7.7個月，N=53,以REICST標(biāo)準(zhǔn)評估為SD的42名患者 以mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估為ORR 11名，SD 29名，PD 2名 中位OS分別為

16、17.1個月，9.7個月以及3.7個月,Julien Edeline,et al. Cancer 2012;118:147-56.,OS（mREICST標(biāo)準(zhǔn)）,OS（mREICST標(biāo)準(zhǔn)）,現(xiàn)有評價藥物療效的技術(shù)手段與方法,Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202.,臨床其他瘤種現(xiàn)有RECIST以外的評價標(biāo)準(zhǔn),CHOI標(biāo)準(zhǔn)：來源及療效評價方法,2004年，Choi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標(biāo)準(zhǔn)， 與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評估伊馬替尼的療效,Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roent

17、genol 2004;183:1619-1628.,伊馬替尼評價標(biāo)準(zhǔn)： OS CHOI vs. RECIST,Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625,達(dá)到SD（疾病穩(wěn)定）與達(dá)到PR（部分緩解）的患者生存期基本相同， 獲得SD與PR治療反應(yīng)的患者的臨床獲益是相似,MASS標(biāo)準(zhǔn)：晚期腎癌中的抗血管生成療效評價,MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure,中心

18、變實(shí)是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密度升高(增強(qiáng)CT),Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.,PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，PR與SD患者無差異,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效評估 免疫治療及療效評估 分子靶向藥物治療及療效評估 介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估,腫瘤的大小、數(shù)目的變化 腫瘤內(nèi)栓塞劑的存積情況 腫瘤內(nèi)壞死情況，是否有存活 是否出現(xiàn)新病變：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、新病灶、胸腹水等,介入治療后的療效評估內(nèi)容,是否有存活？治療？,肝臟左右葉多處碘油致密沉積灶，形態(tài)、大小、數(shù)目同前大致相仿。,介入治療后的

19、療效評估內(nèi)容,肝左葉II段腫瘤原發(fā)灶，后部可見致密碘油沉積，呈分葉狀 結(jié)節(jié)，約1.8*2*2cm，較前有所縮小，好轉(zhuǎn)；其前部短徑約 1.2cm碘油缺乏區(qū)，亦較前縮小。,有存活嗎？,需要治療嗎？,介入治療后的療效評估內(nèi)容,EASL標(biāo)準(zhǔn) 以“存活腫瘤”作為評估標(biāo)準(zhǔn),EASL臨床指南推薦肝癌局部治療后腫瘤緩解評價應(yīng)當(dāng)考慮到瘤體的滅活 EASL標(biāo)準(zhǔn)在有關(guān)肝癌介入治療的研究中被采納用于療效評價,動脈期成像增強(qiáng)的病灶， 可選擇作為mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)病灶,mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)病灶應(yīng)符合以下條件 在RECIST標(biāo)準(zhǔn)下可測量分級 可重復(fù)測量 對比增強(qiáng)CT或MRI應(yīng)可顯示該病灶內(nèi)血管增強(qiáng),Lencion

20、i R, et al. Semin Liver Dis.2010 ;30(1):52-60.,mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)病灶的選擇,Fig. 6 In this 40-year-old man with hepatocellular carcinoma, a CT image of the liver in the late arterial phase shows a hypervascular tumour in the hepatic dome (arrows in a) that is well delineated from the surrounding parenchyma, wh

21、ereas the same lesion is barely discernible from the liver parenchyma in the portal-venous phase (arrows in b) due to early washout of contrast media,動脈期增強(qiáng)顯影可明確區(qū)分存活腫瘤和壞死腫瘤， 因此可正確評價治療前后的腫瘤變化。,CT：動脈后期,CT：門-靜脈期,van Persijn van Meerten EL,et al. Eur Radiol. 2010 ;20(6):1456-67.,mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)采用動脈期增強(qiáng)顯影,采用mRE

22、CIST標(biāo)準(zhǔn)評估TACE療效， 更能準(zhǔn)確評估ORR,Gillmore R, et al. J Hepatol.2011;55(6):1309-16.,RECIST,mRECIST,比較RECIST 、mRECIST在TACE治療中晚期HCC療效評估中的作用（N=83）,射頻消融局部療效評估,術(shù)后局部療效評估：推薦使用改良的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）。一般在射頻消融后3個月評價。 1 完全消融：CT提示出現(xiàn)下列表現(xiàn)任何一項，如靶腫瘤消失，無強(qiáng)化的空洞、實(shí)性結(jié)節(jié)、肺不張和纖維化等?；蛘逷ET-CT提示靶腫瘤無核素濃聚或SUV值正常。 2 不完全消融：CT提示靶腫瘤空洞形成不完全，有部分實(shí)性

23、或液性成分，且CT掃描有造影劑強(qiáng)化；靶腫瘤部分纖維化仍存有部分實(shí)性成分，且實(shí)性部分CT掃描有造影劑強(qiáng)化；靶腫瘤呈實(shí)性結(jié)節(jié)，大小無變化或增大，且伴CT掃描造影劑有強(qiáng)化征象。PET-CT提示靶腫瘤消融后仍有核素濃聚或SUV值仍高于正常。 3 腫瘤局部進(jìn)展：CT提示靶腫瘤完全消融后，瘤周又出現(xiàn)散在、結(jié)節(jié)狀、不規(guī)則偏心強(qiáng)化；PET-CT提示消融后靶腫瘤無核素濃聚或SUV值正常后，又出現(xiàn)核素濃聚或SUV值高于正常。對局部腫瘤進(jìn)展的患者需要進(jìn)行二次消融或其他治療。,射頻消融聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移病例,Pre-chemotherapy,2 months later after 2 cycle of che

24、motherapy,1 months later after the RFA of hepatic metastasis,其它：液體活檢,？,=,液體活檢 通過外周血/腦脊液/尿液/其它體液中的腫瘤細(xì)胞或者腫瘤基因組信息來診斷評估腫瘤,病理活檢 通過原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織或細(xì)胞來評估腫瘤；也可以通過此進(jìn)一步判定腫瘤細(xì)胞或者腫瘤基因組信息。,基因組學(xué)CTCctDNA mircoRNA LNC RNA Others,傳統(tǒng)的組織細(xì)胞學(xué)檢測,其它 ：循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）,保留有完整的細(xì)胞形態(tài)； 可提供細(xì)胞數(shù)量、遺傳、細(xì)胞生物學(xué)特性等信息； 指導(dǎo)預(yù)后。,Twombly R.J Natl Cancer

25、Inst. 2006;98(4):232-4.,Mark Ratain 芝加哥大學(xué)腫瘤學(xué)家,if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevacizumab) would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10% 如果腫瘤大小是唯一的標(biāo)準(zhǔn)，那么僅有10%反應(yīng)率的靶向抗腫瘤藥物根本無法獲批準(zhǔn),總結(jié),RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價抗血管生成藥物治療療效存在一定局限性，腫瘤內(nèi)部的變化仍可能提示治療的獲益； 對于抗血管生成治療，通過多種評價手段對體積與密度等進(jìn)行綜合判斷，可更真實(shí)反映藥物療效； 采用iRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估免疫治療 采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估介入栓塞及射頻消融微創(chuàng)治療療效 借助液體活檢在化療療效中的評估作用，可與現(xiàn)有的評價標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合，探索液體活檢在抗血管生成藥物治療療效評價的應(yīng)用。,謝 謝,知識回顧Knowledge Review,