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1、生物制劑在皮膚科的應(yīng)用,時(shí)間：2018年12月,講者：XXX,biotherapy,department of dermatology,目 錄,CONCENTS,生物制劑在皮膚治療的概況,常見生物制劑的分類及特性,細(xì)胞因子相關(guān)生物制劑 針對(duì)B細(xì)胞的生物制劑 改變B、T細(xì)胞相互作用的生物制劑 免疫耐受相關(guān)生物制劑 補(bǔ)體抑制劑-抗C5a,臨床應(yīng)用狀況,01,02,03,系統(tǒng)性紅斑狼瘡 銀屑病 血管炎 系統(tǒng)性硬皮病 皮肌炎/多發(fā)肌炎,04,總結(jié),生物制劑在皮膚治療的概況,PART 01,第一部分,課題現(xiàn)狀,第一種生物制劑用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以來已14年。目前在風(fēng)濕免疫科應(yīng)用較為廣泛，近年皮膚科也逐漸

2、開始應(yīng)用于一些慢性、重癥和免疫相關(guān)性疾病。但目前在皮膚科批準(zhǔn)使用生物制劑治療的只有銀屑病，一些皮膚科醫(yī)師特別是基層醫(yī)師對(duì)生物制劑及其治療皮膚病的情況了解較少。,選擇性抑制,淋巴細(xì)胞,降低,不良反應(yīng),無明顯損害,免疫功能,生物制劑的優(yōu)點(diǎn),常見生物制劑的分類及特性,PART 02,第二部分,抗TNF-a單克隆抗體,完全人源化的重組可溶性TNFp75受體二聚體融合蛋白，可與血漿中可溶性的TNF-a,以及細(xì)胞膜表面的TNF-a高親和結(jié)合并中和其作用，使TNF-a的生物活性喪失，還可以和TNF-p結(jié)合。 相對(duì)分子質(zhì)量為150ku,人/鼠嵌合的抗TNF-aIgGIK同型鏈單克隆抗體，由人體恒定區(qū)和鼠類可變

3、區(qū)組成，其中75%為人源化，25%為鼠源化，相對(duì)分子質(zhì)量為149.1ku,全人源單克隆抗體，是人克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物，TNF-a特異性結(jié)合并阻止它與細(xì)胞表面TNF-a受體p55和p75的結(jié)合。,在人體的半數(shù)清除時(shí)間為（102+-30）min，皮下注射,在人體半數(shù)清除時(shí)間為8-9.5d，靜脈注射,在人體的半數(shù)清除時(shí)間為12-14d，預(yù)充式皮下注射,目前用于治療重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎、中到重度克羅恩病、中到重度斑塊型銀屑病、中到重度多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎,抗IL-10單克隆抗體,白介素-10,IL-10,應(yīng)用,調(diào)節(jié)免疫耐受的細(xì)胞因子，可抑制單核細(xì)胞對(duì)樹突

4、狀細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化。免疫復(fù)合物可以刺激外周血單核細(xì)胞合成IL-10， IL-10可以加速T細(xì)胞凋亡，引起T細(xì)胞調(diào)節(jié)的B細(xì)胞出現(xiàn)合成抗體功能缺陷。,尚屬于臨床試用階段，尚無相關(guān)藥品上市 有望用于難治性紅斑狼瘡,抗-p40單克隆抗體,ustekinumab,IL-12/IL23,應(yīng)用,是人白介素-12p40完全人源性IgG1k單克隆抗體，可與IL-12/IL23上共有的p40亞單位高親和性結(jié)合，因此可防止其與T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及抗原提呈細(xì)胞表面的IL-12受體1結(jié)合。,部分國家/地區(qū)進(jìn)行期期和部分期臨床試驗(yàn) 中重度銀屑病 Ps：作用與劑量有關(guān)，成劑量依賴關(guān)系,針對(duì)B細(xì)胞的生

5、物制劑,是一種人源抗CD22的IgG1型抗體。能抑制B細(xì)胞增殖并能影響粘附分子、CD62L及7整合素的表達(dá)。體外研究表明，在外周B細(xì)胞發(fā)現(xiàn)依帕珠單抗錨定了大量CD22的CD27-/B細(xì)胞，在T細(xì)胞表面沒有發(fā)現(xiàn)CD22的黏合，而單核細(xì)胞中僅有少量的黏合。,是一種人/鼠嵌合的抗B細(xì)胞CD20的單克隆抗體，在人體內(nèi)能有效清除異常增生的B淋巴細(xì)胞，有研究證實(shí)，它至少通過三種的細(xì)胞機(jī)制來減少B細(xì)胞的數(shù)量：與CD20分子結(jié)合誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用及通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用清除表面包被抗CD20抗體的B細(xì)胞。,可溶性B淋巴因子和增殖誘導(dǎo)配體是腫瘤壞死因子超家族的成員，具有調(diào)節(jié)B淋

6、巴細(xì)胞的成熟、活化和功能，它們?cè)谝恍┳陨砻庖呒膊≈羞^渡表達(dá)。阿塞西普是全人源化重組受體-免疫球蛋白融合蛋白。它可抑制BLyS和APRIL的激活，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,是一種人源IgG1型單克隆抗體，對(duì)B細(xì)胞具有高度親和力，可與B細(xì)胞表面刺激因子結(jié)合，阻止B細(xì)胞受刺激后發(fā)育成熟，從而使B細(xì)胞對(duì)天然免疫刺激原失活，使產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞正常凋亡。B淋巴細(xì)胞刺激因子屬于腫瘤壞死因子超家族，主要通過骨髓細(xì)胞分泌，在B-細(xì)胞成熟、存活以及免疫球蛋白轉(zhuǎn)化重組過程和T-細(xì)胞共刺激方面發(fā)揮作用。,利妥昔單抗（美羅華）,依帕珠單抗,貝利抗單,阿塞西普,改變T、B細(xì)胞相互作用的生物抑制劑,1,

7、毒性T淋巴細(xì)胞抗原融合蛋白（CTLA4-Ig）,2，抗CD40配體單克隆抗體,3，抗CD11a單克隆抗體,4，抗B7單克隆抗體,5，阿來法塞,1,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：CTLA-4Ig可使IL-2、IL-4和IL-10的分泌和合成減少，并阻止自身抗體的產(chǎn)生。阿巴西普2005年被美國FDA批準(zhǔn)用于單用或聯(lián)用TNF拮抗藥外的其他DMARDs藥物無效的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,2，抑制CD40和CD40L的協(xié)同刺激信號(hào)，降低B細(xì)胞刺激標(biāo)記，抑制自身抗體產(chǎn)生和腎免疫復(fù)合物。的沉淀而延緩疾病的進(jìn)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：抗CD40L治療可降低狼瘡鼠腎炎的嚴(yán)重程度并延長存活期，可明顯降低ds-DNA抗體水平，改善腎功能,3，依法利珠

8、單抗是一種針對(duì)LFA-1的亞基的人源化單克隆抗體藥物?？梢宰柚筁F-1與ICAM-1的結(jié)合進(jìn)而抑制白細(xì)胞的活動(dòng)，2002年美國FDA已批準(zhǔn)用于銀屑病的治療,4，實(shí)驗(yàn)表明：同時(shí)應(yīng)用CD80/86單克隆抗體處理狼瘡鼠可降低ds-DNA抗體水平，只有較大劑量（1000-4000mg）才能抑制T細(xì)胞的共刺激反應(yīng)，目前，抗B7單克隆抗體尚未進(jìn)入臨床觀察,5，能與T細(xì)胞上的共刺激分子CD2結(jié)合，阻斷T細(xì)胞活化，誘導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞凋亡。是第一個(gè)用于銀屑病的生物制劑,免疫耐受相關(guān)生物制劑,補(bǔ)體抑制劑-抗C5a,臨床應(yīng)用狀況,PART 03,第三部分,臨床應(yīng)用的疾病,05,03,01,02,06,04,1，系統(tǒng)性

9、紅斑狼瘡,抗CD20單抗（利妥昔單抗）,由于利妥昔單抗能有效清除人體異常增生的B淋巴細(xì)胞，近年一些小樣本非對(duì)照試驗(yàn)顯示治療SLE可能有效，但是，最近兩個(gè)（EXPLORER/LUNAR）顯示利妥昔單抗的效果和對(duì)照組無明顯差異,LJP394（阿貝司鈉）,之前有一些臨床實(shí)驗(yàn)提示阿貝司鈉對(duì)狼瘡腎好高IgG抗體的SLE臨床效果好并有較好的耐受性，無明顯毒性作用。2009年美國La Jolla制藥公司宣布，對(duì)研究了15年的抗SLE拳頭化合物阿貝司鈉由于缺乏確切療效，中期有效性表明繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)無意義。,毒性T淋巴細(xì)胞抗原融合蛋白（CTLA4-Ig）,Chan等報(bào)道，CTLA-4Ig連用CTXY用于狼瘡腎炎晚

10、期的狼瘡鼠，可減少蛋白尿，延長壽命。但是，近年一項(xiàng)阿巴西普治療175例自身抗體陽性無腎損害，以關(guān)節(jié)炎、皮損為主中度活動(dòng)性的SLE患者的臨床實(shí)驗(yàn)提示，治療組和對(duì)照組改善無明顯差異。,抗CD22（依帕珠單抗）,2010年6月Wallance等報(bào)道不同劑量依帕珠單抗注射治療血清學(xué)陽性活動(dòng)期SLE病人的2臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示每周靜脈注射600mg這組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。依帕珠單抗嚴(yán)重不良反應(yīng)、耐受性及注射反應(yīng)發(fā)生率和對(duì)照組相似,抗B淋巴細(xì)胞刺激因子（BlyS）抗體-貝利單抗,HGS公司和GSK公司報(bào)道貝利單抗在關(guān)鍵三期臨床實(shí)驗(yàn)中取得了較好的的結(jié)果。觀察貝利單抗+標(biāo)準(zhǔn)療法治療52周的療效，貝利單抗（10m

11、g/kg）臨床有效率57%，對(duì)照組43.6%，療效差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,BLyS受體融合蛋白（阿塞西普）,DallEra等報(bào)道了阿塞西普皮下注射治療49例輕到中度活動(dòng)的SLE患者的Ib期臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示阿塞西普的生物學(xué)活性及對(duì)免疫球蛋白水平、B細(xì)胞的數(shù)量及成熟的影響和劑量有關(guān)，維持治療作用更明顯,2，銀屑病,用法為：25mg皮下注射，賊周2次，3個(gè)月后給予維持劑量1次25mg。國內(nèi)報(bào)道依那西普聯(lián)合阿維A治療重癥尋常型銀屑病，治療12周后治療組有效率93.33%，對(duì)照組64.52%，2組有效率差異顯著。,依那西普（中國獲準(zhǔn)使用）,Krueger等設(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用阿來法塞或安慰劑15mg，每周

12、1次肌內(nèi)注射，用藥12周并隨訪12周，24周時(shí)，達(dá)到PASI75和PASI50者分別占28%和56%均顯著高于安慰藥組。常見不良反應(yīng)：頭痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、流行性感冒、皮膚瘙癢等。,阿來法塞（美國FDA批準(zhǔn)）,用法：起始劑量40mg，皮下注射，每2周1次。,阿達(dá)木單抗（美國FDA批準(zhǔn)）,療效顯著，但是近年發(fā)現(xiàn)該藥增加患進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）的風(fēng)險(xiǎn)。到2009年2月，F(xiàn)DA共收到了依法利珠單抗相關(guān)的四例PML報(bào)道，其中3例死亡。FDA已停止了依法利珠的生產(chǎn)應(yīng)用。,依法利珠單抗,用法：5mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，給藥時(shí)間為第0,2,6周，以后每8周1次。,英夫利昔單抗（美國FDA批準(zhǔn)）,

13、2項(xiàng)結(jié)果顯示一次性皮下注射45mg組合90mg組。12周時(shí)2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)4個(gè)組達(dá)到pasi75的患者分別是66.7%、66.4%和75.7%，對(duì)照組3.1%和3.7%。兩組療效差異顯著。 給藥簡便易行，每12周用藥1次可使多數(shù)患者的療效維持一年以上。,Ustekinumab單抗（美國FDA批準(zhǔn)）,A,B,F,D,E,C,不良反應(yīng)相似，主要增加了感染危險(xiǎn)性，有誘發(fā)淋巴瘤的可能,3，血管炎,常規(guī)治療療效不好的Behcet,英夫利昔單抗標(biāo)磚治療，取得較好的效果，未見復(fù)發(fā)且無不良反應(yīng)發(fā)生,中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）相關(guān)的血管炎,目前尚未見大樣本的臨床研究報(bào)告,44例新診斷ANCA相關(guān)血管炎并伴有腎累及的患

14、者在標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量的糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，加用375mg/m2體表面積的利妥昔單抗，每周1次，共4周，期間接受2次靜脈CTX的沖擊治療，或靜脈注射CTX3-6個(gè)月后，繼續(xù)使用硫唑嘌呤治療，結(jié)果以利妥昔單抗為基礎(chǔ)治療的方案并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的靜脈注射CTX的方案,4，系統(tǒng)性硬皮?。⊿Sc）,目前應(yīng)用還比較少，有待通過大規(guī)模臨床試驗(yàn)及長期隨訪進(jìn)一步研究證實(shí),5，天皰疹,目前生物制劑治療天皰瘡主要見于小樣本的利妥昔單抗,利妥昔單抗聯(lián)合CTX治療，治療后1/6/12個(gè)月評(píng)價(jià)總的和部分緩解率分別為65%和63.6%，同時(shí)外周血B細(xì)胞被清除。,常規(guī)治療效果不佳的多發(fā)性肌炎,治療有效率75%-72.5%，平均緩解時(shí)間是12個(gè)月（6-19）,特發(fā)性炎性肌?。∕）,6，皮肌炎/多發(fā)性肌炎,目前尚未有一個(gè)生物制劑批準(zhǔn)用于治療皮肌炎/多發(fā)性肌炎，但近年不斷有利妥昔單抗治療皮肌炎或多發(fā)性肌炎的報(bào)道,總結(jié),PART 04,第四部分,總結(jié),謝 謝 觀 看,