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1、2017/11/30,1,非感染肝病診療中心主治醫(yī)師醫(yī)學(xué)博士孫 穎,自身免疫性肝炎診治,2017/11/30,2,自身免疫性肝?。ˋutoimmuneLiver Diseases, ALD）,2017/11/30,3,組織學(xué)上出現(xiàn)界面性肝炎及匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤(rùn)，針對(duì)肝細(xì)胞,1,常同時(shí)合并肝外自身免疫性疾病免疫抑制劑治療有效,高免疫球蛋白血癥、自身抗體,自身免疫性肝炎概述(Autoimmune Hepatitis，AIH),多見(jiàn)于女性（4:1）,2017/11/30,4,病因及發(fā)病機(jī)制,2017/11/30,5,AIH,遺傳易感性,2017/11/30,6,組織學(xué)Histology,2017/11

2、/30,7,肝腺泡,肝靜脈終末支(terminal hepatic venule),界板limiting plate,肝小葉示意圖,2017/11/30,8,HE染色的正常肝小葉,2017/11/30,9,特征性AIH組織學(xué)表現(xiàn),典型AIH病理表現(xiàn),2017/11/30,10,界面性肝炎示意圖,Plasm cell infiltration,2017/11/30,11,Fig. 1. 界面性肝炎（ Interface hepatitis ） HE染色; x 200.,不是AIH的特異性病理表現(xiàn),2017/11/30,12,Fig. 2. 漿細(xì)胞浸潤(rùn)（Plasma cell infiltrati

3、on）， HE染色， x 400,2017/11/30,13,Fig. 3. 玫瑰花結(jié)（Hepatocyte Rosettes）， HE染色，,2017/11/30,14,臨床表現(xiàn)Clinical Manifestations,慢性肝病表現(xiàn)：嗜睡、乏力、全身不適1/3患者診斷時(shí)已存在肝硬化女性可在妊娠期或腸首次發(fā)病,2017/11/30,15,臨床表現(xiàn)Clinical Manifestations,約有13的病例發(fā)病后類似急性病毒性肝炎； 近2/3的患者起病緩慢，類似慢性病毒性肝炎表現(xiàn)。 少數(shù)患者可發(fā)展為肝衰竭部分患者可呈波動(dòng)性或間歇性發(fā)作，自行緩解又再?gòu)?fù)燃，不處理可進(jìn)展至肝纖維化,2017/

4、11/30,16,臨床表現(xiàn)Clinical Manifestations,肝外表現(xiàn)：持續(xù)發(fā)熱伴急性、復(fù)發(fā)性、游走性大關(guān)節(jié)炎；滿月面容、痤瘡、多體毛、皮膚紫紋；甲狀腺炎和腎小球腎炎等表現(xiàn)。合并肝外表現(xiàn)時(shí)，多提示疾病處于活動(dòng)期。,2017/11/30,17,AIH 分型,2017/11/30,18,重疊綜合征Overlap Syndromes,Czaja A J Ann Intern Med 1996;125:588-598,2017/11/30,19,自身抗體系列及自身免疫性肝病確認(rèn)試驗(yàn)（9項(xiàng)）,2017/11/30,20,2017/11/30,21,2017/11/30,22,核板核膜核孔復(fù)合

5、物組成,核包膜結(jié)構(gòu),（由80100種不同的蛋白質(zhì)組成）,核孔復(fù)合物,2017/11/30,23,抗核抗體,抗核抗體：是指能與細(xì)胞核成分或細(xì)胞核成分相同的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體。細(xì)胞核內(nèi)含有DNA、RNA、堿性組蛋白、非組蛋白、磷脂及各種蛋白酶等復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)。細(xì)胞核內(nèi)復(fù)雜的抗原成分決定抗核抗體的多樣性，構(gòu)成抗核抗體譜。,2017/11/30,24,提示原發(fā)性膽汁性肝硬化抗體,抗線粒體抗體2型抗體（AMA-M2）抗重組M2融合蛋白抗體（3E/BPO)核點(diǎn)型靶抗原蛋白（SP100）（抗核點(diǎn)抗體） 在AMA陽(yáng)性PBC患者中，陽(yáng)性率約20%； 在AMA陰性PBC患者中，陽(yáng)性率約60%。核點(diǎn)型早幼粒細(xì)胞白血

6、病蛋白（PML）（抗核點(diǎn)抗體） 90%PBC患者可同時(shí)檢測(cè)到抗PML抗體和抗SP100抗體 核膜型特異性相關(guān)的核孔復(fù)合體組分（GP210）（核包膜蛋白抗體 ）,2017/11/30,25,提示 I 型自身免疫性肝炎抗體,抗核抗體(anti-ANA)抗平滑肌抗體（anti-SMA),2017/11/30,26,提示 型自身免疫性肝炎抗體,抗肝腎微粒體-1型抗體（LKM-1）抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型抗體(LC-1),2017/11/30,27,提示 型自身免疫性肝炎抗體,抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體（SLA/LP）,2017/11/30,28,診斷Diagnosis of AIH,排除病毒性肝炎、酒

7、精、藥物和化學(xué)物質(zhì)的肝毒性作用及遺傳性肝臟疾?。晦D(zhuǎn)氨酶顯著異常；高球蛋白血癥，球蛋白正常上限1.5倍； IgG升高為特征性改變之一，反應(yīng)肝內(nèi)炎 癥活動(dòng)程度，檢測(cè)治療應(yīng)答情況,2017/11/30,29,診斷依據(jù)Diagnosis of AIH,血清自身抗體陽(yáng)性，ANA、SMA最常見(jiàn)（80%-90%，高滴度，核均質(zhì)型，抗SMA1:80治療失敗率高）或LMK-1抗體滴度1：80(兒童1：20)；LC-1、LP/SLA；肝組織學(xué)見(jiàn)界面性肝炎、匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，而無(wú)膽管損害、無(wú)肉芽腫等病變；女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮質(zhì)激素治療有效。,2017/11/30,30,2017/11/30,31,

8、2008年國(guó)際自身免疫性肝炎小組提出的簡(jiǎn)化的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn),Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos G, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48: 169-176,2017/11/30,32,治療Treatment,2017/11/30,33,2010美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)（AASLD）自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD.et

9、 al. American Association for the Study of Liver Diseases.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010 Jun;51(6):2193-213.,2017/11/30,34,2010美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)（AASLD）自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,絕對(duì)適應(yīng)癥：適用于AST10ULN；AST 5倍正常值，且球蛋白 2ULN;組織學(xué)上顯示橋接壞死或多腺胞壞死；免疫抑制劑治療可用于無(wú)癥狀成年病人,但應(yīng)權(quán)衡治療風(fēng)險(xiǎn)；,2017/11/30,35,2010美國(guó)肝

10、臟病研究協(xié)會(huì)（AASLD）自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,相對(duì)適應(yīng)癥：具有乏力、關(guān)節(jié)痛 、黃疸的患者；血清AST和/或IgG低于絕對(duì)適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)；組織學(xué)顯示界面性肝炎的患者；骨質(zhì)減少、精神異常、高血壓、糖尿病、血細(xì)胞減少癥患者；,2017/11/30,36,2010美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)（AASLD）自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,禁忌癥：血清AST和IgG正?；蚪咏５臒o(wú)癥狀患者；靜止期肝硬化或輕度的門(mén)脈區(qū)肝炎；硫唑嘌呤不能用于患有嚴(yán)重血細(xì)胞減少癥的患者（如白細(xì)胞低于2.5 x 109/L或PLT低于50 x109/L），或已知硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性完全缺乏的患者；有椎體壓縮、精神病、脆性糖尿

11、病、未控制的高血壓患者已知不能耐受潑尼松或硫唑嘌呤治療的患者。,2017/11/30,37,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑單一治療策略,2017/11/30,38,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑單一治療策略,成人AIH潑尼松/等劑量潑尼松龍單一治療：第1周潑尼松60mgd；第2周40mgd；第3周30mgd；第4周30mgd第5周及以后20mgd 維持治療,2017/11/30,39,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑單一治療策略,優(yōu)先選用單一潑尼松/或等劑量潑尼松龍治療的患者包括： 血細(xì)胞減少癥； 硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷的患者； 孕婦，腫瘤，要求短期

12、治療的患者。,2017/11/30,40,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑聯(lián)合治療策略,2017/11/30,41,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑聯(lián)合治療策略,聯(lián)合治療（為提高療效及減少不良反應(yīng)通常應(yīng)首選二者聯(lián)用）：第1周潑尼松30mgd + 硫唑嘌呤50mgd ；第2周潑尼松20mgd + 硫唑嘌呤50mgd ；第3周潑尼松15mgd + 硫唑嘌呤50mgd ；第4周潑尼松15mgd + 硫唑嘌呤50mgd ；第5周及以后潑尼松10mgd + 硫唑嘌呤50mgd 維持治,2017/11/30,42,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑聯(lián)合治療策略,優(yōu)先選擇聯(lián)合治療的患者包括： 絕經(jīng)后婦女，骨質(zhì)減少，脆性糖尿??； 肥胖癥，高血壓，痤瘡，情緒不穩(wěn)定患者。,2017/11/30,43,預(yù)后（Prognosis）,2017/11/30,44,預(yù)后（Prognosis）,10 year mortality 90%,3 year mortality 50%,6 month mortality 40%,炎癥程度G 3-4,82% progress to cirrhosis in 5 years,5 year mortality 58%,2017/11/30,45,預(yù)后（Prognosis）,