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2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,1,第二節(jié)藥物制劑的穩(wěn)定性,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,2,第一節(jié)概述,（一）意義藥物制劑基本要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持質量穩(wěn)定的程度。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,3,藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面,1、化學穩(wěn)定性：藥物水解、氧化化學反應，使藥物含量(或效價）、色澤產生變化。2、物理穩(wěn)定性：物理性能發(fā)生變化，如混懸劑結塊，乳劑分層、片劑崩解度、溶出速度的改變3、生物學穩(wěn)定性：微生物的污染，使產品變質、腐敗。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,4,1、藥物化學穩(wěn)定性,（一）水解反應酯類，酰胺類（二）氧化反應（自由基）酚類，烯醇類（三）其它光解，異構化，聚合，脫羧,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,5,（一）水解反應,易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產生酸性物質，滅菌后pH下降，有水解,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,6,如巴比妥類藥物，也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解，其水解過程如下：,,（一）水解反應,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,7,（二）氧化反應,藥物的氧化作用與化學結構有關酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）碳-碳雙鍵的藥物（維生素A或D）；芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）注意：光、氧、金屬離子的影響，易氧化藥物可加入抗氧劑、金屬螯合劑，棕色瓶包裝以保證產品質量。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,8,2、藥物的物理穩(wěn)定性,（一）晶型轉變穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性（二）沉淀或結晶生物利用度（三）其它蒸發(fā)、升華、吸附、老化等,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,9,3、藥物的微生物穩(wěn)定性,水溶液、特別是含糖、蛋白質等物質易于微生物的生長。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,10,4、化學動力學原理,化學動力學原理研究化學穩(wěn)定性中：?藥物降解的機理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預測及其穩(wěn)定性的評價；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,11,藥物降解公式:,dC/dt=kCnK:反應速度常數(shù)C:反應物濃度n：反應級數(shù)t:反應時間n可以等于0，1，2……稱為零級、一級、二級……反應n=0，C=-kt+C0n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C0,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,12,第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法,處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強度、表面活性劑、輔料。外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,13,（一）處方因素的影響及解決措施,1、pH的影響水解和氧化反應，都易受溶液H+或OH-的催化，反應速度常數(shù)為lgK=lgKH+-pH以lgk對pH作圖，,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,14,《中國藥典》規(guī)定硫酸阿托品注射液的pH3.5~5.5；鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定的pH為3.5左右,一些藥物的最穩(wěn)定pH,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,15,（一）處方因素的影響及解決措施,2、溶劑溶劑的介電常數(shù)（?）不同，K不同；溶劑的介電常數(shù)對藥物穩(wěn)定性影響如下式表示：lgK=lgK?-k′ZAZB/?處方中采取介電常數(shù)低的非水溶劑降低藥物分解速度。如對易水解的藥物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶劑,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,16,3、表面活性劑的影響,一些易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，因為表面活性劑在溶液中形成膠束，形成一層所謂“屏障”，阻止H離子或OH—的攻擊，因而增加藥物的穩(wěn)定性。,,,,,,,,,非極性藥物(如苯、甲苯),極性藥物(如對羥基苯甲酸),兩親性藥物(如水楊酸),2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,17,（二）外界因素（環(huán)境）,1、溫度溫度?，反應速度?，根據Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10?C，反應速度約增加2~4倍。穩(wěn)定化方法：降低生產、滅菌與貯存溫度；改進生產工藝對熱特別敏感的藥物，設計合適的劑型（如固體劑型），生產中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產品要低溫貯存，以保證產品質量。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,18,2、光線,穩(wěn)定化方法：避光操作、包裝與貯存對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇棕色玻璃瓶包裝甚為重要。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,19,3、空氣（氧氣）,溶液中、容器中（氧化藥物）穩(wěn)定化方法：除氧,加入抗氧劑（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），充惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（注射劑充CO2、N2），抽真空（固體制劑）。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,20,3、空氣（氧氣）,（2）加入抗氧劑（強還原劑、鏈反應阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸、VitC等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、VitE等使用抗氧劑時，還應注意與主藥是否發(fā)生相互作用。注意適用條件,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,21,4、金屬離子,制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子催化氧化反應速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應加快10000倍。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,22,穩(wěn)定化方法：選用高純度原輔料;避免使用金屬器具;加金屬離子螯合劑加金屬螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應用，效果更佳。,4、金屬離子,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,23,對易吸潮的固體制劑穩(wěn)定性的影響特別重要水是化學反應的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應就在固體表面液膜中進行。穩(wěn)定化方法：控制原料水分含量；控制生產環(huán)境中的相對濕度，采用包衣技術或防潮的包裝材料。,5、濕度與水分,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,24,避免藥物受熱、光、水、空氣的影響包材本身與藥物是否存在相互作用？玻璃、塑料、橡膠、金屬等,5、包裝材料,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,25,（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法,1、改進劑型及生產工藝（1）制成固體制劑凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,26,（2）制成微囊或包合物(華素片)（3）直接壓片或包衣一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一,（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,27,第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法,《中國藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，申報新藥必須進行穩(wěn)定性研究，考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，確定藥品有效期。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,28,第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法,留樣觀察法加速實驗法,溫度加速試驗濕度加速試驗光加速試驗,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,29,第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法,一、室溫留樣考察按市售包裝，在溫度（25?2）℃、相對濕度（60?10）%的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，考察相應的項目。6個月的數(shù)據用于新藥申報臨床研究，12個月的數(shù)據用于申報生產，12個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。,反應實際問題，但時間長，不易及時糾正,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,30,二、加速試驗,（一）溫度加速試驗（1）預試驗供試品開口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測穩(wěn)定性重點考察項目，同時考察風化失重情況。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,31,（一）溫度加速試驗,（2）正式試驗a常規(guī)試驗（固體制劑）恒溫：40℃，恒濕：RH75%每月取樣分析，3個月資料用于新藥申報臨床試驗，6個月資料用于申報生產。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,32,（一）溫度加速試驗,b經典恒溫法（液體制劑）以一級反應為例,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,33,b經典恒溫法,①不同溫度下定時取樣測定含量，C--t②lgC-t回歸得直線方程，斜率m=-k/2.303得該溫度下的反應速度常數(shù)k,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,34,b經典恒溫法,③根據Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgA;lgk--1/T回歸得直線方程，求得E、lgA④將上述直線外推,求得室溫下的反應速度常數(shù)k25;計算有效期t0.9=0.1054/k25（為暫定有效期）,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,35,（二）濕度加速實驗,恒濕條件:25℃NaCl飽和溶液（相對濕度75％）,KNO3飽和溶液（相對濕度92.5％）,,樣品：去包裝溫度：25?C濕度：75%、90%時間：10天檢查：第5、10天檢查相應項目+吸濕量,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,36,（三）光加速實驗,供試品開口放置在光照儀器內，于照度為（4500?500）lx的條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察388頁項目，和外觀變化。lux拉克斯,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,37,藥品的有效期,國家規(guī)定:藥品的包裝標簽上必須標明有效期，其表達方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字表示，月份要用兩位數(shù)表示（1至9月份數(shù)字前須加0）。例如一般可表示為：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,38,練習題,藥物制劑穩(wěn)定性包括那幾方面的內容？研究藥物制劑穩(wěn)定性有何重要意義？影響藥物水解、氧化的因素有哪些？應采取哪些措施解決？,