《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則（16頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

. 附錄三 藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則 生物利用度是指劑型中的藥物被吸進入血液的速率和程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要動力學(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。 口服或其他非脈管內(nèi)給藥的制劑，其活性成分的吸收受多種因素的影響，包括制劑工藝、藥物粒徑、晶型或多晶型，處方中的賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣材料、溶劑、助懸劑等。生物利用度是保證藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)，而生物等效性則是保證含同一藥物的不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。生物利用度與生物等效性概念雖不完全相同，但試驗方法基本一致。為了控制藥品質(zhì)量，保證藥品的有效性和安全性，特制定本指導(dǎo)原則。何種藥物制劑需要進行生物等效性或生物利用度試驗，可根據(jù)有關(guān)部門頒布的法規(guī)要求進行。 進行藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗的臨床實驗室和分析實驗室，應(yīng)提供機構(gòu)名稱以及醫(yī)學(xué)、科學(xué)或分析負(fù)責(zé)人的姓名、職稱和簡歷。 一、生物樣品分析方法的基本要求 生物樣品中藥物及其代謝產(chǎn)物定量分析方法的專屬性和靈敏度，是生物利用度和生物等效性試驗成功的關(guān)鍵。首選色譜法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS聯(lián)用技術(shù)，一般應(yīng)采用內(nèi)標(biāo)法定量。必要時也可采用生物學(xué)方法或生物化學(xué)方法。 由于生物樣品取樣量少、藥物濃度低、內(nèi)源性物質(zhì)（如無機鹽、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、代謝物）及個體差異等多種因素影響生物樣品測定，所以必須根據(jù)待測物的結(jié)構(gòu)、生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍，建立適宜的生物樣品分析方法，并對方法進行驗證。 1．專屬性 必須證明所測定的物質(zhì)是原形藥物或特定的活性代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)和相應(yīng)的代謝物不得干擾樣品的測定。對于色譜法至少要提供空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物樣品色譜圖。對于復(fù)方制劑應(yīng)特別加強專屬性研究，以排除可能的干擾。對于LC-MS和LC-MS-MS方法，應(yīng)著重考察基質(zhì)效應(yīng)。 2．標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍 根據(jù)所測定物質(zhì)的濃度與響應(yīng)的相關(guān)性，用回歸分析方法獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線。標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍為線性范圍，在線性范圍內(nèi)濃度測定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗要求的精密度和準(zhǔn)確度。 必須用至少6個濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，應(yīng)使用與待測樣品相同的生物介質(zhì)，線性范圍要能覆蓋全部待測濃度，不允許將線性范圍外推求算未知樣品的濃度。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點。 3．精密度與準(zhǔn)確度 要求選擇3個濃度的質(zhì)控樣品同時進行方法的精密度和準(zhǔn)確度考察。低濃度選擇接近定量下限（LLOQ），在LLOQ的3倍以內(nèi)；高濃度接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限；中間選一個濃度。每一濃度至少測定5個樣品。 精密度用質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）表示，RSD一般應(yīng)小于15%，在LLOQ附近RSD應(yīng)小于20%。 準(zhǔn)確度是指用特定方法測得的生物樣品濃度與真實濃度的接近程度，一般應(yīng)在85%～115%范圍內(nèi)，在LLOQ附近應(yīng)在80%～120%范圍內(nèi)。 4．定量下限 定量下限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點，要求至少能滿足測定3～5個半衰期時樣品中的藥物濃度，或cmax的1/10～1/20時的藥物濃度，其準(zhǔn)確度應(yīng)在真實濃度的80%～120%范圍內(nèi)，RSD應(yīng)小于20%，信噪比應(yīng)大于5. 5．樣品穩(wěn)定性 根據(jù)具體情況，對含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時間。 6．提取回收率 應(yīng)考察高、中、低3個濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)一致、精密和可重現(xiàn)。 7．質(zhì)控樣品 質(zhì)控樣品系將已知量的待測藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于質(zhì)量控制。 8．質(zhì)量控制 應(yīng)在生物樣品分析方法驗證完成之后開始測試未知樣品。每個未知樣品一般測定一次，必要時可進行復(fù)測。生物樣品每天測定時應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測定高、中、低3個濃度的質(zhì)控樣品，每個濃度多重樣本。每個分析批質(zhì)控樣數(shù)不得少于未知樣品數(shù)的5%，且不得少于6個。質(zhì)控樣品測定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于15%，低濃度點偏差一般應(yīng)小于20%，最多允許33%的質(zhì)控樣品結(jié)果超限。且不得均在同一濃度。如不合格，則該分析批樣品測試結(jié)果作廢。 9．測試結(jié)果 應(yīng)詳細(xì)描述所用的分析方法，引用已有的參考文獻(xiàn)，提供每天的標(biāo)準(zhǔn)曲線、質(zhì)控樣品及未知樣品的結(jié)果計算過程。還應(yīng)提供全部未知樣品分析的色譜圖，包括全部相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖，以供審查。 二、普通制劑 （—）受試者的選擇 對參加生物利用度和生物等效性研究的受試者有一些特殊的要求。 1．受試者條件 一般情況選健康男性，特殊情況說明原因，如婦科用藥。兒童用藥應(yīng)在成人中進行。具體要求如下。 （1）性別為男性。 （2）年齡一般要求18～40歲；同一批試驗?zāi)挲g不宜相差10歲或以上。 （3）體重與標(biāo)準(zhǔn)體重相差10%，同一批試驗受試者體重應(yīng)相近，體重單位以千克（kg）計。 （4）身體健康，無心、肝、腎、消化道、代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及代謝異常等病史，并進行健康體檢（如檢查心電圖、血壓、心率、肝功能、腎功能、肺功能和血常規(guī)等），應(yīng)無異常。特殊藥物還需要檢查相應(yīng)的其他指標(biāo)，如降血糖藥物應(yīng)檢查血糖水平。 （5）無過敏史，無體位性低血壓史。 （6）兩周前至試驗期間不服用其他任何藥物，試驗期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。 （7）試驗單位應(yīng)與志愿受試者簽署知情同意書。 2．受試者的例數(shù) 受試者必須具有足夠的例數(shù)，按有關(guān)規(guī)定要求18～24例，必要時可增加受試者人數(shù)。 （二）參比制劑 生物利用度和生物等效性研究，必須有參比制劑作對照。參比制劑的安全性和有效性應(yīng)該合格，參比制劑選擇的原則為：進行絕對生物利用度研究時選用上市的靜脈注射劑為參比制劑；進行相對生物利用度或生物等效性研究時，應(yīng)選擇國內(nèi)外同類上市主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。 （三）受試制劑 受試制劑應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大試驗產(chǎn)品，應(yīng)提供受試制劑和參比制劑的體外溶出度比較（n≥12）數(shù)據(jù)，以及穩(wěn)定性、含量或效價等數(shù)據(jù)。個別藥物尚需提供多晶型及光學(xué)異構(gòu)體資料。 （四）試驗設(shè)計 對于兩個制劑，即一個為受試制劑，另一個為參比制劑，通常采用雙周期兩制劑交叉試驗設(shè)計，以抵消試驗周期和個體差異對試驗結(jié)果的影響。即將受試者隨機分成兩組，一組先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組先服用參比制劑，后服用受試制劑。兩個試驗周期之間為洗凈期，洗凈期應(yīng)不少于藥物的10個半衰期，通常為1周或2周。 對于3個制劑，即兩個受試制劑和一個參比制劑，此時宜采用3制劑、3周期的二重33拉丁方式試驗設(shè)計。每個周期之間的洗凈期通常為1周或2周。 取樣點對試驗的可靠性起著重要作用。服藥前取空白血樣。一個完整的血藥濃度-時間曲線應(yīng)包括吸收相、分布相和消除相?？偛蓸樱ú话瞻祝┎簧儆?2個點。取樣—般持續(xù)到3～5個半衰期或血藥濃度為cmax的1/10～1/20. 在不能用血藥濃度測定時，可采用其他生物樣品進行測定，如尿液，但試驗藥品與試驗方案應(yīng)符合生物利用度測定要求。 （五）服藥劑量確定 進行生物利用度與生物等效性研究時，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥劑量一致。受試制劑和參比制劑最好應(yīng)用等劑量。如需使用不相等劑量時，應(yīng)說明原因，若藥物在此劑量范圍內(nèi)符合線性動力學(xué)規(guī)律，則計算生物利用度時應(yīng)以劑量校正。 （六）研究過程 受試者禁食過夜（10小時以上），于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用250ml溫開水送服。服藥后2小時后方可飲水，4小時后進統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)餐。受試者于服藥后，按要求在不同時間取靜脈血。根據(jù)需要取血樣（血漿、血清或全血），并冷凍貯存，備測。受試者服藥后避免劇烈活動。取血樣在臨床監(jiān)護室中進行。如受試者有不良反應(yīng)時應(yīng)有應(yīng)急措施，必要時應(yīng)停止試驗。 生物等效性首選在禁食狀態(tài)下進行，但對于空腹給藥生物利用度非常低或者出現(xiàn)胃腸道功能紊亂等強烈副作用藥物，可改為餐后給藥進行生物等效性試驗。 （七）藥物動力學(xué)分析 將所得的各受試者不同時間樣品的血藥濃度數(shù)據(jù)及平均值與標(biāo)準(zhǔn)差列表并作圖，然后分別對各受試者進行有關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù)求算，并求出參數(shù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。主要的藥物動力學(xué)參數(shù)為消除半衰期（t1/2）、峰濃度（cmax）、峰時間（tmax）和血藥濃度-時間曲線下面積AUC，cmax、tmax用實測值表示，不得內(nèi)推。AUC0→tn（零到t時間的血藥濃度-時間曲線下面積）用梯形法或?qū)?shù)梯形法計算，tn是最后一次可測濃度的取樣時間。AUC0→∞（零到無限大時間的血藥濃度-時間曲線下面積）按下式計算，AUC0→∞=AUC0→tn+Ctn/λz.Ctn是最后一點的血藥濃度，λz是末端消除速度常數(shù)。λz用對數(shù)血藥濃度-時間曲線線末端直線部分的斜率求得。t1/2=0.693/λz. 求出。 對于人體生物利用度試驗，要求從零時間至最終采血點（AUC0→tn/AUC0→∞）100%＞80%。 （八）生物利用度計算 1．單次給藥 生物利用度F應(yīng)用各個受試者的AUC0→tn和AUC0→∞分別計算，并求其均值與標(biāo)準(zhǔn)差。受試制劑（T）和參比制劑（R）劑量相同時 F=（AUC0→tn）T/（AUC0→tn）R100% F=（AUC0→∞）T/（AUC0→∞）R100% 若受試藥物具有線性藥物動力學(xué)特征時，受試制劑和參比制劑也可采用不同劑量，并按下式予以校正： F=（AUC0→tn）TDR/[（AUC0→tn）RDT]100% F=（AUC0→∞）TDR/[（AUC0→∞）RDT]100% 式中，DR為參比制劑的給藥劑量； DT為受試制劑的給藥劑量。 受試制劑和參比制劑中藥物的劑量，應(yīng)按實測含量計算。 代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù)：對于前體藥物，或由于藥物在體內(nèi)代謝極快，無法測定血中原形藥物，此時可采用相應(yīng)的活性代謝物進行生物利用度研究。 生物利用度的計算以AUC0→tn為主，參考AUC0→∞。 2．多次給藥 在下列情況下，可考慮多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度：（1）藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異；（2）生物利用度個體差異大；（3）緩釋、控釋制劑；（4）當(dāng)單次給藥后原藥或代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用相應(yīng)的分析方法準(zhǔn)確測得。 多次給藥，經(jīng)等間隔（τ）給藥至穩(wěn)態(tài)后，在某一給藥間隔時間內(nèi)，多次采集樣品，分析藥物濃度，計算在穩(wěn)態(tài)劑量間隔期間從0～τ時間的血藥濃度-時間曲線下的面積（AUCSS）。當(dāng)受試制劑和參比制劑劑量相等時，即可用下式求得相對生物利用度 式中，和分別代表受試制劑與參比制劑穩(wěn)態(tài)條件下的AUC. （九）生物等效性評價（藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析） 應(yīng)對藥物動力學(xué)主要參數(shù)（如AUC、cmax）進行統(tǒng)計分析，作出生物等效性評價。統(tǒng)計分析先將AUC和cmax數(shù)據(jù)進行對數(shù)轉(zhuǎn)換，然后進行方差分析與雙單側(cè)t檢驗處理，若受試制劑和參比制劑參數(shù)AUC的90%可信限落在參比制劑80%～125%范圍內(nèi)，且cmax幾何均值比的90%置信區(qū)間在75%～133%范圍內(nèi)，則判定受試制劑與參比制劑生物等效。tmax可用非參數(shù)法進行檢驗。 為了便于生物等效性比較，每一受試者服用不同制劑的藥物動力學(xué)參數(shù)（AUC和cmax）應(yīng)平行列表，還要列出受試制劑（T）和參比制劑（R）參數(shù)之間的比值（T/R）和比值的對數(shù)。除了計算它們的算術(shù)均值外，還應(yīng)該計算幾何均值，都應(yīng)該包括在報告中。 （十）臨床報告、副作用和不良反應(yīng) 受試者病史、身體檢查和化驗結(jié)果，以及與研究相關(guān)的可能副作用和不良反應(yīng)，均應(yīng)報告。 三、緩釋、控釋制劑 緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進行。進行該類制劑生物等效性試驗的前提是應(yīng)進行至少3種溶出介質(zhì)的兩者體外溶出行為同等性研究。 （一）單次給藥雙周期交叉試驗 本試驗?zāi)康氖窃谑茉囌呖崭箺l件下，比較受試制劑與參比制劑的吸收速率和吸收程度，確認(rèn)受試緩釋、控釋制劑與參比制劑是否為生物等效，并具有緩釋、控釋特征。 1．受試者要求與選擇標(biāo)準(zhǔn) 同普通制劑。 2．參比制劑 一般應(yīng)選用國內(nèi)外同類緩釋、控釋制劑主導(dǎo)產(chǎn)品為參比制劑。若系創(chuàng)新的緩釋、控釋制劑，則應(yīng)選擇國內(nèi)外上市的同類普通制劑主導(dǎo)產(chǎn)品為參比制劑。 3．試驗過程 同普通制劑單次給藥。 4．提供數(shù)據(jù) （1）列出各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，列表并作圖。 （2）計算各受試者藥物動力學(xué)參數(shù)并求平均值與標(biāo)準(zhǔn)差。cmax、tmax、AUC0→tn、AUC0→∞和F；盡可能提供其他參數(shù)如平均滯留時間（MRT）等。 （3）臨床報告、副作用和不良反應(yīng)與普通制劑的要求相同。 5．生物等效性評價 若受試緩釋、控釋制劑與參比緩釋、控釋制劑比較，AUC、cmax符合生物等效性要求，tmax統(tǒng)計上應(yīng)無顯著差異，則認(rèn)為兩種制劑生物等效。若受試緩釋、控釋制劑與普通制劑比較，AUC符合生物等效性要求（同普通制劑AUC生物等效性評價）則認(rèn)為吸收程度生物等效；若cmax有所降低，tmax有所延長，并按“二、普通制劑（九）”進行統(tǒng)計分析，其結(jié)果至少有一項指標(biāo)不符合生物等效時，則表明受試制劑有緩釋或控釋特征。 （二）多次給藥雙周期交叉試驗 本試驗?zāi)康氖茄芯渴茉嚲忈?、控釋制劑與參比制劑多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的速率與程度以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況。 1．受試者要求及選擇標(biāo)準(zhǔn) 同單劑量項下，可繼續(xù)用單劑量的受試者。受試者至少為18～24例，必要時可以適當(dāng)增加。參比制劑同單次給藥。 2．試驗設(shè)計及過程 采用隨機交叉試驗設(shè)計方法，多次服用受試制劑與參比制劑。對于受試制劑，用擬定的用藥劑量和方案。每日1次用藥的制劑，受試者應(yīng)在空腹10小時以后晨間服藥，服藥后繼續(xù)禁食2～4小時；每日2次的制劑，首劑應(yīng)空腹10小時以后服藥，服藥后繼續(xù)禁食2～4小時，第二次應(yīng)在餐前或餐后2小時服藥，服藥后繼續(xù)禁食2小時。每次用250ml溫開水送服，一般要求服藥1～2小時后，方可再飲水。以普通制劑為參比制劑時，按常規(guī)用藥劑量與方法，但應(yīng)與緩釋、控釋受試制劑每日總劑量相等。 3．取樣點的設(shè)計 連續(xù)服藥時間至少經(jīng)過7個消除半衰期后，連續(xù)測定3天的谷濃度（cmin），以確定血藥濃度是否達(dá)穩(wěn)態(tài)。取樣點最好安排在不同天的同一時間（一般清晨），以抵消時辰對藥物動力學(xué)的影響，且便于比較。達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在最后一劑量間隔內(nèi)，參照單次給藥采樣時間點設(shè)計，采取足夠血樣點，測定該間隔內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，計算有關(guān)的藥物動力學(xué)參數(shù)如峰濃度、峰時間、穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度（cav）和等。 4．藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)處理 （1）列出各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，列表并作圖。 （2）求出各受試者的cmax、cmin、tmax 、cav 、及各參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差。cmax、tmax 按實測值，cmin一般按最后一劑量間隔服藥前與τ時間實測谷濃度的平均值計算，按梯形法計算。 穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度可用下式求出 cav = 式中，是在穩(wěn)態(tài)劑量間隔期間從0～τ時間的血藥濃度-時間曲線下的面積；τ是服藥間隔時間。 （3）計算穩(wěn)態(tài)時的生物利用度 F=（）T/（）R100% F=（）TDR/（）RDT100% （4）血藥濃度的波動度DF（%）可用下式計算 DF=(cmax- cmin)/cav100% 式中，cmax是穩(wěn)態(tài)給藥期間最后一個給藥劑量的實測藥物峰濃度值；cmin是穩(wěn)態(tài)給藥期間最后一個給藥劑量實測的谷濃度。當(dāng)參比制劑亦為緩釋制劑時，則受試制劑的DF/τ值為不大于參比制劑DF/τ值的143%，當(dāng)參比制劑為普通制劑時，受試制劑的DF/τ值應(yīng)顯著小于普通制劑。 （5）統(tǒng)計學(xué)分析和生物等效性評價 與緩釋、控釋制劑單次給藥的方法和要求相同。 （6）臨床報告、副作用和不良反應(yīng) 與普通制劑的要求相同。 . 附錄四 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則 穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。 穩(wěn)定性試驗的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用一批原料藥或一批制劑進行。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10 000 片，膠囊劑至少應(yīng)為10 000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的三批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。 本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。 一、原料藥 原料藥要進行以下試驗。 （一）影響因素試驗 此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5 mm 厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10 mm 厚的薄層，進行以下試驗。當(dāng)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時應(yīng)對降解產(chǎn)物進行定性或定量分析。 1．高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10 天，于第5天和第10 天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品含量低于規(guī)定限度則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。 2．高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%5%條件下放置10 天，于第5 天和第10 天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl 飽和溶液（相對濕度75%1%，15.5～60℃），KNO3 飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。 3．強光照射試驗 供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500 lx500 lx 的條件下放置10 天，于第5 天和第10 天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。 關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時防止塵埃進入光照箱內(nèi)。 此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗，探討pH 值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進行必要的分析。 （二）加速試驗 此項試驗是在加速條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃2℃、相對濕度75%5%的條件下放置6 個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2℃、相對濕度5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1 個月、2 個月、3 個月、6 個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃2℃、相對濕度65%5%的情況下（可用Na2CrO4 飽和溶液，30℃，相對濕度64.8%）進行加速試驗，時間仍為6 個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。 對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（4～8℃）保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃2℃、相對濕度60%10%的條件下進行，時間為6 個月。 （三）長期試驗 長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃2℃，相對濕度60%10%的條件下放置12 個月，或在溫度30℃2℃、相對濕度65%5%的條件下放置12 個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由研究者自已確定。每3 個月取樣一次，分別于0 個月、3 個月、6 個月、9 個月、12 個月取樣按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12 個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18 個月、24 個月、36 個月，取樣進行檢測。將結(jié)果與0 月比較，以確定藥物的有效期。由于實驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，說明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6℃2℃的條件下放置12 個月，按上述時間要求進行檢測，12 個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 長期試驗采用的溫度為25℃2℃、相對濕度為60%10%，或溫度30℃2℃、相對濕度65%5%，是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶見下表。 附表5 國際氣候帶 氣候帶 計算數(shù)據(jù) 推算數(shù)據(jù) 溫度①/℃ MKT②/℃ RH/% 溫度/℃ RH/% Ⅰ溫帶 20.0 20.0 42 21 45 Ⅱ地中海氣候、亞熱帶 21.6 22.0 52 25 60 Ⅲ干熱帶 26.4 27.9 35 30 35 Ⅳ濕熱帶 26.7 27.4 76 30 70 ① 記錄溫度。 ② MKT 為平均動力學(xué)溫度。 溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙—希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國總體來說屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長期試驗采用溫度為25℃2℃、相對濕度為60%10%，或溫度30℃2℃、相對濕度65%5%，與美、日、歐國際協(xié)調(diào)委員會（ICH）采用條件基本是一致的。 原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。 二、藥物制劑 藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計過程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥的試驗方法，進行影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。 （一）影響因素試驗 藥物制劑進行此項試驗的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用一批進行，將供試品如片劑，膠囊劑，注射劑（注射用無菌粉末如為西林瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，置適宜的開口容器中，進行高溫試驗，高濕度試驗與強光照射試驗，試驗條件、方法、取樣時間與原料藥相同，重點考察項目見附表。 （二）加速試驗 此項試驗是在加速條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃2℃、相對濕度75%5%的條件下放置6 個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2℃、相對濕度5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1 個月、2 個月、3 個月、6 個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃2℃、相對濕度65%5%的情況下進行加速試驗，時間仍為6 個月。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。試驗所用設(shè)備與原料藥相同。 對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25℃2℃、相對濕度60%10%的條件下進行，時間為6 個月。 乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃2℃、相對濕度65%5%的條件進行試驗，其他要求與上述相同。 對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋，塑料安瓿，眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度40℃2℃、相對濕度25%5%的條件（可用CH3COOK1.5H2O 飽和溶液）進行試驗。 （三）長期試驗 長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃2℃、相對濕度60%10%的條件下放置12 個月，或在溫度30℃2℃、相對濕度65%5%的條件下放置12 個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由研究者自已確定。每3 個月取樣一次，分別于0 個月、3 個月、6 個月、9 個月、12 個月取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12 個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24 個月、36 個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0 月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6℃2℃的條件下放置12 個月，按上述時間要求進行檢測，12 個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度25℃2℃、相對濕度405%，或30℃2℃、相對濕度35%5%的條件進行試驗，至于上述兩種條件選擇那一種由研究者自已確定。 此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性。 三、穩(wěn)定性重點考察項目 原料藥及主要劑型的重點考察項目見附表，表中未列入的考察項目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點制訂。 附表6 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目參考表 劑型 穩(wěn)定性重點考察項目 劑型 穩(wěn)定性重點考察項目 原料藥 性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性狀選定的考察項目 口服乳劑 性狀、含量、分層現(xiàn)象、有關(guān)物質(zhì) 片劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、 崩解時限或溶出度或釋放度 口服混懸劑 性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性 膠囊劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀 散劑 性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度 注射劑 性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無菌 氣霧劑 泄漏率、每瓶主要含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶撳次、每瓶總撳主藥含量、霧滴分布 栓劑 性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)、 粉霧劑 排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布 軟膏劑 性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì) 噴霧劑 每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布 乳膏劑 性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象 顆粒劑 性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度 糊劑 性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì) 貼劑（透明貼劑） 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力 凝膠劑 性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象 沖洗劑、洗劑、灌腸劑 性狀、均勻性、含量、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗機應(yīng)考察無菌 眼用制劑 如為溶液，應(yīng)考察性狀、可見異物、含量、PH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌；眼丸劑應(yīng)考察粒度與無菌 搽劑、涂劑、涂膜劑 性狀、均勻性、含量、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜劑 丸劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶散時限 耳用制劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查 糖漿劑 性狀、含量、澄清度、相關(guān)密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值 鼻用制劑 性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查 口服溶液劑 性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì) 注：有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所產(chǎn)生的產(chǎn)物）應(yīng)說明其生成產(chǎn)物的數(shù)目及量的變化，如有可能應(yīng)說明有關(guān)物質(zhì)中何者為原料中的中間體，何者為降解產(chǎn)物，穩(wěn)定性試驗重點考察降解產(chǎn)物。