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NO呼氣測定在兒科的應用,,XXXXXX,1,目錄/Contents,2,呼出氣一氧化氮（eNO）及檢測,3,呼出氣一氧化氮測定現(xiàn)已成為歐美及世界變態(tài)反應學會推薦的標準化臨床技術,背景知識,1998年諾貝爾獎,國際發(fā)展,持續(xù)加速發(fā)展,2011年重點科室項目,2016年兒童哮喘診療指南,2017上下氣道聯(lián)合診療共識,國內發(fā)展,2013年兒童慢咳診療指南,如果還沒開展呼出氣一氧化氮測定項目，那就太落后了 – 歐洲兒科主席布什教授，2010,4,臨床價值,早于肺功能變化與癥狀 – 早期診斷 對嗜酸性炎癥顯著升高 – 炎癥分型 對激素類治療顯著降低 – 療效監(jiān)測 對急性加重也顯著增加 – 預后管理,,呼吸病本質是炎癥 炎癥通過eNO測定 按炎癥看病治病,An official ATS / ERS statement: Asthma Control and Exacerbation, Am J Respir Crit Care Med 2009 180. pp 59-99 Consensus statement on the use of fractional exhaled nitric oxide in the clinical management of asthma, National Jewish Health , Dec. 2009,如何確定炎癥部位?,5,檢測指標,技術標準：美國胸科學會（ATS）與歐洲呼吸學會（ERS）2005年與2017年呼氣標志物測定技術標準 測定項目：尚沃納庫侖呼氣分析儀通過呼氣流速不同檢測不同部位的氣道炎癥,ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Apr 15;171(8):912-30. A European Respiratory Society technical standard: exhaled biomarkers in lung disease. Eur Respir J. 2017 Apr 26;49(4). pii: 1600965.,6,技術標準,ATS/ERS 2005年技術標準,ERS 2017年技術標準,eNO =氣道NO = 口呼氣NO – (飲食+環(huán)境+其它）NO,,,,方式,eNO測定準確性 = 測試 + 儀器 + 方式,7,口呼氣一氧化氮（FeNO+CaNO）,FeNO（大氣道NO） 大氣道：1-8級或2mm的氣道 氣道NO范圍： 5-50 ppb,CaNO（小氣道NO） 小氣道：8級或 2mm的氣道與肺泡 肺泡NO范圍： 5 ppb,eNO=CaNO+CbNO/V 呼氣NO=小氣道NO+大氣道NO/呼氣流速,低流速，例如 50ml/s 大氣道NO(炎癥)為主,高流速，例如 200ml/s 小氣道NO(炎癥)為主,FeNO+CaNO：至少2口氣2流速測定,8,FeNO臨床范圍,基于炎癥切點的eNO規(guī)范化診療策略：炎癥切點=8+歲數(shù)(17歲，基于50ml/s呼氣流速或大氣道為主的炎癥測定) （該切點的臨床有效性80%，近于氣道高反應激發(fā)試驗，其余20%還需臨床判斷）,An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels for Clinical Applications, Am J Respir Crit Care Med 2011 184. pp 602–615；Using fractional exhaled nitric oxide (FeNO) to diagnose steroid-responsive disease and guide asthma management in routine care , Clinical and Translational Allergy 2013, 3:37；Bjermer L, et al., Current evidence and future research needs for FeNO measurement in respiratory diseases, Respiratory Medicine (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2014.02.005,9,鼻呼氣一氧化氮（FnNO）檢測,空氣進入,抽出分析,,FnNO測定方法：將鼻橄欖頭置入一鼻孔由儀器恒速（10ml/s）抽氣10s，另一鼻孔自由進氣。該恒速氣流將攜帶鼻腔與鼻竇產(chǎn)生的NO進入儀器分析測定。,,FnNO檢測,測試時必須保持軟腭關閉，（防止下呼吸道氣體進入上呼吸道）采用下面的一種方法防止下呼吸道氣體進入上呼吸道： 口含吹嘴呼氣 10cmH2O 吹笛式口呼氣 （類似于吹口哨）（推薦） 口憋氣（方便，但可靠性差）,鼻竇 1000 ppb 鼻腔 100 ppb 氣道 5-50 ppb 肺泡 5ppb 因此，高濃度NO可從鼻部上氣道經(jīng)循環(huán)或鼻后滴漏路徑擴散至肺部下氣道，使FeNO升高：同一氣道、同一炎癥,FnNO =鼻腔NO + (鼻竇NO)x(鼻竇口徑)/流速 FnNO升高：鼻竇口開放的上氣道炎癥（輕度鼻炎鼻竇炎） FnNO降低：鼻竇口堵塞的上氣道炎癥（重度鼻炎鼻竇炎）,10,FnNO臨床范圍,6-12歲兒童 切點 = （12歲的切點）-（12-年齡）×12,12歲兒童,11,臨床指南,2011年美國ATS官方指南 2012美國變態(tài)反應哮喘和免疫學院(ACAAI)與美國變態(tài)反應哮喘和免疫學會（AAAAI）聯(lián)合聲明支持ATS指南 現(xiàn)在歐洲變態(tài)反應和臨床免疫學會（EAACI）與世界變態(tài)反應組織（WAO）官網(wǎng)均有eNO指南 2014年歐洲專家共識指南 2014年法國呼吸學會官方指南 2015年韓國呼吸學會官方指南 2015年法國呼吸協(xié)會關于FeNO的立場聲明 2017上-下氣道慢性炎癥性疾病聯(lián)合診療與管理專家共識,2007 美國ERS哮喘指南 2015年中國無創(chuàng)氣道炎癥評估專家共識 2013年中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南 2016年兒童支氣管哮喘診斷與防治指南 2016 歐洲PCD指南推薦 2017 GINA指南 2017 GOLD指南 2017 NICE 哮喘指南 2018 兒童原發(fā)性纖毛運動障礙診斷與治療專家共識,12,口呼氣NO（FeNO）臨床應用,13,《兒童支氣管哮喘防治指南》與《兒童慢咳診療指南》推薦檢測呼出氣NO,FeNO是哮喘指南和慢咳指南推薦的首選項目，幫助哮喘診斷、病情監(jiān)測評估和慢咳的鑒別診斷。此外，最新的研究、2017年GINA哮喘指南與ERS呼氣標志物指南指出： FeNO主要表征大氣道炎癥，嗜酸粒細胞增高的患者FeNO水平正常可能是由于小氣道炎癥引起，并不能完全排除ICS的使用。因此要考慮小氣道炎癥標志物CaNO檢測。 FeNO升高除了提示哮喘/CVA外，還可能提示AR或CRS，因為AR相關的上氣道炎癥也可能使FeNO升高。因此要考慮上氣道炎癥FnNO檢測。,中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）. 中華兒科雜志，2016， 54(3):167-181. 中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）.中華兒科雜志.2014, 52(3):184-188. 2017 GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention（updated 2017） A European Respiratory Society technical standard: exhaled biomarkers in lung disease. Eur Respir J. 2017 Apr 26;49(4). pii: 1600965.,14,《2017 GINA指南》推薦檢測呼出氣NO,2017年的GINA指南也不推薦單獨使用FeNO診斷哮喘與決定ICS使用：,FeNO在過敏性哮喘升高，但在嗜酸粒細胞性支氣管炎、特應質、過敏性鼻炎及濕疹也會升高，而在某些哮喘（如中性粒細胞性哮喘）不升高，因此不能單憑FeNO就診斷或排除哮喘。 FeNO表征的主要是支氣管為主的大氣道炎癥，不能反映肺泡及其周邊毛細支氣管與肺間質為主的小氣道炎癥，檢測不出以小氣道炎癥為主要病理特征的哮喘，造成對哮喘的漏診或誤診，不能用來排除對ICS的使用。,2017 GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention（updated 2017）,15,哮喘炎癥分型,如eNO據(jù)高不下、考慮并發(fā)癥聯(lián)合診療 如eNO低有癥狀，考慮小氣道炎癥診療,兒童哮喘eNO測定值 與誘導痰嗜酸性粒細胞數(shù)正相關 與總IgE正相關 與氣道高反應正相關 與氣道受阻正相關 與血檢嗜酸性粒細胞數(shù)（不能直接反映氣道炎癥）弱相關 哮喘常檢的標配與首選,Allergy 2009: 64: 431–438 相比于肺功能方法 降低誤診率 42% 降低醫(yī)藥費 43% 降低復發(fā)率 83% 降低誤學誤工等,16,嬰幼兒哮喘早期發(fā)展,43個RSV毛細支氣管炎的幼兒（2歲）患病時eNO低于正常值，一個月后24個康復回升到正常值，但沒康復的11個幼兒回訪后復查發(fā)現(xiàn)eNO增加超過正常值，提示發(fā)展為嗜酸性炎癥及哮喘的可能，采用激素治療后喘息癥狀消失。,Exhaled Nitric Oxide in Acute Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis, ARCH PEDIATR ADOLESC MED/VOL 164 (NO. 8), AUG 2010 Exhaled nitric oxide differentiates airway diseases in the first 2 years of life, Pediatric Research 2006;60:461‐5,對74例喘息癥狀的嬰幼兒進行FeNO檢測，結果顯示：過敏性喘息嬰幼兒的FeNO水平高于非過敏性喘息嬰幼兒高于健康對照。,17,FeNO高值提示哮喘風險,對391例有輕微氣道炎癥的學齡前兒童進行離線FeNO檢測，研究發(fā)現(xiàn)后期發(fā)展成哮喘的兒童的FeNO顯著高于未發(fā)展成哮喘的兒童（10.5 vs 7.4ppb）。FeNO值升高5 ppb，哮喘患病幾率升高2.44%。,對116例濕疹兒童進行了eNO，肺功能，氣道高反應和過敏原測試，并在5歲時再次復診。 1歲時FeNO較高(14ppb) 的嬰幼兒在5歲時哮喘風險與氣道高反應風險更高。,Exhaled nitric oxide in symptomatic children at preschool age predicts later asthma. Allergy. 2013 Apr;68(4):531-8. Exhaled nitric oxide during infancy as a risk factor for asthma and airway hyperreactivity. Eur Respir J. 2015 Jan;45(1):98-106.,18,,慢性咳嗽病因鑒別診斷,方法比較 CVA、UACS、PIC、GERC與EB是慢咳5大病因，目前主要結合x片/肺功能試驗、誘導痰細胞分析，食道pH監(jiān)測與鼻竇片/鼻咽鏡等逐一檢查診斷，繁瑣復雜。由于難以開展全套服務，慢性咳嗽誤診誤治率超過70%，是藥物尤其是抗生素濫用的主要原因。 eNO無創(chuàng)安全、便捷易行，可結合病史癥狀快速篩查慢性咳嗽主要病因。CVA確診率90%，與肺功能激發(fā)試驗相當，優(yōu)于肺功能舒張試驗（僅53%）；EB確診率與誘導痰細胞分析相當。通過排除CVA與EB，也可以結合癥狀快速篩查GERC與UACS。,19,FeNO對慢咳的鑒別診斷,對象：咳嗽≥4 周，年齡6~１4 歲慢性咳嗽患兒。 結果：CVA 與CVA+UACS 患兒FENO 水平顯著高于UACS、PIC 患兒及對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜０.０5），但CVA 和CVA+UACS 患兒比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞０.０5）；UACS、PIC 患兒與對照組組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義。,結論：利用CVA 進行診斷具有較強的靈敏性和特異性，可提升醫(yī)生對慢性咳嗽患兒病因診斷的準確率，根據(jù)診斷結果，合理選擇相關的治療藥物。,中華結核和呼吸雜志2015年5月第38卷第五期,20,嬰幼兒（≤3歲）潮氣測定,方法選擇：嬰幼兒鼻竇發(fā)育不全，鼻NO貢獻很低，對健康組FeNO影響不大，但對病患組FeNO有所貢獻。綜合考慮，指南及專家推薦口鼻潮氣測試的方法。呼氣流速影響顯著，盡可能保持嬰幼兒平穩(wěn)呼吸，取樣前可哺乳、使用配方奶或安靜劑；嬰幼兒測試時最好吸入NO5ppb的凈化空氣，以避免環(huán)境的影響。 切點選擇：對0-3歲嬰幼兒目前尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)，并無明確的切點。通常嬰幼兒自主平靜呼吸的平均呼氣流速在40-60ml/s，因此，文獻推薦參考50mL/s的FeNO切點值（8+歲數(shù)）作為初始診療的切入點。,標準化的潮氣測定技術是目前兒科發(fā)展的熱點前沿,21,報告單解讀,報告單用途 1. 開單時讓患者看到、了解并接受eNO測定：一口氣檢查多種病及內在炎癥，價有所值 2. 醫(yī)生可快速結合eNO的定的炎癥表型與患者癥狀及病史進行臨床診斷，正確用藥； 3. eNO早于癥狀與肺功能變化，要求患者盡早或1周內回訪復查，及時評估療效，優(yōu)化治療方案，培養(yǎng)患者依從性。,病例分析 5歲男童(紅點數(shù)據(jù))，eNO測定值切點。結合夜間咳嗽為主的癥狀，診斷為咳嗽變異性哮喘（如癥狀日夜咳嗽咳痰，則可診斷為嗜酸性支氣管炎）。 10歲女童(藍點數(shù)據(jù))，eNO測定值切點，結合喘息癥狀且無過敏史，診斷為感染誘發(fā)哮喘（如臨床發(fā)現(xiàn)過敏顯著或氣道高反應，可診斷為小氣道過敏性哮喘/喘息）。,,22,報告單解讀,報告單用途 1. 適于近期激素治療患者； 2. 評估療效，優(yōu)化治療：增藥減藥、停藥或調整治療方案等 3. 進行基于eNO客觀指標的個體化管理，提高依從性與控制率，減少醫(yī)藥費等,病例分析 病例1：一患者用藥過程中eNO回升且高于切點(25ppb)（eNO該低不低的問題）。這通常是患者用藥依從性或空氣污染過敏影響的問題。重度霧霾對患者導致的急性炎癥甚至可使eNO升高超過100ppb, 這時必須堅持用藥甚至增藥，使eNO降低，防止急性加重。 病例2：患者eNO降低到切點之下停藥再次復發(fā)。這可能是過早停藥或小氣道炎癥的問題。后面我們會解釋這個小氣道問題。,,,23,鼻呼氣NO（FnNO）臨床應用,24,FnNO在AR的應用,對象：研究選取49例健康兒童、50例輕度AR患兒以及44例中重度AR患兒，分別測定其治療前后FnNO水平。 結果：輕度AR患者的FnNO水平高于健康對照，中重度AR患者的FnNO水平高于輕度AR患者。通過一個月的激素/抗組胺類藥物治療，輕度AR患兒FnNO水平降至對照組水平，中重度AR患兒中大約一半FnNO水平降至控制水平。 結論：FnNO有助于評估AR患兒的治療效果。,Nasal nitric oxide in allergic rhinitis in children and its relationship to severity and treatment. Allergy Asthma Clin Immunol. 2017 Apr 4;13:20.,25,指南共識推薦FnNO用于PCD診斷,,2016年歐洲呼吸學會發(fā)布PCD指南,指南推薦： 對臨床懷疑PCD的病人首選檢查—nNO nNO測定無創(chuàng)、快速，靈敏度和特異度高,,,2018年 兒童原發(fā)性纖毛運動障礙診斷與治療中國專家共識,26,FnNO在PCD的篩查,對象：研究包含了87例兒童，10例為PCD患者，其中2人為嬰幼兒（1歲）。剩余77例健康兒童中，50人為無法配合的嬰幼兒（1歲），27人為可配合兒童（平均年齡7歲） 結果：健康兒童的FnNO范圍是10.6-1456ppb（均值358.8ppb），PCD患兒的FnNO范圍是6.7-66.7ppb（均值29.7ppb）。兩個PCD嬰兒的FnNO分別是7.2和41.6ppb。 相比于健康兒童，PCD患兒呈現(xiàn)較低的FnNO水平，二者之間存在顯著性差異（358.8+35.2ppb vs 29.7+5.7ppb ；p0.05）。 結論：FnNO有助于兒童PCD的早期篩查。,27,上下氣道NO(FeNO+FnNO)臨床應用,28,為何FeNO該低不低 —— 上氣道炎癥或其他問題？,eNO對哮喘合并鼻炎后可能顯著升高，口吸入激素治療后也可能低不下來 病例1： 一8歲兒童 eNO = 118 ppb， ICS治療4周后，eNO= 42 ppb，持續(xù)用藥8周后，eNO=32 ppb, 癥狀仍在，eNO下降也不明顯。加入鼻激素治療4周后，eNO降低到18 ppb. eNO降低到切點之下癥狀還在或復發(fā)，也可能上氣道炎癥有關 病例2：一 9歲女童經(jīng)ICS治療后eNO=12ppb, 但癥狀還在，加入鼻激素治療后癥狀消失（指南中eNO低值已經(jīng)提及，低eNO病患可能與小氣道或上氣道炎癥有關）。 國際學術研究熱點前沿：口鼻NO聯(lián)合測定與口鼻激素聯(lián)合治療上下氣道炎癥疾病，包括哮喘與慢性咳嗽（CVA、EB與UACS）,其它引起eNO升高的原因： 臨床：藥物依從性或者嚴重感染及環(huán)境過敏或污染導致的急性炎癥 測試：亞硝酸鹽過量的飲食，污染環(huán)境未使用有效的吸氣過濾器等問題 儀器：局部環(huán)境溫度超過30度,29,上下氣道聯(lián)合測定（FeNO+FnNO）,對于鼻炎/鼻竇炎引起的FeNO升高，可聯(lián)合上下氣道NO（FnNO與FeNO）呼氣測定進行鑒別診斷。 鼻呼氣測定的nNO通常對哮喘等下氣道炎癥性疾病沒有變化，對過敏性鼻炎或鼻竇炎升高，但對鼻竇口嚴重堵塞的重度鼻炎或鼻竇炎則降低。,因此，上下氣道NO （FnNO與FeNO）聯(lián)合測定極具價值，一方面可以幫助哮喘的診療，另一方面可以指導哮喘合并鼻炎鼻竇炎的處理。,2017年上-下氣道慢性炎癥性疾病聯(lián)合診療與管理專家共識,30,FeNO+FnNO檢測在哮喘的應用,哮喘合并鼻竇炎的患者由于鼻竇口堵塞，故 ｎＮＯ降低,肺泡NO,臨床研究發(fā)現(xiàn)，在使用ICS治療后，有些哮喘病情未受到控制或甚至進一步惡化的患者不僅FeNO依然較高或甚至升高，實際上是合并有嚴重的鼻竇炎。 這些合并有鼻竇炎的哮喘患者的FnNO測試值低于正?；蛳刂平M，哮喘的控制程度或ACQ評分與FnNO、而不是與FeNO相關。 因此，該研究得出結論說，F(xiàn)nNO可以作為難治性哮喘的指標，對鼻炎或鼻竇炎合并的哮喘必須進行鼻與口呼氣NO的測定（FeNO+FnNO）以及鼻與口吸入激素的聯(lián)合診療。 注意：鼻竇NO＞鼻腔NO＞支氣管NO＞肺泡NO，對鼻竇炎，nNO通常由于鼻竇口的堵塞反而低于正常值，因此對控制好的鼻竇炎合并的哮喘，F(xiàn)nNO升高；FeNO降低；對控制不好的， FnNO反而更低， FeNO反而升高,E Heffler，S Pizzimenti,et al. Nasal nitric oxide is a marker of poor asthma control. Journal of Breath Research2013, 7(2):026009,31,大小氣道NO(FeNO+CaNO)臨床應用,32,為何eNO該高不高 —— 小氣道炎癥及其他問題,臨床上有時會遇到eNO（50mL/s）切點，但臨床判斷為過敏性或氣道高反應炎癥疾病的問題。最近的研究表明，這個“eNO該高不高”的問題可能與小氣道炎癥有關。,eNO = 大氣道NO/V + 小氣道NO FeNO = eNO(50ml/s) ~ 大氣道NO,國際熱點前沿：小氣道炎癥NO測定及其對難治性哮喘、慢阻肺與間質肺等小氣道疾病診療的應用,其它導致eNO測定值較低的因素： 臨床：心臟病、肺動脈高壓等全身炎癥疾病，PCD、CF等基因遺傳問題 測試：吹氣時漏氣、噴口水等，離線采樣袋漏氣或連接儀器時漏氣等 儀器：紫外輻射、電磁干擾、測試期間溫度快速變化等,33,大小氣道同測,許多研究發(fā)現(xiàn)FeNO與大氣道炎癥相關，而CaNO與小氣道炎癥關聯(lián)，CaNO可以幫助解決因FeNO不高導致的對哮喘和CVA的漏診誤診的問題。 根據(jù)FeNO與CaNO表征的大小氣道炎癥， 可以將呼吸系統(tǒng)常見病分為4種類型：,34,FeNO+CaNO在哮喘（包含CVA）的應用,表2：103名哮喘患者（6-16歲）測定的FeNO與CaNO均值及特征,表1：179名哮喘患者（6-17歲）測定的FeNO與CaNO均值及特征,2010與2015年，美國加州大學和西班牙大學醫(yī)院分別對179名和103名哮喘患者在不同流速下進行了FeNO + CaNO 的檢測。研究發(fā)現(xiàn)，盡管高CaNO（3ppb）提示的小氣道炎癥哮喘患者（小氣道哮喘和大小氣道哮喘）不到總數(shù)的30%（15%+11%），但發(fā)病率卻高達70%。結合對哮喘嚴重程度的ACT評分，這些研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病率高的難治性哮喘主要具有CaNO高的小氣道炎癥特征，因此哮喘管理中僅單獨測定FeNO是不夠的，應該加入CaNO測定，而且CaNO更適合作為哮喘控制的指標。,Clihcal patterns in asthma based on proximal and distal airway nitric oxide categories. Respiratory Research 2010, 11:47. Patterns in Asthmatic Children Based on Alveolar Nitric Oxide Determination. Arch Bronconeumol 2015;51:279-284.,35,eNO測定的準確有效性,50ml/s呼氣測定的eNO臨床有效性80%，不能一出現(xiàn)與臨床判斷不符的情況（20%）就否定eNO測定的準確性或臨床價值，而是要積累到一定臨床數(shù)據(jù)后才能判斷。任何一個新技術的掌握均需要一個過程。 該過程中如果出現(xiàn)eNO測定與臨床判斷不符的問題，可按下圖所示的儀器是否準確 – 測試是否正確 – 臨床是否明確的三個方面解決。,如何拓展提升eNO的臨床價值？,37,官方藥監(jiān)認證符合標準指南的儀器產(chǎn)品,所有上市產(chǎn)品必須通過ATS/ERS技術標準與產(chǎn)品等效一致性的官方認證，尚沃產(chǎn)品2010年與2012通過與NIOX及MINO臨床等效一致的官方認證,NIOX vs. Sunvou,38,哮喘/喘息病例,根據(jù)eNO個體化變化進行規(guī)范化階梯治療,藥量未減 eNO回升 依從性問題,正確用藥 eNO回落,年,高eNO 提示發(fā)作風險 （無癥狀 已停藥）,2周后 發(fā)作急珍,恢復并堅持用藥,,預測復發(fā)風險,,,,,,,QVAR 加倍,,,環(huán)境污染 eNO回升 維持劑量或增藥,避免污染 eNO降低,監(jiān)測環(huán)境影響,監(jiān)測藥物依從,39,FeNO臨床范圍,eNO “正常值” 偏態(tài)分布 2-200 ppb 均值16 ppb,,嗜酸性炎癥 切點25ppb 有效性 80%,哮喘穩(wěn)定期 eNO分布 （與正常值分布有20%的重迭）,,嗜酸性炎癥疾病 發(fā)作或急性加重 的切點 50ppb,切點80%有效性的含義 20%的嗜酸性炎癥可能被誤診為非嗜酸性炎癥 20%的非嗜酸性炎癥可能被誤診為嗜酸性炎癥,eNO過低 提示其它疾病,eNO升高 嗜酸性炎癥增加,40,