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1、第十二章 藥物制劑分析Analysis of drugs in pharmaceutical preparations,基本要求 藥物制劑分析的特點 片劑和注射劑的分析 片劑和注射劑中藥物 的含量測定 復(fù)方制劑的分析,基本要求,掌握片劑和注射劑的常規(guī)檢查項目 掌握藥物制劑中常見附加劑的干擾 及其排除 熟悉制劑分析的特點 熟悉復(fù)方制劑分析方法,第一節(jié) 藥物制劑分析的特點 Special features,一、藥物制劑 藥物在供臨床使用時，必須制成適合于應(yīng)用的形式，即藥物制劑 二、藥物制劑的特點 制劑的雜質(zhì)檢查一般不需要完全重復(fù)原料藥的檢查項目，制劑是用符合要求的原料藥和輔料制備，制劑的雜

2、質(zhì)檢查主要是檢查在制備和貯藏過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。如鹽酸普魯卡因注射液要求檢查對氨基苯甲酸，而原料藥則不需要檢查此項目。 藥物制劑分析中，需做制劑的常規(guī)項目檢查，,此外，對某些制劑還需做一些特殊的檢查。如對水溶性較差的藥物片劑，需作溶出度測定。,3.藥物制劑組成較為復(fù)雜，在設(shè)計和選定分析方法時，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、含量的多少以及劑型、賦形劑、附加劑的影響程度而定。測定方法除滿足準確度和精密度的要求外，專屬性和靈敏度也應(yīng)符合要求。對藥物含量較低的制劑，應(yīng)選擇靈敏度高的方法測定；當(dāng)輔料對測定有干擾時，則應(yīng)選擇專屬性較強的方法。 三、制劑含量的表示方法： 測得量 相當(dāng)于標(biāo)示量% = -----

3、--- 100% 標(biāo)示量,第二節(jié) 片劑和注射劑的分析 General detection in Tablets & Injection,一、片劑的常規(guī)檢查項目與方法 重量差異 （weight variation） 崩解時限(disintegration),,（一）重量差異,重量差異(weight variation) 指按規(guī)定稱量方法測得每片的重量與平均片重之間的差異程度。 檢查意義：在片劑的生產(chǎn)過程中，由于顆粒的均勻度、流動性以及生產(chǎn)設(shè)備等原因都會引起片劑重量的差異，片重的差異可以引起各片間主藥含量的差異，因此重量差異是片劑均勻性快速、簡便的檢查方法。 適用范圍：一般的片劑,片劑重量差

4、異的檢查方法,取20片，精密稱定總重量，計算平均片重，再準確稱量各片的重量，計算每片的片重與平均片重差異的百分率，即重量差異。 判斷：依據(jù)ChP對片劑重量差異限度的規(guī)定，20中超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1 片超出限度的1倍。,,注意：糖衣片和腸溶衣片應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異，符合規(guī)定后方可包衣， 包衣后不再檢查重量差異。,（二）崩解時限,崩解時限（disintegration） 是指固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中，以規(guī)定的方法進行檢查，崩解溶散并通過篩網(wǎng)所需時間的限度（檢查時不溶性的包衣材料或破碎的膠囊殼除外）。 中國藥典采用升降式崩解儀檢查,結(jié)果判斷,取藥片6片檢查，如有1片

5、不合格，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。,二、注射劑的檢查項目與方法,【裝量】 【裝量差異】 【可見異物】 【無菌】 【熱原】 【細菌內(nèi)毒素】 【不溶性微?！?（一）裝量,為保證注射液的用量不少于標(biāo)示量，需對注射液及注射用濃溶液的裝量進行檢查。 檢查方法：中國藥典規(guī)定，注射液的標(biāo)示裝量為2ml或2ml以下者取供試品5支，2ml以上至50ml者取供試品3支。開啟時注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入標(biāo)化的量具內(nèi)，在室溫下檢視；測定油溶液或混懸液的裝量時，應(yīng)先加溫搖勻，再用干燥注射器及注射針頭抽盡后，同前法操作，放冷至室溫檢視。每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示

6、量。,（二）裝量差異,注射用無菌粉末需檢查裝量差異，以保證藥物含量的均勻性。 檢查方法：供試品5瓶(支)的中每瓶(支)的裝量與平均裝量相比，應(yīng)該符合規(guī)定。如有一瓶(支)不符合規(guī)定，應(yīng)該另取10瓶(支)復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。 注意：凡檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，一般不再檢查裝量差異。,（三）可見異物,可見異物指存在于注射液、滴眼液中，在規(guī)定條件下目視可以觀察到的不溶性物質(zhì)，其粒度或長度通常大于50um。 注射液中若有不溶性微粒，使用后可能引起靜脈炎、過敏反應(yīng)，較大的微粒甚至可以阻塞毛細血管。 檢查方法：燈檢法和光散射法 燈檢法不適用的品種（用有色透明容器包裝或液體色澤較深的品種）應(yīng)選用光散射法

7、。,結(jié)果判斷,中國藥典規(guī)定，溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液和滴眼劑20支(瓶)供試品中，均不得檢出可見異物，如檢出可見異物的供試品不超過1支(瓶)，應(yīng)另取20支(瓶)同法檢查，均不得檢出。 混懸型注射液和混懸型滴眼液20支(瓶)供試品中，均不得檢出色塊/纖毛等可見異物。,（四）無菌,無菌檢查法是檢查注射劑以及其他要求無菌的藥品是否無菌的一種方法。 無菌檢查在環(huán)境潔凈度10000級下的局部潔凈度100級的單向流空氣區(qū)域內(nèi)進行，檢查中應(yīng)取相應(yīng)溶劑和稀釋劑同法操作，作陰性對照，陰性對照不的有菌生長。 對檢查無影響的供試品 直接接種法 供試品對檢查有干擾 薄膜過濾法 過濾用的濾膜孔徑應(yīng)不大于0.45

8、um，直徑約為50mm。用0.9無菌氯化鈉溶液或其他溶劑沖洗濾膜，沖洗次數(shù)不得少于3次。,（五）熱原(pyrogen),熱原是指藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì)。 除在注射劑的生產(chǎn)工藝中必須要有除去熱原的措施外，對成品也需進行熱原的檢查。中國藥典規(guī)定，供靜脈滴注的注射劑以及容易感染熱原的品種，都需檢查熱原。 中國藥典采用“家兔法”檢查熱原,,（六）細菌內(nèi)毒素(bacterial endotoxins),細菌內(nèi)毒素是細胞壁的組分，由脂多糖組成，熱原主要來源于細菌內(nèi)毒素。 中國藥典的細菌內(nèi)毒素檢查法是利用鱟試劑和細菌內(nèi)毒素的凝聚反應(yīng)來進行的，有凝膠法和光度測定法兩種。 光度測定法可以分為濁度法和顯

9、色基質(zhì)法。 濁度法是通過檢測鱟試劑與內(nèi)毒素反應(yīng)過程中的濁度變化來測定內(nèi)毒素含量的方法。 顯色基質(zhì)法是利用檢測鱟試劑與內(nèi)毒素反應(yīng)過程中產(chǎn)生的凝固酶使特定底物釋放出顯色團的多少來測定內(nèi)毒素含量的方法。,熱原檢查和細菌內(nèi)毒素檢查均為控制引起體溫升高的雜質(zhì)，檢查時選其中一種即可。光度測定實驗需在特定的儀器中進行，溫度一般為371。,凝膠法原理： 鱟的血變形細胞中含有高分子量凝固酶原和凝固蛋白原。前者經(jīng)內(nèi)毒素激活轉(zhuǎn)化為具有活性的凝固酶，通過凝固酶的酶解作用將凝固蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍祝痰鞍淄ㄟ^交聯(lián)酶作用相互聚合而形成牢固的凝膠,（七）不溶性微粒,不溶性微粒的檢查時在可見異物檢查符合規(guī)定后，檢查溶液型靜

10、脈用注射劑中不溶性微粒的大小和數(shù)量。 可見異物的檢查由于采用目視檢查的方法，一般只能檢出50um以上的微粒，較小的則難以檢出。 中國藥典收載顯微計數(shù)法和光阻法兩種。測定方法一般先采用光阻法，當(dāng)光阻法測定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適用光阻法時，采用顯微計數(shù)法進行測定，應(yīng)符合規(guī)定，并以顯微計數(shù)法的測定結(jié)果作為判定依據(jù)。,二、片劑含量均勻度的檢查和溶出度的測定,（一）含量均勻度的檢查 含量均勻度(content uniformity）是指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑等每片含量符合標(biāo)示量的程度。 適用范圍：, 每片/個標(biāo)示量10 mg或主要含量<5片重的片劑、膠囊或注射用無菌粉

11、末 其余制劑中每片/個標(biāo)示量2 mg或主要含量<2片重者 透皮貼劑 藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片(個)標(biāo)示量25 mg者,檢查方法：,除另有規(guī)定外，取供試品10片(個)，按照各藥品項下規(guī)定的方法，分別測定每片(個)以標(biāo)示量為100的相對含量X，求其平均值X 和標(biāo)準差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)( )。 結(jié)果判斷： A1.80S15.0 符合規(guī)定 AS15.0 不符合規(guī)定 A1.80S15.0，且AS15.0 取20片(個)復(fù)試 根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計算30片(個) 的均值、標(biāo)準差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)； A+1.4

12、5S15.0 符合規(guī)定 A1.45S15.0 不符合規(guī)定,（二）溶出度的測定,溶出度是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速率和程度。 適用范圍：普通片劑、膠囊劑等固體制劑藥物。 溶出度是片劑質(zhì)量控制的一個重要指標(biāo)，對難溶性的藥物一般都應(yīng)作溶出度的檢查。凡檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。 中國藥典規(guī)定的三種檢查方法： 第一法 轉(zhuǎn)籃法 第二法 槳法 第三法 小杯法（小杯攪拌槳法）,第一法 轉(zhuǎn)籃法,除另有規(guī)定外，分別量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)900 ml，置各溶出杯內(nèi)，加溫，待溶出介質(zhì)溫度恒定在37oC0.5oC后，取供試品6片(粒、袋)，分別投入6個干燥的轉(zhuǎn)籃內(nèi)，按規(guī)定

13、速度旋轉(zhuǎn)。除另有規(guī)定外，至規(guī)定時間時取樣，立即用0.8m的微孔濾膜濾過。自取樣至濾過應(yīng)在30s內(nèi)完成。取澄清濾液，照該品種項下規(guī)定的方法測定，計算每片的溶處量。,第二法 槳法第三法 小杯法,小杯法溶出介質(zhì)的體積較小，適用于藥物含量較低的片劑溶出度的測定。 結(jié)果判斷： 6片(個)中每片(個)的溶出量，按標(biāo)示量計算，均不低于規(guī)定限度(Q) 6片(個)中僅有1-2片(個)低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出度不低于Q 6片(個)中有1-2片(個)低于Q，其中僅有1片(個)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q時，應(yīng)另取6片(個)復(fù)試 初、復(fù)試的12片(個)中僅有1-3片(個)

14、低于Q，其中僅有1片(個)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q,（三）釋放度的測定,釋放度是指口服藥物從緩釋制劑、控室制劑、腸溶制劑以及透皮貼劑等在規(guī)定溶劑中釋放的速率和程度。 檢查釋放度的制劑，也不再進行崩解時限的檢查。 檢查方法：, 第一法 緩試制劑或控釋制劑的測定 第二法 腸溶制劑 第三法 透皮貼劑,,第一法： 至少要在三個時間點取樣 第一點 0.5-2h 考察藥物是否有突釋 第二點 中間取樣時間點 確定釋藥特性 第三點 最后取樣時間點 確定釋藥完全 第二法： 酸中釋放量 10標(biāo)示量 緩沖液中釋放量 70標(biāo)示量(Q),第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的

15、含量測定,一、常見干擾及排除 糖類 硬脂酸鎂 抗氧劑 加入掩蔽劑 加酸分解 加入弱氧化劑氧化 利用主藥和抗氧劑紫外吸收光譜的差異進行測定 溶劑油 有機溶劑稀釋法 萃取法 柱色譜法,（一 ）糖類,淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是片劑常用的稀釋劑。乳糖本身具有還原性，淀粉、糊精、蔗糖水解產(chǎn)生的葡萄糖具有還原性，干擾氧化還原滴定：高錳酸鉀法、溴酸鉀法等。在選擇含糖類附加劑片劑的含量測定方法，應(yīng)避免使用氧化性強的滴定劑，同時應(yīng)用陰性對照品做對照試驗。 應(yīng)用實例 FeSO4原料藥采用KMnO4法 FeSO4片劑 采用鈰量法,,【含量測定】取本品約0.5g，精密稱定，加稀硫酸與新沸

16、過的冷水各15ml溶解后，立即用高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液顯持續(xù)的粉紅色。每1ml高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)相當(dāng)于27.80mg的FeSO47H2O。,【含量測定】取本品10片，置200ml量瓶中，加稀硫酸60ml與新沸過的冷水適量，振搖使硫酸亞鐵溶解，用新沸過的冷水稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙迅速濾過，精密量取續(xù)濾液30ml，加鄰二氮菲指示液數(shù)滴，立即用硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于27.80mg的FeSO47H2O。,（二）硬脂酸鎂,固體制劑常用的潤滑劑，以硬脂酸鎂(C36H70O4Mg)和棕櫚酸鎂(C32

17、H62O4Mg)為主的混合物 干擾作用： Mg2+干擾EDTA配位滴定； 硬脂酸根干擾高氯酸非水滴定 干擾消除的方法： 配位常數(shù)：被測離子-EDTA Mg2+-EDTA，不干擾 調(diào)節(jié)pH或選擇合適的指示劑 pH6.0-7.5，酒石酸(草酸)可掩蔽,硬脂酸根、苯甲酸鹽、羧甲基纖維素鈉干擾高氯酸滴定,干擾消除方法: 被測藥物含量硬脂酸含量，干擾可以忽略； 脂溶性有機堿性藥物，堿化萃取分離后，滴定。 采用草酸作掩蔽劑消除硬脂酸根的干擾 無水草酸的醋酐溶液，與硬脂酸鎂的鎂離子形成沉淀，且游離的硬脂酸在醋酐溶液中不顯酸性，以孔雀綠為指示劑，高氯酸為滴定液，適用于叔胺類藥物或含氮雜環(huán)類藥物的片劑測定。,（

18、三）抗氧劑,具有還原性藥物的注射劑，常需加入抗氧劑以增加藥物的穩(wěn)定性。常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉以及維生素C等。 干擾：氧化還原法；維生素C干擾紫外分光光度法。 排除干擾的方法： 加入掩蔽劑法 加酸分解 加入弱氧化劑 利用主藥和抗氧劑紫外吸收光譜的差異進行測定,1、加入掩蔽劑,加入掩蔽劑丙酮和甲醛，可消除干擾。 加丙酮法,加甲醛法,,丙酮和甲醛均可掩蔽亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉，但在選用時應(yīng)注意 甲醛的還原性。采用的滴定液為 較強的氧化劑，有可能氧化甲 醛的話，就不宜選用甲醛 做掩蔽劑。,2、加酸分解,亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及焦亞硫酸鈉均可被強酸分

19、解，產(chǎn)生二氧化硫氣體，經(jīng)加熱可全部逸出，除去。,Na2S2O3 + 2HCl 2NaCl + H2S2O3(加熱) SO2 + H2O,3、加入弱氧化劑氧化（H2O2和HNO3）,要求加入的弱氧化劑能將抗氧劑(亞硫酸鹽等)氧化，而不氧化被測藥物，不消耗滴定液。,4、利用主藥和抗氧劑紫外吸收光譜的差異進行測定,306nm,243nm,（四）溶劑油,脂溶性藥物(如甾體激素類)常配制成油 溶液。溶劑油對以水為溶劑的分析方法可 產(chǎn)生影響：溶液渾濁，影響UV測定、容量 滴定、HPLC測定。 處理的方法：有機溶劑稀釋法、萃取法、 柱色譜法 1、有機溶劑稀釋法 適用范圍 藥物標(biāo)示量高，稀釋倍數(shù)大或測定

20、溶劑對油溶解性好，溶劑油對測定無干擾。,2、萃取法,可選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，如甲醇、乙醇等，將?物提出后再進行測定。如用反相高效液相色 譜法測定黃體酮注射液的含量時，用內(nèi)容 量移液管精密量取供試品一定量，用甲醇 分次提取，合并甲醇提取液，供測定用。 3、柱色譜分離法 當(dāng)以上兩種方法不能消除溶劑油的干擾時，可以采用分離的方法，常用的分離手段有柱色譜和薄層色譜。如丙酸睪酮注射液的含量測定可采用柱分配色譜法進行處理。,USP測定丙酸睪酮注射液,,,丙酸睪酮，醇， 三萜類,,丙酸睪酮,乙醇稀釋,紫外測定,正相,反相,油溶液,,第四節(jié) 復(fù)方制劑分析 Assay of compound preparat

21、ions,復(fù)方制劑 含有2個或2個以上藥物成分的制劑。 分析特點 不僅要考慮制劑附加劑對測定的影響， 同時要考慮藥物成分之間的相互影響。,選定測定方法后： 各成分的測定相互不干擾，則不須分離，直接測定。 各成分的測定相互干擾，須分離后分別測定。,測定方法選擇原則： 在確保專屬、準確、靈敏的情況下， 盡量選擇簡便、易行、經(jīng)典的方法。,復(fù)方制劑分析示例1：復(fù)方APC片,,阿司匹林 A,非那西丁P,咖啡因 C,APC片含量測定 容量分析法,A CHCl3提取 酸堿滴定法,P 酸水解,C 酸性條件下與I2定量生成,USP 復(fù)方APC片 HPLC法同時測定,HPLC分離同時測定，專屬、精密、準確 日本藥局方測定APC散劑 阿司匹林 A,非那西丁 P,JP(9),JP(10),N-(1-萘基)-N-二乙基-乙二胺,用CHCl3提取，max=392nm,max=595nm,咖啡因 C,用CHCl3提取蒸干后,過量NaOCl用Na2S2O3分解,