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1、DE-BULKING技術在傳統(tǒng)中醫(yī)藥基礎產(chǎn)品科技開發(fā)中的應用,,主要內(nèi)容,一、前言 二、中藥現(xiàn)代化的目的 三、我國中藥現(xiàn)代化研究現(xiàn)狀 四、中藥現(xiàn)代化研究方法 五、現(xiàn)代中藥研究存在的問題 六、De-bulking的概念、研究思路及優(yōu)點 五、總結,一、前言,1 中醫(yī)藥已有4000多年的歷史，是醫(yī)藥應用最古老但又是最有效的領域，為中華民族的繁衍昌盛做出了不可磨滅的貢獻。 2 傳統(tǒng)的中藥是復方，對科學家而言，對這些物質(zhì)的分離、純化以及表征一直是該領域科學家面臨的挑戰(zhàn)。 3 “De-bulking”是新近發(fā)展起來的技術，對中藥復方活性成分的提取更加有效。,二、中藥現(xiàn)代化目的,中藥現(xiàn)代化是要在繼承和發(fā)揚中

2、醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色的基礎上，充分利用現(xiàn)代科學技術的方法和手段，借鑒國際通行的醫(yī)藥標準和規(guī)范，研究開發(fā)能夠合法進入國際醫(yī)藥市場的中藥產(chǎn)品，提高中藥在國際市場的競爭能力。,中藥現(xiàn)代化的發(fā)展機遇,1、從化學合成物中篩選新藥難度越來越大（時間長，費用大） 2、天然藥物日益受到青睞 3、西方國家開始接受天然復方藥物,中藥現(xiàn)代化必要性,面臨良好機遇： 回歸自然熱潮的興起 傳統(tǒng)中醫(yī)藥體系獨具優(yōu)勢 巨大的國內(nèi)外中藥及天然提取藥物市場 面臨嚴峻挑戰(zhàn)： “洋中藥”搶占國際國內(nèi)市場：國際中成藥市場每年銷售額270億美元，其中，日本產(chǎn)品占80、韓國10、中國占3，國內(nèi)每年進口洋中藥超過1億美元。 經(jīng)濟全球化和WTO帶來

3、的挑戰(zhàn) 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)存在諸多問題,我國中藥現(xiàn)代化研究現(xiàn)狀,3、1999年10月由國家中醫(yī)藥管理局組織的“方劑關鍵科學問題的基礎研究”通過論證，列入國家973計劃開始啟動，標志著我國中藥現(xiàn)代化基礎研究在新的高度上開展工作 但總體而言，我國中藥現(xiàn)代化的研究起步晚、基礎薄弱，資金投入嚴重不足，國際化水平較低。,四、中藥現(xiàn)代化研究方法,(一)藥效物質(zhì)基礎是現(xiàn)代中藥研究的重點 (二)中藥提取以得到有效成分是中藥生產(chǎn)工藝現(xiàn)代化的研究重點,單味中藥化學成分的研究成果,“七五”、“八五”期間，在借鑒化學藥研究的經(jīng)驗基礎上，對200多味常用中藥材進行了系統(tǒng)研究，對單味中藥提取的單體或有效部位進行藥效和臨床試驗，發(fā)

4、現(xiàn)了500多種活性單體。,單味中藥化學成分的研究成果,目前已有幾十種中藥單體和有效部位達到較高臨床治療水平。 青蒿素:治療瘧疾 黃連素: 治療腸道感染性 雷公藤皂甙: 治療自身免疫性疾病紅斑狼瘡 鶴草酚:驅(qū)絳蟲藥 紫杉醇、喜樹堿和長春堿:抗腫瘤藥 銀杏黃酮甙和銀杏內(nèi)酯:治療腦缺血及外周血管病 毛冬青甲素:抗血栓藥(OK),復方中藥化學成份的研究,以單味中藥中的一種或幾種有效成份作為定性定量指標進行研究 以中藥復方有效部位進行研究,現(xiàn)代中藥研究存在的問題,單味藥有效成分的研究主要是借鑒化學藥研究的經(jīng)驗，與傳統(tǒng)中醫(yī)理論相差甚遠，不能算嚴格意義上的中藥，已走入植物藥或天然藥的范疇。 復方是中醫(yī)用藥的

5、主要形式，是中藥有別于化學藥的重要特點。,現(xiàn)代中藥研究存在的問題,中藥復方具有兩大特性即化學成分高度復雜性和治療整體性。只對復方中幾味中藥的個別成分進行定性、定量分析研究，既難以保證整個復方的療效和質(zhì)量，也無法說清藥效物質(zhì)（化學成分）與作用機理的關系。 有效成分并不能代表和反映中藥復方多組分協(xié)同作用的本質(zhì)。延引西方國家單味天然藥物研究思路，忽略了中醫(yī)整體觀和辨證論治理論,現(xiàn)代中藥研究存在的問題,在現(xiàn)階段及現(xiàn)有技術條件下，無法確定中藥中的所有有效成分，而在中藥煎煮過程中是否有新的有效成分產(chǎn)生以及中藥各有效成分在體內(nèi)的吸收代謝及其相互作用無法用有效成分的概念進行表達。 提取的有效成分難以代表原中藥

6、復方的中醫(yī)臨床療效指證（EI）。,De-bulking的概念、研究思路及優(yōu)點,De-bulking的概念 De-bulking的研究思路 De-bulking研究方法的優(yōu)點 De-bulking技術在中藥復方研究中的應用實例,De-bulking的概念,中藥De-bulking是指按中醫(yī)臨床指標(Effective Indicators,EI)和現(xiàn)代藥理相結合，應用現(xiàn)代分離分析方法，消除無效物質(zhì)，將中藥復方制成高度濃縮物的制備方法，從而使大多數(shù)中藥復方精制成相當原處方藥材量小于5%、有效物質(zhì)最大限度富集、充分體現(xiàn)中藥復方多組分協(xié)同作用本質(zhì)的高度濃縮物，使臨床用藥量大幅度降低，臨床療效和用藥安全

7、性提高。,De-bulking的研究思路,工藝研究 EI建立 中藥質(zhì)量標準,臨床有效及安全的中藥復方,,,,建立組成藥的品種來源、中西藥理及病理依據(jù)、品質(zhì)控制的指標。 建立一般臨床劑量。,建立基于中藥臨床效能指標（EI-1）包括癥狀、物理、化學、病理、生物的指標（EI-1） 建立一般臨床劑量。,,傳統(tǒng)水煎法提取濃縮物（Substrate-A）。 確立濃縮物質(zhì)的物理及化學指標、組成、特征及與原方之重量比。,,小規(guī)模臨床驗證。將效果與EI-1比較。 推算可達EI-1所應用的劑量。 測試與確定基本毒性不大于原方。,,參考已有的知識，假設2-3個研究方案，每方案的目標為經(jīng)進一步提取，分離出約等于Sub

8、strate-A 30-50%重量的無效物質(zhì)。保留預計為有效的部分（Substrate-B1,B2,B3,），確立濃縮物（預計有效及無效部分）的物理及化學性質(zhì)、組成、特征及與原方的重量比。,,根據(jù)小規(guī)模臨床驗證的結果和數(shù)據(jù)，參照EI-1 確定哪一個Substrate效能最佳，與原方EI-1最接近。 如沒有一種Substrate的EI與EI-1相似或相近。審閱及估計何種物質(zhì)不應去掉。設計1-3個新的分離方案去除無效成分。用小規(guī)模臨床驗證濃縮物（Substrate-C1,C2,C3）重復此步驟至能找出適當有效之濃縮物為止。,,,重復上述步驟，追求更高的濃縮度,,,,Substrate-B1,Sub

9、strate-B2,Substrate-B3,,,,,,,,,,推算可達EI-1所應用的劑量，測試并確立基本毒性不大于原方，確定臨床應用劑量,建立完整的提取工藝，建立產(chǎn)品檢驗方法及質(zhì)量標準。,A-2,A-1,A-3,A-4,C-1,C-2,B,E,F,,中藥復方De-bulking研究思路 ：,EI建立,中藥EI的建立是中藥De-bulking理論得以順利實施的保證。 問題： (1) 中藥藥效的評價，主要還是依靠整體實驗而缺乏局部和微區(qū)的評價手段，評價指標隨意性大，缺乏定量和客觀標準數(shù)據(jù)，方法也不夠規(guī)范，阻礙了中藥現(xiàn)代化研究的進程。 (2) 中藥治病以“癥”為對象，但目前對“癥”的把握僅僅

10、是中醫(yī)醫(yī)生根據(jù)自己的經(jīng)驗，而不同的病人“癥”的輕重也會有差異，如何建立統(tǒng)一的EI指標尚存在很大困難。,EI建立,香港理工大學將中西醫(yī)的EI結合起來對中藥的藥效進行研究,取得了很好的效果。 處方 丹 參 5000g 西洋參 1000g 麥 冬 2000g 甘 草 1000g 五味子 1000g 牛 膝 5000g,例子：,治療冠心病的有效復方 西醫(yī)的EI已很好的建立起來，如可通過心肌營養(yǎng)血流量、急性心肌缺血、耐缺氧能力、血脂以及免疫功能變化等指標評價其藥效； 中醫(yī)EI的研究正在進行之中，重點考察該方對胸痛胸悶、心悸氣短、神倦乏力、易出汗、面色紫暗、舌淡紫或舌紅少苔、脈弱而澀等癥

11、狀的改善能力，從而建立該方的EI指標。,中藥質(zhì)量標準,在De-bulking過程中，為保證中藥的有效性、可靠性和穩(wěn)定性，對復方水提物采用HPLC或CE進行分離、分析，得到水提物化學成分的色譜圖（指紋圖譜）。 用HPLC/MS進行各成份鑒定后，指紋圖譜可作定性鑒別用，同時選擇四、五種特征成份峰作為定量指標。以終產(chǎn)品中這些特征成分的含量作為控制質(zhì)量的指標。,De-bulking研究方法的優(yōu)點,（1） 由于無效物質(zhì)的消除，使有效物質(zhì)高度富集，臨床用藥量大幅度降低。因此，能提高中藥復方的臨床療效和用藥安全性。 （2） 由于無效物質(zhì)的消除是以中藥復方整體為出發(fā)點，因此，濃縮物充分代表和反映了中醫(yī)辨證論治

12、和整體觀的用藥理論和原則。 （3） 無效物質(zhì)的消除以其無藥效為指標，最大限度地富集保留了藥效物質(zhì)，因此，充分體現(xiàn)了中藥復方多組分協(xié)同作用的本質(zhì)。,De-bulking技術在中藥復方研究中的應用實例,在過去約3年時間里，香港理工大學與北京化工大學共同申請香港創(chuàng)新工業(yè)署基金1300萬港元（化工大學負責300萬港元），以De-bulking理論為指導，結合新興的分離技術，對4個傳統(tǒng)驗方進行二次開發(fā)，得到的濃縮粉僅為原方生藥量的13%，目前正進行4個驗方EI的建立，并與水提濃縮物的EI進行比較，以進一步優(yōu)化工藝。,總 結,復方是中藥的精華，在現(xiàn)有條件下，僅從中藥的物質(zhì)基礎研究中藥的藥效并進行中藥現(xiàn)代化的研究仍存在很大困難，傳統(tǒng)的提取分離以得到有效成分的研究方法未必是中藥現(xiàn)代化的最合適途徑。,總 結,中藥De-bulking理論從復方整體進行考慮，提出脫除無效物質(zhì)的概念，以中藥臨床EI為依據(jù)進行中藥的提取與純化，并以多個有效成分作為中藥的質(zhì)量指標，為中藥研究提供了新的思路。該法是在傳統(tǒng)中醫(yī)理論指導下的中藥研究，是對中國中醫(yī)中藥文化的繼承和發(fā)揚。盡管這方面的研究剛剛起步，研究結果已展現(xiàn)了較好的前景。,