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. 補佳樂、克齡蒙、口服避孕藥等是婦科臨床上非常常見的性激素藥物。它們在臨床上具有廣泛的應用。本資料將主要講補佳樂、克齡蒙在臨床上“錦上添花”的作用和口服避孕藥在臨床上的具體作用，并解答口服避孕藥在使用中讓人擔心的問題。通過這節(jié)的學習，將了解這些藥具體都有什么作用，它們的用法和用量如何，應當注意什么。 一、補佳樂、克齡蒙在婦科領域的臨床應用 補佳樂、克齡蒙在婦科領域的臨床應用可用“錦上添花”來形容，即它能使事情變得和諧。它經常用于青春期功能性子宮出血和宮腔粘連、內膜損傷。 （一）補佳樂治療功血 功血的臨床表現是子宮不規(guī)則出血。出血的特點是月經周期紊亂，經期長短不一，經量不定，甚至大量出血。它產生的原因是神經內分泌失調所引起的異常子宮出血，可以同時合并局部或全身的器質性病變。 補佳樂用于治療功血有兩個環(huán)節(jié)。一個環(huán)節(jié)是止血，它的作用機制是修復內膜，迅速止血，并且大劑量可改善凝血功能。另一個環(huán)節(jié)是調整周期，它的作用機制是與孕激素聯合使用，模擬正常生理月經周期。補佳樂止血的特點是能迅速修復內膜，快速止血，促進子宮內膜生長發(fā)育。 補佳樂治療功血具體用法有三種。第一種方法是單雌激素止血，配伍孕激素撤退出血法。這種方法適用于雌激素水平低下，年齡較小、內膜較薄的青春期功血。具體的用法是補佳樂4到6毫克，每8小時一次，同時補鐵來糾正貧血。當然，劑量是可以根據出血量的多少來進行一些調整的，如果出血量少一些的話，劑量可以低一些。第二種方法是單用雌激素止血。右圖是補佳樂用于止血的用法。補佳樂4-6mg，每8小時1次，止血后3天減量1/3，以后每隔3天減量1/3直至維持量1-2mg，用藥至止血后20天左右，且血色素增加90g/L以上時加用孕激素。 止血之后采用雌孕激素序貫法來調整月經周期。這種方法適用于內源性雌激素水平較低、孕激素缺乏患者。調經的方法如下圖所示，在月經第5天開始，使用補佳樂1-2mg tid，持續(xù)21天。在這21天中的后10天使用安宮黃體酮（MPA）10mg qd，兩者同時于第26天開始停藥7天，停藥第8天開始第二周期的治療。 第三種方法是雌孕激素共同應用止血法。這種方法適用于雌激素水平不低但是波動，且孕激素缺乏的患者，或年齡較大的青春期功血、部分育齡期功血的情況。它的止血機制是大劑量孕激素使子宮內膜整體轉化為分泌期，并且加用的雌激素有助于提高內膜雌孕激素受體敏感性，利于整體脫落，增強凝血功能，減少出血。 這種方法的治療時間是3-6個月，初始是為了止血，以后則是為調整月經周期。其使用方法為：婦康片初始劑量為8片每日三次，止血三天后改為8片每日兩次，以后每三天減量兩片直到維持在4片每日兩次；補佳樂的用法2mg每日一次。用法用量參見下圖。 補佳樂用于治療功血有哪些環(huán)節(jié)？它用于治療功血具體有幾種用法，分別使用于什么情況？ （二）補佳樂治療宮腔粘連 下面這兩圖是宮腔鏡下看到的宮腔的肌性粘連和疏松粘連。 下面這三張圖是子宮縱隔。超聲所見的內膜兩團，在宮腔鏡下看到是兩個宮腔。 對于宮腔粘連中的疏松粘連，可以鈍性分離治療；對于肌性粘連和子宮縱隔，則可用宮腔鏡電切的方法。為了避免術后發(fā)生再次粘連，術后可放置避孕環(huán)，需輔以激素治療，以減少粘連促進子宮內膜的修復。 放置宮內節(jié)育器同時使用大劑量雌激素，促進內膜增殖修復，防止再次粘連。它具體的做法是：補佳樂3mg每日3次，服用3個月；在服用補佳樂的后5天肌注黃體酮20mg每日一次，第3次撤退性出血后干凈3-5天取環(huán)。補佳樂治療宮腔粘連的特點是可以促進子宮內膜生長修復，防止宮腔粘連。 （三）補佳樂減少人流術后內膜損傷 如果多次人流，人流不全清宮、藥流不全清宮，都可以造成內膜損傷。 診斷內膜損傷有兩種途徑，一是經宮腔鏡手術發(fā)現內膜缺損，第二是自然周期卵泡成熟時內膜厚度小于8mm。 大劑量雌激素可促進內膜增生修復，刺激內膜生長。所以可以借助較大劑量的雌激素促進內膜的修復，減少將來因為內膜的因素而不孕或者是閉經，或者月經稀少的風險。它的具體做法是：補佳樂3mg每日3次，服用15、30天，最長可達3個月；在服用補佳樂的后5天肌注黃體酮20mg每日一次。建議使用陰道B超進行治療監(jiān)測。 （四）補佳樂用于稽留流產 補佳樂在稽留流產中有兩方面應用，分別用于術前和術后。 在稽留流產中，在刮宮術前用雌激素可以提高手術的安全性和有效性，因為用雌激素可以轉化這些肌化的組織，使它便于手術。它的具體做法是：刮宮術前服用補佳樂5mg，每日3次，服用3-5天。 另外，流產術后予以雌孕激素序貫治療可以有助于子宮內膜的生長修復，至少連續(xù)3周期。它的具體做法是：補佳樂1-2mg，每日一次，共21天；MPA每日一次，共21天；之后共同停藥7日；從停藥第8日開始下一周期，至少連用3個周期。 （五）補佳樂其他方面治療應用 1.產后回奶 產婦在下列情況下不宜哺乳，因此需要回奶的治療： A、患有較重的心臟病、腎臟病、糖尿病等慢性病的產婦，不宜哺乳。因為患此類疾病的產婦通常需長期服藥治療。而有些藥物是可以通過體內代謝進入乳汁的。嬰兒若進食這樣的乳汁后，極易出現對藥物的不良反應而損害健康。 B、患有活動性肺結核、傳染性肝炎等傳染病的產婦不宜哺乳。這樣的產婦若哺乳，會將疾病傳染給嬰兒。 C、患有惡性腫瘤或體質過于虛弱的產婦不宜哺乳。這樣的產婦若哺乳，會增加其身體的負擔，不利于戰(zhàn)勝疾病和恢復健康。 D、患有精神病的產婦不宜哺乳。這樣的產婦若精神病發(fā)作可傷害嬰兒。 E、在哺乳期間，若產婦患上乳腺炎時，應暫停哺乳。因為患乳腺炎時，乳汁中會含有大量的細菌，嬰兒進食后，輕則會引起身體某部位的細菌感染，重則會使嬰兒得敗血癥產后呈高泌乳素水平、低雌激素，乳房分泌乳汁。大劑量雌激素可負反饋抑制垂體分泌乳素，起到回奶的作用。補佳樂治療產后回奶的特點是起效迅速，胃腸反應小。它的具體用法是：補佳樂 3mg tid po5－7d。 2.絕經＞1年后取環(huán) 絕經＞1年未行HRT治療的患者，子宮、宮頸萎縮明顯，頸管狹窄，頸口緊閉，彈性差，難以擴張，此時進行宮腔操作極易導致宮體、宮頸損傷。雌激素補充可使陰道粘膜上皮增生，組織變軟，彈性增大，宮頸粘液分泌物增多，宮口變軟，易于擴張，減少手術損傷。 取環(huán)前可用補佳樂3mg，每日1次，連續(xù)使用7天。 3.改善宮頸粘液 對宮頸粘液粘稠、量少的患者可使用小劑量雌激素增加宮頸粘液量，并改善其性狀，以利于精子穿透，提高受孕率。 其用法是：從月經第10天開始，使用補佳樂1-2mg，每日一次，共服用7-10天。 4.小劑量雌激素促排卵 少量雌激素有調整下丘腦－垂體－卵巢功能的作用，特別是LH的分泌。 它的用法是從月經第5天開始服用補佳樂0.5mg，每日一次，共服用20天。 （六）補佳樂“錦上添花”小結 補佳樂在臨床治療中主要有以下幾點應用。 （1）功能性子宮出血的止血和調整月經； （2）修復術后內膜，減少粘連； （3）快速改善術前狀況，利于手術，如稽留流產、經后取環(huán)； （4）產后回奶； （5）促進生育，可以改善宮頸粘液，利于排卵。 補佳樂在婦科臨床上有哪些“錦上添花”的應用？ 二、口服避孕藥的臨床應用 （一）治療痛經、子宮腺肌病和子宮內膜異位癥 痛經分為原發(fā)性痛經和繼發(fā)性痛經。對于原發(fā)性的痛經，輕度時采用期待治療；中、重度痛經，尤其伴有月經過多者，應口服避孕藥，它可以減少痛經、控制月經量，改善生活質量。繼發(fā)性痛經常由子宮腺肌病和子宮內膜異位癥導致。 子宮肌層內存在子宮內膜腺體和間質，在激素影響下發(fā)生出血、肌纖維結締組織增生，形成彌漫性或局限性病變，這就是子宮腺肌病。它的主要癥狀是痛經和月經過多；它的發(fā)病率為8.8%～31%。 子宮腺肌病的診斷從三方面進行。第一，查病史，看其有無繼發(fā)性、進行性加重的痛經和月經過多的病史。第二，查體征，看其是否子宮球形增大、質韌。第三，輔助檢查，子宮腺肌病通過超聲檢查，常見于后壁，也可見于前壁的病灶，呈彌漫性，并具有高回聲、界限模糊、內有血流信號的結節(jié)的特征和內膜前移或后移的特征。同時伴有CA125的增高，通常子宮腺肌病是會讓CA125大于35單位每升。 下圖是腺肌瘤超聲。從圖可見子宮宮腔的內膜腺的后壁有一個腺肌瘤是一個高回聲的，內部有血流信號。圖中界限似乎是清楚的，實際上它和內膜融合的非常得好。 下圖是腺肌癥超聲。子宮內膜是彎曲前移的，它的后壁有這種高的回聲顆粒樣，粗顆粒樣的回聲，病人痛經明顯。 下圖是一個大體標本。從圖中可以看出在肌壁間有許多紫藍色的結節(jié)，這種結節(jié)當然會是病人痛經。 治療腺肌病和內膜異位癥可供選擇的藥物主要有： （1）口服避孕藥（如達英-35、優(yōu)思明、媽富?。鼈兛梢蚤L期使用，價格低廉，并且能有效緩解痛經、月經過多、經期延長。 （2）高效孕激素。它口服副作用較明顯，而曼月樂則是非常適宜的選擇。 （3）雄激素衍生物。 （4）GnRH-a。 （5）其他新藥，如芳香化酶抑制劑、環(huán)氧合酶—2抑制劑，療效正在驗證中。 口服避孕藥治療腺肌病和內膜異位癥的原理是，它可以抑制排卵，使異位子宮內膜蛻膜化、萎縮和吸收。它的具體用法是月經第5天開始用藥，每天1~2片，必要時連服3個月后改為周期服用。它可以長期周期性使用。它的療效很好，若不中斷用藥，癥狀緩解率、減少癥狀或病灶復發(fā)率可達90％以上。既緩解了癥狀，又減少了復發(fā)，所以口服避孕藥是的一個非常好選擇。 口服避孕藥、曼月樂應用于子宮腺肌病、子宮內膜異位癥的治療有很多好處。從近期益處看，它們可以緩解癥狀，如痛經、月經過多、經期延長等，能穩(wěn)定或縮小病灶；從遠期益處看，它們可以減少癥狀或病灶復發(fā)，減少手術風險，降低醫(yī)療支出；從附加益處看，它們可以避免意外妊娠，減少盆腔炎，減少貧血，提高生活質量。 下圖是一個前壁的腺肌瘤。它有一個比較大的病灶，如果這個病灶持續(xù)存在的話，用一些外在的藥物或一些局部的藥物，都難以達到這些部位去緩解癥狀和縮小病灶。所以可以采用手術和藥物相結合的方法，配伍使用相得益彰。這個腺肌瘤，在子宮前壁，理論上來說，它是很難剔除的，但實際上，我們做了不少成功的例子。 對于這個病例，我們往腺肌瘤里邊注射垂體后葉素，讓它局部呢就是收縮，減少出血。然后，盡量地剔除。從這個圖像上也能看到這種紫藍色的結節(jié)。 剔除完結節(jié)以后，我們再給她縫上，看子宮的形態(tài)恢復到接近正常的狀況。最后我們再放一個防粘連的紗布貼在上面。這樣，病人術后再用藥效果會好得很多。 腺肌病、內異癥術后管理術后的管理是非常重要的。因為子宮腺肌病和子宮內膜異位癥是性激素依賴性疾病，很容易復發(fā)。復發(fā)后會導致痛經、包塊復出和生育能力顯著下降，這樣就需要再次手術，加重社會經濟負擔，嚴重影響生活質量。所以術后長期管理，非常重要。 在腺肌病、內膜異位癥術后，應當根據手術中對疾病嚴重程度的判斷而定藥物治療。藥物治療可以是近期的，可以用GnRHa、高效孕激素、雄激素衍生物、口服避孕藥等；也可以是遠期的，可采用口服避孕藥，如達英-35、優(yōu)思明、媽富隆，也可用曼月樂。對于程度不重，生育愿望急切的病人或處于圍絕經期的病人，可采用期待治療的方法。對于生育之前患有子宮腺肌病、內膜異位癥的患者，其生育之后病灶依然存在，復發(fā)風險很高。她們一般還年輕，距離絕經還很久遠。所以，建議她們生育之后用曼月樂，可每5年更換，直到卵巢功能下降；也可用口服避孕藥，如達英-35、優(yōu)思明和媽富隆，一直用到50歲，以減少復發(fā)。 另外，要警惕進行性加重的原發(fā)性痛經。對于這種患者，要考慮到子宮腺肌病、內膜異位癥可能性，需要做彩超，必要時要做核磁（MRI）檢查；在非經期查CA125這樣也能夠捕捉到腺肌病和內膜異位癥的蛛絲馬跡。這種病人應當服用口服避孕藥，如達英-35、優(yōu)思明，按周期使用，還要注意痛經癥狀及體征的變化。 在核磁影像學當中，如何觀察到腺肌病呢？右圖是一個正常的子宮的矢狀位的一個圖像。子宮內膜是E高信號，結合帶是子宮內膜和子宮肌層之間的區(qū)域，是低信號。肌層是個等低信號。 彌漫型的子宮腺肌癥在核磁表現如上面兩張圖。子宮球形增大，結合帶顯著增厚。低回聲的地方顯著比前一張片子要厚。 上面兩圖是局灶型子宮腺肌癥的核磁影像。如a圖所示，子宮后壁結合帶局灶性增厚，分泌期可見多發(fā)局灶性高信號灶（如b圖所示）。 來看一個病例。一名女大學生，22歲，無性生活史，有原發(fā)性的痛經，但是她漸進性的加重已經3年了，伴經量增多，血液素8克，貧血。我建議她做了一個經腹的彩超，發(fā)現子宮后壁明顯增厚，反射增強呈粗顆粒狀，血流豐富。CA125為44 IU/L，以及區(qū)內的增高。我診斷為子宮腺肌病。我開的處方是口服避孕藥，1片 Qd，按周期口服。1年后隨訪，彩超顯示子宮后壁厚度接近前壁，反射略增強，血流較前明顯減少，趨向正常；CA125 25 IU/L；Hb 110g/l。對于這個病例，我們可以想象一下，作為一個原發(fā)性痛經漸進性加重的一個病例，她還沒有結婚。如果我們視而不見聽之任之的話，腺肌病越來越厲害，是不是有可能將來她結婚的時候，難以懷孕？或者痛經非常得明顯，治療起來很棘手？所以重視這樣的一個案例，給予她盡早的一個治療，減少疾病的進展，對于她的生活質量和對于她的將來都是有幫助的。 什么是子宮腺肌??？子宮腺肌病如何診斷？治療子宮腺肌病有哪些藥物？ （二）口服避孕藥調整月經周期 用口服避孕藥調整月經周期，建議未雨綢繆，至少提前三個月。因為口服避孕藥的副作用常見于初始用藥1~3月。會出現惡心、嘔吐、頭暈、乳漲、白帶增多等癥狀，這些多因雌激素引起，常見于初始1~2周，大多數可自行緩解；另外會出現乏力、嗜睡、體重增加等癥狀，這與孕激素有關，大多數可自行緩解。 特別提醒，用口服避孕藥調整月經周期應當與原有月經周期合拍。 有些要參加中考或高考女學生要求調整月經周期，應當至少提前3個月。比如六七月份考試，那這種工作可以從二三月份就開始。 （三）口服避孕藥用于治療PCOS 用口服避孕藥來治療多囊卵巢時，若無生育要求，可持續(xù)服用，以減少功血、子宮內膜增生和內膜癌的風險。多發(fā)卵巢癌的病人的月經有時候是稀發(fā)的，或者來月經的時候量會很大，這樣子宮內膜增殖的可能性和功血的風險比正常的人要明顯的增加。長期以往，子宮內膜癌的風險也會增加。如果用口服避孕藥去調控周期，讓子宮內膜有周期性的剝脫，那就對于她遠期的生活質量有好處。若有生育要求，可服用3~6月后停藥，監(jiān)測排卵，指導受孕。 服藥中，如果發(fā)生異常陰道出血，通常是點滴出血或突破性出血，如果是前半周期，那就是與雌激素不足有關，而后半周期則是與孕激素不足有關。所以應當加倍劑量。如果出血是到接近月經期了，那所幸就把藥停下來，讓她來月經就好。 （四）服藥與妊娠 如果漏服口服避孕藥而意外妊娠，出生嬰兒畸形并的概率并沒有增加，但按照我國計劃生育的國策，建議其終止妊娠。 如果打算近期妊娠，則停止服用避孕藥，并特別提醒應該補充葉酸，因為口服避孕藥可能抑制血清葉酸水平。 在哺乳期是禁用服用口服避孕藥的，因為這種藥物可以通過乳汁作用到孩子。若不哺乳，產褥期過后體檢正常者可開始服用。 （五）口服避孕藥與糖代謝 口服避孕藥對代謝的影響，主要與孕激素成分和劑量有關，這在1963年就有過報道。口服避孕藥與糖代謝的相關關系依次減少：左炔諾酮、異炔諾酮、炔諾酮，異炔諾酮、炔諾酮對糖代謝的影響與用藥時間、配伍的雌激素劑量有關。去氧孕烯和孕二烯酮是新型的口服避孕藥里含有的孕激素成份，它6個月和12個月的數據對糖代謝是沒有不良影響的。有糖尿病家族史，糖尿病傾向者，應慎用口服避孕藥，尤其是含左炔諾酮等的配方。 （六）口服避孕藥與高血壓 口服避孕藥時使大多數婦女的血壓輕度增高，但是并沒有臨床的重要性。用藥5年發(fā)生的機率是4%到5%，對照是2%?？诜茉兴幉⒎鞘桥愿哐獕旱莫毩⑽ｋU因素。而年齡、肥胖和家族史是高血壓獨立的危險因素。如果合并高血壓，首先應該選擇降壓治療，提倡選擇第三代的口服避孕藥，如媽富隆。 （七）口服避孕藥與心血管疾病 口服避孕藥和心血管疾病，靜脈血栓是我們比較擔心的問題。但實際上，口服避孕藥引起靜脈血栓的發(fā)生率極低，尤其是育齡婦女。無論是何種口服避孕藥都會增加靜脈血栓栓塞的風險，但是第二代和第三代的口服避孕藥要更安全一些。如果有靜脈血栓栓塞家族史的人建議避免選用口服避孕藥。 第三代的口服避孕藥對心肌梗死是有保護的作用的。年齡大，伴家族史，堅持吸煙等心血管疾病高位因素者，建議避免選用口服避孕藥。用藥年齡低限是40歲，高限是50歲，50歲以后通常不建議再選用口服避孕藥了。吸煙也是一個我們建議她停止口服避孕藥的一個指征。 口服避孕藥不會增加出血性卒中的風險，沒有高危因素的話，基本不用顧慮。 （八）副反應及其應對 口服避孕藥有一些副作用。第一，個別的婦女用了口服避孕藥以后，食欲亢進、體重增加。這些都是老的一代的口服避孕藥的一些副作用，因為老的口服避孕藥當中，它的孕激素有雄激素的活性，而雄激素可以刺激這種食欲，增加體重。新一代的口服避孕藥已經沒有這方面的副作用。 第二，口服避孕藥可導致色素增加，有時候可見蝴蝶斑。這種副作用常見于雌激素含量較高的口服避孕藥，即老的口服避孕藥。從口服避孕藥的歷史看，它的雌激素的量越來越少。原來是150微克，現在已經最低的變到20微克一片了。所以它的雌激素的含量是越來越少，那它的副作用其實也是越來越少。新一代的口服避孕藥幾乎沒有色素增加的這種副作用。當然，那種雌激素引起來的色素沉著跟紫外線的照射是密切相關的，日曬可以加重這種蝴蝶斑。避免日光浴或者直接日曬，可以減少這種色素增加的風險。 （九）服藥中經量減少的應對 前面講到，口服避孕藥中的孕激素可以使子宮內膜萎縮，從而起到止血等作用。但是部分正常人服用口服避孕藥后，可能會導致月經量少或閉經的情況。這通常是子宮內膜過度抑制所致。 若停藥7天還是沒有撤退性出血的，而尿妊娠試驗呈陰性的，則可繼續(xù)口服。 若連續(xù)2月無撤退行出血的，則應該停藥。說明它的子宮內膜對口服避孕藥格外地敏感。對于月經量減少，應分為兩個方面看待，一個是正常人，一個是用于治療疾病。 極罕見的情況是停藥超過6個月仍然閉經，稱為“避孕藥后閉經”。這些人可能是下丘腦—垂體卵巢軸受到了過多的抑制，自己沒法調整過來。高危人群是是原來它的下丘腦—垂體卵巢軸功能就不全，外用了藥以后，干脆就不工作了。如果是這樣的情況，則應該用性激素的替代治療，促進它的恢復。 （十）口服避孕藥與乳腺疾病 口服避孕藥和乳腺疾病的關系也是大家關注的問題。教科書上講，對于良性疾病來說，它可以顯著降低乳腺、良性疾病的發(fā)病率，包括纖維腺瘤、慢性囊性乳腺病，使用兩年，作用可能持續(xù)4年。就是說對于良性的乳腺疾病來說，它是有好處的。而且在停用以后，作用還可以持續(xù)一段時間。對于乳腺癌來說，既沒有保護作用，也沒有增加風險的作用，也不會因為使用時間延長而風險增加。有乳腺癌家族史或者從年輕就開始服用的人，乳腺癌的風險并不增加。所以不需要因為對于乳腺的一些顧慮而不用口服避孕藥。 （十一）口服避孕藥與宮頸癌 當除外性生活、吸煙、HPV感染、初次生育年齡等混淆因素外，口服避孕藥不增加宮頸癌前病變的風險。長期使用口服避孕藥，原位癌風險值達到1.9，浸潤癌增加到1.6，而對照是1，停用15年后，風險消失。對于宮頸腺癌，它的風險值達2.0，最高風險在用藥12年。所以，可以看出，口服避孕藥不增加癌前病變的風險，但是對一些原位癌、浸潤癌和腺癌確實有所增加。 然而，宮頸癌是可以防患于未然的疾病，早期的發(fā)現是有可能的。尤其是定期做體檢，做宮頸細胞學的培養(yǎng)，完全有可能把這個疾病是控制在萌芽的狀態(tài)。所以呢，就是不要因為對一些宮頸癌的顧慮妨礙這種口服避孕藥的使用。 （十二）新型口服避孕藥臨床應用小結 新型口服避孕藥是安全、有效、使用方便、價格低廉的藥物。臨床應用廣泛。 （1）用于避孕，避孕效果達100%，且對子代安全； （2）治療無排卵和有排卵的功能性子宮出血； （3）治療PCOS導致的閉經等癥狀； （4）子宮內膜異位癥、腺肌病的藥物治療； （5）調整月經周期、改善原發(fā)性痛經； （6）用于流產后、宮外孕手術以后、葡萄胎清宮術后等病人的避孕措施。 可見，新型的口服避孕藥在臨床當中除了避孕之外，它還有諸多的用途。只要是我們掌握了它的機理，正確地進行使用，可以對我們的病人帶來非常多的益處。 .