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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測 狂犬病的臨床表現(xiàn) 一、 狂犬病的臨床表現(xiàn) 狂犬病在臨床上可表現(xiàn)為狂躁型（大約2/3的病例）或麻痹型。由犬傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為狂躁型，而吸血蝙蝠傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為麻痹型?？裨晷突颊咭砸庾R模糊、恐懼痙攣，以及自主神經(jīng)功能障礙（如瞳孔散大和唾液分泌過多等）為主要特點。麻痹型患者意識清楚，但有與吉蘭-巴雷綜合征（GBS）相似的神經(jīng)病變癥狀。GBS是脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)的脫髓鞘疾病，又稱急性特發(fā)性多神經(jīng)炎或?qū)ΨQ性多神經(jīng)根炎，臨床主要表現(xiàn)為進行性、上升性、對稱性麻痹，四肢軟癱，以及不同程度的感覺障礙。與GBS不同的是，狂犬病患者一般伴有高熱、叩診肌群水腫（通常在胸部、三

2、角肌和大腿）和尿失禁，而不伴有感覺功能受損。 根據(jù)病程，狂犬病的臨床表現(xiàn)可分為潛伏期、前驅(qū)期、急性神經(jīng)癥狀期（興奮期）、麻痹期、昏迷和死亡幾個階段。但實際上發(fā)病是一個連續(xù)的臨床過程，而不是簡單的一系列可以獨立分割的表現(xiàn)。 （一）狂犬病潛伏期 從暴露到發(fā)病前無任何癥狀的時期，一般為1-3個月，極少數(shù)短至兩周以內(nèi)或長至一年以上，此時期內(nèi)無任何診斷方法。 （二）狂犬病前驅(qū)期 患者出現(xiàn)臨床癥狀的早期，通常以不適、厭食、疲勞、頭痛和發(fā)熱等不典型癥狀開始，50%-80%的患者會在原暴露部位出現(xiàn)特異性神經(jīng)性疼痛或感覺異常（如癢、麻及蟻行感等），可能是由于病毒在背根神經(jīng)節(jié)復(fù)制或神經(jīng)節(jié)神經(jīng)炎所致。此時

3、期還可能出現(xiàn)無端的恐懼、焦慮、激動、易怒、神經(jīng)過敏、失眠或抑郁等癥狀。前驅(qū)期一般為2-10天（通常2-4天）。 （三）狂犬病急性神經(jīng)癥狀期 患者出現(xiàn)典型的狂犬病臨床癥狀，有兩種表現(xiàn)，即狂躁型與麻痹型。 狂躁型患者出現(xiàn)發(fā)熱并伴隨明顯的神經(jīng)系統(tǒng)體征，包括機能亢進、定向力障礙、幻覺、痙攣發(fā)作、行為古怪、頸項強直等。其突出表現(xiàn)為極度恐懼、恐水、怕風、發(fā)作性咽肌痙攣、呼吸困難、排尿排便困難及多汗流涎等?？炙⑴嘛L是本病的特殊癥狀，典型患者見水、聞流水聲、飲水或僅提及飲水時，均可引起嚴重的咽喉肌痙攣?；颊唠m渴極而不敢飲，即使飲后也無法下咽，常伴聲嘶及脫水。亮光、噪聲、觸動或氣流也可能引發(fā)痙攣，嚴重發(fā)

4、作時尚可出現(xiàn)全身疼痛性抽搐。由于常有呼吸肌痙攣，故可導致呼吸困難及發(fā)紺。大多數(shù)動物狂犬病病例的機能亢進期會持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，人間狂犬病病例的機能亢進為間歇性，由數(shù)個持續(xù)1-5分鐘的興奮期組成?；颊叩纳裰敬蠖嗲宄哼M期之間，患者一般合作，并可以進行交流。急性神經(jīng)癥狀期的其他異常表現(xiàn)包括肌束震顫（尤其是暴露部位附近）、換氣過度、唾液分泌過多、局部或全身痙攣，以及一些較罕見的癥狀，包括陰莖異常勃起或性欲增強，這些體征都與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)。本期一般持續(xù)1-3天。 麻痹型患者無典型的興奮期及恐水現(xiàn)象，而以高熱、頭痛、嘔吐、咬傷處疼痛開始，繼而出現(xiàn)肢體軟弱、腹脹、共濟失調(diào)、肌肉癱瘓、大小便失禁等，

5、呈現(xiàn)橫斷性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等類GBS表現(xiàn)。其病變僅局限于脊髓和延髓，而不累及腦干或更高部位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 （四）狂犬病麻痹期 指的是患者在急性神經(jīng)癥狀期過后，逐漸進入安靜狀態(tài)的時期，此時痙攣停止，患者漸趨安靜，出現(xiàn)弛緩性癱瘓，尤以肢體軟癱最為多見。麻痹可能是對稱性或非對稱性的，以被咬肢體側(cè)更為嚴重；或者呈上升性，類似GBS。眼肌、顏面部肌肉及咀嚼肌也可受累，表現(xiàn)為斜視、眼球運動失調(diào)、下頜下墜、口不能閉、面部缺少表情等。進而患者的呼吸漸趨微弱或不規(guī)則，并可出現(xiàn)潮式呼吸；脈搏細數(shù)、血壓下降、反射消失、瞳孔散大。臨終前患者多進入昏迷狀態(tài)，呼吸驟停一般在昏迷后不久即發(fā)生。本期持續(xù)6-18小

6、時。 狂犬病的整個自然病程一般不超過5日。死因通常為咽肌痙攣而窒息或呼吸循環(huán)衰竭。本病在臨床上需與破傷風、病毒性腦膜腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、GBS等相鑒別。 二、 狂犬病病死率高危害極大 狂犬病是一種危害極大的病毒性人畜共患病，它是有史以來病死率最高的疾病（病死率為100%），狂犬病在全世界絕大多數(shù)國家均有流行，世界衛(wèi)生組織估計全球每年因狂犬病死亡達5．9萬人。根據(jù)中國疾控中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年，中國人間狂犬病發(fā)病數(shù)為202例，死亡人數(shù)為188人，病死率較高。2021年1月至3月，中國人間狂犬病發(fā)病書為13人，死亡12人，病死率較高。 三、 Zagreb2-1-1注射法有望得到更廣泛的

7、應(yīng)用 與Essen5針注射法相比，Zagreb2-1-1注射法具有工作量更小，接種者依從性高，免疫保護更早等優(yōu)勢，隨著越來越多國家的批準，以及疫苗生產(chǎn)商和醫(yī)療機構(gòu)的推廣，Zagreb2-1-1注射法將得到更廣泛的應(yīng)用。 寵物市場規(guī)模大幅增長下，對于動物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示，2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達到6844萬人，較2020年增加8．7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費市場增速恢復(fù)至疫情前水平，市場規(guī)模達到2490億元，較2020年增長20．6%。 寵物市場規(guī)模大幅增長下，對于動物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》

8、顯示，2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達到6844萬人，較2020年增加8．7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費市場增速恢復(fù)至疫情前水平，市場規(guī)模達到2490億元，較2020年增長20．6%。預(yù)測2022年中國寵物經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)規(guī)模將達4936億元，同比增長25．2%，預(yù)計2025年市場規(guī)模達8114億元。 四、 常用細胞培養(yǎng)狂犬病疫苗比較 我國已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細胞、Vero細胞（非洲綠猴腎細胞）、地鼠腎細胞及雞胚細胞，其中Vero細胞是目前應(yīng)用最為廣泛的動物細胞基質(zhì)，Vero細胞更容易生產(chǎn)和儲存，狂犬病毒表達滴度高，因此，Vero細胞狂犬疫苗具有生產(chǎn)控

9、制水平高、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)勢。但Vero細胞屬于傳代細胞，高濃度的Vero細胞DNA存在致腫瘤風險。此外，市場上的Vero細胞狂犬病疫苗均使用動物來源的血清和胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風險。 人二倍體細胞疫苗是第三代狂犬病疫苗，與動物細胞相比，人二倍體細胞狂犬病疫苗具備天然的安全性優(yōu)勢，無致腫瘤風險，雜質(zhì)去除要求低，被世界衛(wèi)生組織稱為預(yù)防狂犬病的黃金標準疫苗，是目前國內(nèi)傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補充，尤其適用于過敏體質(zhì)者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細胞存在培養(yǎng)難度高，狂犬病毒表達滴度低等問題，因此人二倍體細胞狂犬病疫苗產(chǎn)量較低、生產(chǎn)成本高。 目前，我國獲批簽發(fā)上市的人用

10、狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年，我國利用Vero細胞基質(zhì)培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數(shù)量占比最大，保持在90%左右；人二倍體細胞狂犬疫苗整體呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢。 五、 中國狂犬病疫苗行業(yè)競爭格局分析 目前已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細胞、Vero細胞（非洲綠猴腎細胞）、地鼠腎細胞及雞胚細胞，其中Vero細胞是目前應(yīng)用最為廣泛的細胞基質(zhì)；根據(jù)采用的細胞規(guī)?；囵B(yǎng)方式，可分為罐培養(yǎng)工藝（片狀載體，微載體），轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)工藝。 我國主要生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大生物股份有限公司、寧波榮安生物藥業(yè)有限公司、廣州諾誠生物制品股份有限公司等。其中，成大生物占據(jù)狂犬

11、疫苗市場的主要市場份額，2019年批簽發(fā)占比為73．08%；其次，廣州諾誠與寧波榮安的批簽發(fā)占比分別為6．88%和5．91%；此外，成都康華的第三代狂犬疫苗的批簽發(fā)占比為3．46%。 六、 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）批簽發(fā)量較多 按照培養(yǎng)基質(zhì)分品種進行統(tǒng)計，目前Vero細胞狂犬病疫苗是主流產(chǎn)品。凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）的批簽發(fā)量為6201．29萬支，市占率為75．27%;人用狂犬病疫苗（Vero細胞）的批簽發(fā)量為1103．18萬支，市占率為13．39%;地鼠腎細胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為534．57萬支，市占率為6．49%;最后是人二倍體細胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為399．3

12、1萬支，市占率為4．85%。 由此來看，二代狂犬病疫苗（Vero細胞基質(zhì)）仍然占據(jù)主導地位，三代狂犬病疫苗（人二倍體細胞基質(zhì)）正在逐步崛起。 七、 多家企業(yè)先后布局狂犬病疫苗的研發(fā)與生產(chǎn) 基于產(chǎn)量、研發(fā)進展、價格等多重因素，Vero細胞狂犬病疫苗與人二倍體狂犬疫苗分別具有差異化優(yōu)勢，將推動其未來在狂犬疫苗市場的市占率不斷提升。隨著居民健康意識和支付能力的持續(xù)提升，上述兩種研究路線將成為下一代狂犬疫苗的主流方向。 為降低外源病毒帶來的疫苗安全風險，無血清培養(yǎng)基是繼天然培養(yǎng)基、有血清合成培養(yǎng)基之后研制的一類既能滿足細胞在體外較長時間生長繁殖又無需添加血清避免外源物質(zhì)污染的合成培養(yǎng)基，是目前及未來生物工程領(lǐng)域的一大趨勢。采用無血清培養(yǎng)技術(shù)可適當降低生產(chǎn)成本，增加目的產(chǎn)物表達并簡化分離純化步驟，避免外源病毒污染。 目前，我國我國狂犬病疫苗在研企業(yè)已完成III期臨床試驗的企業(yè)共有4家，正開展III期臨床試驗的企業(yè)共有14家，正開展I期臨床試驗的企業(yè)共有2家。其中，上海榮盛生物藥業(yè)股份有限公司、天津津斯特疫苗有限責任公司及成都柏奧特克生物科技股份有限公司，為國內(nèi)僅有的三家針對無血清Vero細胞狂犬病疫苗率先推進至三期臨床試驗的企業(yè)。