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1、LOGO,2019,2型糖尿病口服藥物分類,王智勇,2019年3月,傳統(tǒng)口服降糖藥治療,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑格列奈類,雙胍類,-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類,各類口服降糖藥物作用機理,格列奈類 促進胰島細胞分泌胰島素,,,口服降糖藥分5類,1、磺脲類（SU）：促胰島素分泌劑類藥物，降糖作用最強。主要副作用：低血糖反應(yīng)。 降糖原理：主要通過刺激胰島細胞產(chǎn)生和釋放胰島素來降糖。 此類藥物的服用時間在餐前半小時，對餐后血糖的降糖效果優(yōu)于進餐時或餐后服藥。一般每日服藥23次，其降糖作用不依賴血糖濃度，故應(yīng)預(yù)防低血糖的發(fā)生。但此作用有賴于機體尚存一定數(shù)量(30%以上)有功能的胰島細

2、胞，因此應(yīng)用磺脲類的前提是細胞有一定功能。 比喻： 磺脲類藥和格列奈類藥都是刺激胰島細胞分泌胰島素的藥物，好比是“馬鞭子”，馬累了，跑得慢了，打它一鞭子馬會跑得快一點兒，拉車的仍然是馬（胰島素），不是馬鞭子。 常用制劑:格列苯脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪（美吡達、優(yōu)達靈、迪莎）緩釋劑（瑞易寧） 格列齊特（達美康）、格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫利、伊瑞） 最佳用藥時間：餐前1530分鐘為宜，服藥后可在餐后葡萄糖吸收高峰時有足夠量的胰島素發(fā)揮作用，避免餐后高血糖。,磺脲類藥物不適合于以下情況,1、1型糖尿病 2、妊娠及哺乳期 3、嚴重肝、腎功能不全。輕度腎功能不全只能使用糖適平、諾和龍，不能使用其他

3、磺脲類降糖藥 4、糖尿病病人發(fā)生嚴重感染、急性心肌梗死、嚴重創(chuàng)傷及手術(shù)期間 5、糖尿病發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒或高滲性昏迷期間 6、已出現(xiàn)嚴重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及腎臟病變，或糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及腎臟病變進展迅速時應(yīng)采用胰島素治療，嚴格控制血糖。肥胖的2型糖尿病病人服用磺脲類降糖藥物，可能使體重進一步增加，一般首選雙胍類降糖藥或糖苷酶抑制劑。,1、格列吡嗪（美吡達、瑞易寧、迪沙、依吡達）,第二代磺酰脲類藥，起效快，藥效持續(xù)6-8小時，對降低餐后高血糖特別有效；由于代謝物無活性，且排泄較快，因此比格列本脲較少引起低血糖反應(yīng)；作用持續(xù)24小時。美吡噠和糖適平都屬于短效口服

4、降糖藥。用于非胰島素依賴型成年型糖尿病。 由于美吡達在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物無生物活性（指降糖作用），故病人長期使用時，不易出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。由于它引起低血糖的機會也很小，所以對老年人尤為適宜。美吡達還有抑制血小板聚集及促進纖維蛋白溶解的作用。它也可降低血中甘油三脂和膽固醇的濃度。故美吡達可用于防治糖尿病引起的脂代謝紊亂等并發(fā)癥。少數(shù)患者服用美吡達后，可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。美吡達適用于餐后血糖高的糖尿病患者。服用方法為三餐前半小時服，2.5毫克開始用，最大劑量可達每日30毫克。,2、格列齊特（達美康）,第二代磺酰脲類藥，比第一代甲笨磺丁脲強10倍以上；此外，還有抑制血小板黏附、聚集作用，可有效防止微血栓形

5、成，從而預(yù)防糖尿病的微血管病變。適用于成年型糖尿病、糖尿病伴有肥胖癥或伴有血管病變者。老年人及腎功能減退者慎用。 早晚餐前半小時服，最大劑量為每日240毫克。它適用于老年性糖尿病患者和屬于肥胖體型的糖尿病患者。由于達美康可通過降低血小板的粘連和集結(jié)而起到抗血小板栓塞的作用，故它還可以用于防治由糖尿病引起的心、腦血管病變及視網(wǎng)膜毛細血管病變等并發(fā)癥。達美康自胃腸道迅速吸收，在血液中與蛋白質(zhì)結(jié)合，所以吸收得比較慢，它的半衰期為1012小時，是各類降糖藥中半衰期最長者之一，所以作用時間比較長。達美康作用也比較溫和，但由于它的作用時間較長，所以臨床降糖效果較強。大多數(shù)患者對達美康耐受性好，偶有腹痛、惡

6、心、 頭暈及皮疹，劑量過大者也可引起低血糖反應(yīng)。,3、格列本脲（優(yōu)降糖）：第二代磺酰脲類藥，在所有磺酰脲類中降糖作用最強，為甲笨磺丁脲的200-500倍，作用可持續(xù)24小時。用于輕、中度非胰島素依賴型糖尿病，易發(fā)生低血糖反應(yīng)，老人和腎功能不全者慎用。 4、格列波脲（克糖利）：比第一代甲笨磺丁脲強20倍，與格列本脲相比更易吸收，較少發(fā)生低血糖；作用可持續(xù)24小時。用于非胰島素依賴型糖尿病。,5、格列美脲（亞莫利、迪北、萬蘇平、圣平、伊瑞）,第三代新的口服磺酰脲類藥，作用機制同其它磺酰脲類藥，但能通過與胰島素無關(guān)的途徑增加心臟葡萄糖的攝取，比其它口服降糖藥更少影響心血管系統(tǒng)；體內(nèi)半衰期長達9小時，

7、只需每日口服1次。在體內(nèi)容易與蛋白質(zhì)快速結(jié)合和解離，對血糖控制較為穩(wěn)定，不易引起低血糖。用于非胰島素依賴型糖尿病。 為磺脲類降糖藥中的中長效制劑，初始劑量為1mg，一天一次，以后可以根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果逐漸增加劑量，如：每1-2周增加1mg，一般病人每天劑量為 1mg-4mg，僅少數(shù)病人每天劑量為6mg-8mg。劑量達到2mg后，劑量的增加根據(jù)患者的血糖變化，每12周劑量上調(diào)不超過2mg。一般一天一次頓服，建議在早餐前服用，若不吃早餐，可于第一次正餐之前即刻服用。服用時不得嚼碎。在老年型糖尿病患者中,格列美脲可以改善胰島素抵抗(可能是通過它的胰外作用),并且HbA1c和血液葡萄糖水平都得到了改善,

8、這種改善機制可能有血漿脂聯(lián)素升高等因素的參與。本研究結(jié)果提示:格列美脲對于老年型糖尿病患者的治療比其他磺脲類藥物有更大的優(yōu)勢。,6、格列喹酮 (糖適平),糖適平為第二代磺脲類藥物。經(jīng)口服后吸收快而且完全，半衰期最短，僅為12小時，8小時后血液中已無法測出，而且它的分解產(chǎn)物也沒有降糖作用。糖適平最大的特點是它95通過膽汁排出，自腎臟排出的比例不足5，不受腎功能的影響。而且作用溫和，很少引起低血糖癥。故糖適平是糖尿病合并腎病患者的首選藥物。糖適平尤其適用于老年以及有輕、中度糖尿病腎病患者及已有腎功能不全而肝功能良好的糖尿病患者。適用于老年糖尿病和糖尿病伴輕、中度腎功能減退，及服用其他磺脲類藥物反復(fù)

9、發(fā)生低血糖者。一般每日劑量為30120毫克，分23次餐前30分鐘口服。 總結(jié)：磺脲類用藥一般是在飯前半小時用藥，多用于非肥胖型2型糖尿病，從小劑量開始，兩種磺脲類藥物不宜聯(lián)合用藥，這樣易引起低血糖。此類藥物對胰島功能喪失的病人沒有作用。,2、苯甲酸類促胰島素分泌劑類藥物,降糖原理：與磺脲類類似，也作用在胰島細胞，促進胰島素的產(chǎn)生和釋放，但結(jié)合位點與磺脲類不同。其降糖作用快而短，模擬胰島生理性分泌，主要用于控制餐后高血糖。尤其適合老年糖尿病患者。一般每日23次，進餐前或進餐時口服，無須餐前半小時，不進餐不服藥。 適用于2型糖尿病，餐后高血糖。 主要副作用：輕度腹瀉、嘔吐副作用，低血糖發(fā)生率低于格

10、列苯脲。個別人有暫時性轉(zhuǎn)氨酶升高，肝腎功能異常者應(yīng)慎用。 常用制劑: 瑞格列奈（諾和龍）為苯甲酸衍生物，于餐前口服，不進餐不服藥。 那格列奈（糖力）為D-苯丙氨酸衍生物，其作用有賴于血糖水平，故低血糖發(fā)生率低。 最佳用藥時間：苯甲酸類促胰島素分泌劑可快速刺激胰島素分泌，進餐時服用，不進餐不服藥。,瑞格列奈、那格列奈,此類藥物降血糖作用快而短，餐后2小時以后基本無作用,不會刺激基礎(chǔ)胰島素的分泌，主要用于控制餐后血糖，適應(yīng)于基礎(chǔ)血糖正常的患者。因此,使用格列奈類藥物必須在基礎(chǔ)血糖正常時才能使用,否則,如果基礎(chǔ)血糖高,餐后血糖永遠不會下降到正常水平。此類藥物適用于型糖尿病患者。 但下列患者禁用

11、： （）并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒的患者 （）型糖尿病患者 （）伴有肝腎功能嚴重受損的糖尿病患者 （）處于孕期或哺乳期的女性糖尿病患者,1、瑞格列奈 (諾和龍,孚來迪)諾和龍的作用特點是： （）它能促進胰島素從胰島細胞內(nèi)快速釋放，以起到降低血糖濃度的作用。 （）該藥主要通過膽汁排泄，無腎毒性作用。故伴有腎功能不全的糖尿病患者可選用諾和龍。 （）服用此藥的原則是“進餐服藥，不進餐不服藥”。它能把進餐與治療結(jié)合起來，僅在需要時發(fā)揮其刺激胰島素釋放的作用。故它能減少病人低血糖的發(fā)生率。孚來迪和諾和龍一樣（國產(chǎn)，價格便宜些），是一種餐時血糖調(diào)節(jié)劑。它能糾正病人異常的胰島素分泌模式，能模擬生理性胰島素的分泌模

12、式，能有效地控制病人的血糖濃度。伴有腎功能不全的糖尿病患者也可選用孚來迪治療。 2、那（瑞）格列奈 (唐力、唐瑞、萬蘇欣)：作用和瑞格列奈相似。,3、雙胍類：胰島素增敏類藥物 適用于肥胖、超重的輕、中度高血糖者?？膳c其他降糖藥合用。雙胍類藥不會引起低血糖。 主要副作用：有時出現(xiàn)消化道反應(yīng):惡心、腹瀉等，可引起乳酸酸中毒，尤以苯乙雙胍多見，對有肝腎功能不良、慢性心臟功能不全、重癥貧血、缺氧性疾病者禁用，年齡超過65歲的老人慎用。 常見制劑: 苯乙雙胍（降糖靈） 二甲雙胍（降糖片、美迪康、迪化糖錠、格華止） 最佳用藥時間：以進餐時或餐后服用為宜，這樣可以減輕藥物引起的厭食、惡心等消化道反應(yīng)。,降糖

13、原理： 該類藥主要作用機制包括提高外周組織(如肌肉、脂肪)對葡萄糖的攝取和利用;通過抑制糖異生和糖原分解，降低過高的肝葡萄糖輸出;降低脂肪酸氧化率;提高葡萄糖的運轉(zhuǎn)能力;改善胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。 降低肝糖從細胞內(nèi)輸出，以致肝糖原異生（脂肪和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化成葡萄糖）增加組織對葡萄糖的利用。 比喻： 該藥好比“倉庫保管員”，當基礎(chǔ)血糖低時，將倉庫大門打開一個小縫，使糖釋放到血里少一點，使基礎(chǔ)血糖升高的幅度小，使有限的基礎(chǔ)胰島素能發(fā)揮降低基礎(chǔ)血糖的作用，真正起降糖作用的還是胰島素二甲雙胍只起到“幫幫胰島素的忙而以”。,1、苯乙雙胍（降糖靈）目前少用。 2、鹽酸二甲雙胍片（格華止，美迪康）

14、：鹽酸二甲雙胍片的作用特點是：它可以增強人體組織對胰島素的敏感性；它可以減少胃腸道對葡萄糖的吸收，以起到減輕病人體重及降糖的作用。 （）由于鹽酸二甲雙胍是在進入人體的小腸后才能被溶解、吸收，所以它對胃腸道的刺激作用較輕。這使得更多的糖尿病患者能夠接受鹽酸二甲雙胍的治療。 （）由于鹽酸二甲雙胍片是在小腸內(nèi)被溶解吸收的，因而減少了胃酸對它的損耗。故它比普通同類片劑的利用度高，增強了其降糖的作用，使它能夠更有效地控制病人餐后的血糖濃度。,,4、噻唑烷二酮類(TZDs）：胰島素增敏劑類藥物 適用于代謝綜合征、肥胖的2型糖尿病及胰島素抵抗者?？蓡斡没蚺c其他降糖藥合用。 主要副作用： 1、肝酶升高、頭痛、

15、頭暈、惡心、腹瀉、輕度水腫、貧血等。 2、用前必須常規(guī)查肝功，肝功異常者禁用。服藥者至少每兩個月測肝功1次。 常用制劑:羅格列酮（文迪雅） 吡格列酮（艾?。?降糖原理：提高細胞對胰島素作用的敏感性，減輕胰島素抵抗，故為胰島素增敏劑。增加組織細胞對胰島素的敏感性，使細胞在胰島素的作用下啟動PPAR蛋白，使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4增多，打開葡萄糖通道，使血中的葡萄糖進入細胞內(nèi)，從而減少胰島素的需要量（好比往生銹的車軸里上潤滑油）。 比喻： 該藥使細胞對胰島素再敏感，如果沒有胰島素也不會發(fā)揮降糖作用（車軸里上的潤滑油再多沒有馬拉車也不會走）。目前認為2型糖尿病發(fā)病機制與胰島素抵抗有關(guān)，早期應(yīng)用此類藥物可

16、以從根本上改變病情?？蓡为毣蚵?lián)合其他口服降糖藥物治療2型糖尿病患者，尤其胰島素抵抗明顯者。但不宜用于治療1型糖尿病、孕婦、哺乳期婦女和兒童。 服藥時間大約在每天同一時間，與是否進餐無關(guān)。本類藥物的主要不良反應(yīng)為水腫，有心力衰竭傾向或肝病者慎用。用藥前和用藥中應(yīng)監(jiān)測肝功能，如轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限3倍，則不用或停用。,下列病人禁用格列酮類藥物,（）伴有水腫的糖尿病患者 （）伴有嚴重肝臟病變的糖尿病患者 （）型糖尿病患者 （）伴有糖尿病酮癥酸中毒的患者 （）孕期及哺乳期的女性糖尿病患者 （）歲以下的糖尿病患者。本類藥物的主要不良反應(yīng)為水腫，有心力衰竭傾向或肝病這不用或慎用。,5、-葡萄糖苷酶抑制劑類藥

17、物,抑制小腸粘膜-葡萄糖苷酶，延緩糖類的分解和吸收，降低餐后血糖。降糖作用弱。常見腹脹、腹瀉、腹痛、排氣增多等副作用?？膳c其他降糖藥合用。 常見制劑:阿卡波糖 （拜唐蘋） 伏格列波糖（倍欣） 最佳用藥時間：最好在吃第一口飯時嚼碎服用。飲食成分中應(yīng)有一定量的碳水化合物，否則葡萄糖苷酶抑制劑不能發(fā)揮作用。,比喻： 小腸前1/3段就能把食物消化吸收完，血糖很快就高上去，好比“超載”，糖尿病病人胰島素少，好比車拉不動，葡萄糖苷酶抑制劑比作“禁止超載”，每輛車少裝點兒（餐后血糖高峰降低），多裝幾輛車（延長消化吸收的時間），車就拉得動了，但是，沒有車（沒有胰島素）貨物（餐后的血糖矮峰）仍然拉不走（不能

18、下降）。 -葡萄糖苷酶抑制劑類藥物：阻止腸道對多糖的吸收和利用，可明顯降低餐后血糖，其有效率為50%60%，一般不會引起低血糖反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為腹脹、排氣多等，一般服用34周后可自行緩解。胃腸道有病變者不宜服用。,1、阿卡波糖（拜糖平、卡博平）,單獨使用不引起低血糖，也不影響體重；可與其它類口服降糖藥及胰島素合用。用于各型糖尿病，改善糖尿病病人餐后血糖，可用于對其它口服降糖藥藥效不明顯的患者。服用拜糖平時忌食蔗糖及含蔗糖的食物，因為拜糖平可抑制碳水化合物的分解、吸收，因而增加了碳水化合物在腸中的發(fā)酵，若與蔗糖或含蔗糖的食物（如甘蔗、甜菜等）同服，則易引起腹脹、腹痛甚至腹瀉。要注意的是，使用拜

19、糖平的病人發(fā)生低血糖時必須用葡萄糖口服，而不能用蔗糖或其他含糖量高的食物如碳水化合物，這是因為使用糖苷酶抑制劑后患者體內(nèi)分解蔗糖的糖苷酶被抑制，服下蔗糖或用蔗糖制成的糖果后，不能在腸道內(nèi)迅速分解成單糖，故短時間內(nèi)血糖難以提高。研究證明，服用拜糖平的患者血糖下降時，服用葡萄糖10分鐘后血糖即可升高，20分鐘后血糖濃度達到峰值，以后逐漸下降； 而服用蔗糖30分鐘后血糖還不能升高，45 分鐘后才緩慢升高 。,2、 伏格列波糖（倍欣）,為新一代糖苷酶抑制劑，該藥對小腸黏膜的-葡萄苷酶（麥芽糖酶、異麥芽糖酶、苷糖酶）的抑制作用比阿卡波糖強，對來源于胰腺的-淀粉酶的抑制作用弱?？勺饔?型糖尿病的首選藥，可

20、與其它類口服降糖藥及胰島素合用。,,,新型降糖藥,,GLP-1( DPP-4 抑制劑 )的作用機制,,,活性腸促胰島激素 GLP-1和GIP釋放,餐前及 餐后葡萄糖水平,攝食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃腸道,,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高,,胰島素 (GLP-1 GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用,Beta cells Alp

21、ha cells, 外周組織對 葡萄的攝取,,,腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,腸道 GLP-1 GIP 釋放,無活性 GLP-1 GIP,進餐,活性 GLP-1 GIP,,DPP-4酶 抑制劑,DPP-4 酶,,,,,,,,,GLP-1 t1/2=1-2 分鐘 GIP t1/2=5-7 分鐘,6.DPP-4酶抑制劑的特

22、性,口服治療 內(nèi)源性的GLP-1水平隨進食短暫增加 DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用 胰島素釋放具有血糖依耐性 減少肝糖生成 提高外周組織葡萄糖利用 飽腹感 細胞的保護/再生/恢復(fù),6.DPP-4抑制劑,DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失火，始內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌。 常見制劑：西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。 注意事項：1.晚期腎病患者2.中度或重度腎功能不全者3.建議孕婦必要時方可使用本藥。FDA對本類藥物的妊娠安全性分為B類。4.哺乳期婦女慎用。,SGLT（

23、葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白）-2抑制劑,,,,SGLT2常見不良反應(yīng)：,常見不良反應(yīng)為生殖泌尿感染 罕見酮癥酸中毒（主要發(fā)生在1型糖尿病患者） 罕見急性腎損傷、骨折風險和足趾截肢,GLP-1受體激動劑,通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖 以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放 以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出 抑制胃的排空 在動物模型及離體人類胰島中增強細胞增殖和存活,,GLP-1在人體中作用,當攝取食物時。。。,,刺激胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,減緩胃排空,改善胰島素敏感性,減少食物攝取,長期影響 動物實驗證明： 促進細胞增殖和 維持細胞功能,常見制劑：艾塞那肽、利拉魯肽和貝那魯肽等,GLP-1受體激動劑可作為單藥或多種口服降糖藥物及基礎(chǔ)胰島素治療控制血糖效果不佳時的聯(lián)合治療藥物。 常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐等），主要見于初始治療時，不良反應(yīng)可隨治療時間延長逐步減輕。,,GLP-1受體激動劑禁用于（1）對該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者；（2）有甲狀腺髓樣癌（MTC）病史或家族史患者；（3）2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（MEN2）患者。,感謝聆聽,Thanks For Listening,