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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測 狂犬病病原學分析 一、 狂犬病病原學 狂犬病病毒（RABV）屬于單負病毒目彈狀病毒科狂犬病毒屬?？袢〔《绢w粒呈子彈狀，長100-300nm，直徑約75nm。病毒基因組長約12kb，為不分節(jié)段的單股負鏈RNA，從3’到5’端依次編碼5種結構蛋白，分別為核蛋白、磷蛋白、基質蛋白、糖蛋白和依賴RNA的RNA多聚酶。病毒顆粒由囊膜和核衣殼兩部分組成，基因組RNA及外層緊密盤繞的N、P、L蛋白共同構成具有轉錄、翻譯功能的核衣殼；顆粒外層脂質膜表面鑲嵌著G蛋白以三聚體構成的纖突，為病毒中和抗原及與宿主受體結合的部位，M蛋白位于外殼內(nèi)側和核衣殼之間，連接內(nèi)外兩部分。 狂

2、犬病病毒不耐高溫，懸液中的病毒經(jīng)56℃30-60分鐘或100℃2分鐘即失去感染力。腦組織內(nèi)的狂犬病病毒在常溫、自溶條件下，可保持活力7-10天，4℃可保存2-3周。狂犬病病毒在pH7．2-8．0較為穩(wěn)定，超過pH8易被滅活?？袢〔《緦χ軇ǚ试硭⒙确?、丙酮等）、乙醇、過氧化氫、高錳酸鉀、碘制劑以及季銨類化合物（如苯扎溴銨）等敏感。1:500稀釋的季胺類消毒劑、45%-70%乙醇、1%肥皂水以及5%-7%碘溶液均可在1分鐘內(nèi)滅活病毒，但不易被來蘇水溶液滅活。 不同型別狂犬病病毒的致病性不同：在犬、貓等哺乳動物中傳播，也稱街毒的狂犬病病毒毒力很強，感染后一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病死率幾乎100%

3、，是世界上病死率最高的傳染??；而在蝙蝠中傳播的狂犬病病毒毒力相對較弱。 直到20世紀50年代，RABV一直被認為是狂犬病的唯一病原。通過對來自尼日利亞的與RABV有血清學相關性的病毒即LBV和MOKV的鑒定，以及對1970年分離自南非被蝙蝠咬傷病人的DUVV病毒的分析，發(fā)現(xiàn)了狂犬病病毒群的復雜性，由此出現(xiàn)了狂犬病相關病毒和狂犬病血清型的術語，目前分別將RABV、LBV、MOKV、DUVV確定為四種血清型。 1950年以來在歐洲分離到的蝙蝠病毒與DUVV呈血清學相關性，應用單克隆抗體反應將歐洲蝙蝠病毒進一步分為EBLV-1和EBLV-2。針對狂犬病相關病毒多樣性的遺傳進化研究，產(chǎn)生了新的專業(yè)

4、術語基因型，并繼續(xù)發(fā)現(xiàn)了新的基因型，如1997年從澳大利亞果蝠中分離到的ABLV確定為基因7型。為了更好地對日益增多的狂犬病相關病毒進行歸類，國際病毒分類委員會主持設立了狂犬病病毒屬，將現(xiàn)存的基因型作為狂犬病病毒分類的基礎，并結合系統(tǒng)發(fā)生進化樹的拓撲結構、單克隆抗體反應譜，以及生態(tài)、宿主、地理范圍等特征確立了病毒種類。 2014年，ICTV最新分類結果明確了14種狂犬病病毒。21世紀新發(fā)現(xiàn)的另外7種病毒包括從中亞食蟲蝙蝠中分離到的KHUV和ARAV（，從俄羅斯食蟲蝙蝠中分離到的IRKV和WCBV，從非洲肯尼亞食蟲蝙蝠中分離到的SHIBV，從法國、德國食蟲蝙蝠中分離到的BBLV和坦桑尼亞非洲靈

5、貓身上分離到的IKOV。2011年從西班牙蝙蝠中分離到的LLEBV尚未經(jīng)ICTV明確歸類。分析 二、 中國狂犬病疫苗行業(yè)競爭格局分析 目前已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細胞基質不同可分為：二倍體細胞、Vero細胞（非洲綠猴腎細胞）、地鼠腎細胞及雞胚細胞，其中Vero細胞是目前應用最為廣泛的細胞基質；根據(jù)采用的細胞規(guī)?；囵B(yǎng)方式，可分為罐培養(yǎng)工藝（片狀載體，微載體），轉瓶培養(yǎng)工藝。 我國主要生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大生物股份有限公司、寧波榮安生物藥業(yè)有限公司、廣州諾誠生物制品股份有限公司等。其中，成大生物占據(jù)狂犬疫苗市場的主要市場份額，2019年批簽發(fā)占比為73．08%；其次，廣州諾誠與寧

6、波榮安的批簽發(fā)占比分別為6．88%和5．91%；此外，成都康華的第三代狂犬疫苗的批簽發(fā)占比為3．46%。 三、 狂犬疫苗企業(yè)競爭格局：遼寧成大批簽發(fā)量較多 從供應企業(yè)來看，遼寧成大憑借產(chǎn)能優(yōu)勢占據(jù)著過半的市場份額。我國生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠、寧波榮安、河南遠大等。 其中遼寧成大占據(jù)狂犬疫苗市場的批簽發(fā)量占比達到47．2%;其次，寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為24．7%和7．5%;此外，成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為4．7%。 四、 狂犬疫苗行業(yè)前景展望 由于人二倍體疫苗產(chǎn)量低、大體積生物反應器培養(yǎng)人二倍體細胞難度較大等因素，二代狂犬疫苗仍為國內(nèi)使用的主

7、流狂犬疫苗。不過，康華生物正在進行產(chǎn)能擴建，隨著三代狂犬疫苗獲批企業(yè)數(shù)量的增加以及產(chǎn)能的不斷釋放，三代疫苗將逐步替代二代疫苗。 中國疾病預防控制中心報告顯示，我國狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。人群分布上呈三多特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多。中國的犬數(shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發(fā)達國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。 狂犬疫苗是我國主要出口的疫苗之一，預計到2023年，中國狂犬病疫苗主要出口國泰國、埃及、孟加拉國和印度的市場將達6．8億美元，

8、年均復合增長率為22．2%。僅遼寧成大一家，2019年狂犬疫苗的出口銷售額就達到2538．7萬美元，出口份額占比超過30%。 業(yè)內(nèi)人士分析，由于公眾對狂犬病疫苗的接種意識仍然相對淡薄，一些國家和地區(qū)正在不斷推進狂犬病疫苗接種，受政策利好影響，未來市場的接種率有可能提高，這也將為中國疫苗企業(yè)拓展海外市場提供機會。此外，由于狂犬病高發(fā)市場嚴重缺乏人用狂犬病疫苗生產(chǎn)商，中國狂犬病疫苗生產(chǎn)商有機會抓住該等市場內(nèi)當?shù)毓涛传@滿足的日益增長的需求，從而帶動出口市場的增長。 一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病死率幾乎為100%！中國每年都有數(shù)百人因狂犬病而死亡，消除狂犬病仍存在一定的現(xiàn)實問題，包含傳染源數(shù)量多、分布

9、廣、動物免疫率低等。農(nóng)村地區(qū)尤其是貧困地區(qū)狂犬病流行造成的影響更為嚴重，面臨群眾文明養(yǎng)犬意識淡薄，動物狂犬病監(jiān)測能力不足等困難與挑戰(zhàn)。 日前，在2021年中國小動物醫(yī)學大會暨第一屆貓病大會的康華動?？袢≌搲希瑏碜匀珖鞯氐男游镝t(yī)學領域專家、學者相聚一堂，共同探討未來行業(yè)發(fā)展。與此同時，啟動中國寵物狂犬病免疫現(xiàn)狀調研項目，旨在了解狂犬病疫苗現(xiàn)狀及發(fā)展空間、關注寵主使用疫苗的喜好度、洞察未來市場發(fā)展趨勢。 狂犬病是一種嚴重危害公共健康的人畜共患傳染病，也是世界上病死率最高的動物傳染病。WHO數(shù)據(jù)顯示，狂犬病在全球150多個國家和地區(qū)流行。據(jù)估計，每年狂犬病會導致全球約5．9萬人死亡，相當

10、于每10分鐘世界上就有1人死于狂犬病。 2015年，世界衛(wèi)生組織（WHO）與聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）、世界動物衛(wèi)生組織（OIE）和全球狂犬病控制聯(lián)盟（GARC）一起，在瑞士日內(nèi)瓦召開的全球狂犬病會議上，提出2030年前在全球消除犬引起的人類狂犬病死亡（簡稱Zeroby30）戰(zhàn)略目標，此計劃以國家為中心，建立聯(lián)合抗擊狂犬病合作平臺。 五、 我國寵物犬貓數(shù)量破億，但犬只平均免疫率不到30% 消除狂犬病，動物免疫先行。我國的《國家動物狂犬病防治計劃（2017-2020）》明確提出，應加強動物傳染病源頭控制，對于狂犬病需采取全面免疫政策。 本次論壇上分享的《我國動物狂犬病免疫防控現(xiàn)狀》報

11、告再次強調，95%以上的人狂犬病都是由于被感染犬咬傷或舔舐了破損皮膚所導致。WHO指出，為犬、貓等動物接種疫苗是預防人類狂犬病最具經(jīng)濟效益的方法，犬只免疫覆蓋率達到70%以上時就可以有效防止狂犬病的傳播。 我國目前寵物數(shù)量不斷增長及犬只平均免疫率較低的情況共存?！?020年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示，我國寵物犬、貓數(shù)量突破1億只大關。與此同時，有關行業(yè)專家評估，我國目前犬只平均免疫率甚至都達不到30%。 新修訂的《中華人民共和國動物防疫法》即將于5月1日實施，其中明確規(guī)定，單位和個人飼養(yǎng)犬只，應當按照規(guī)定定期免疫接種狂犬病疫苗，憑動物診療機構出具的免疫證明向所在地養(yǎng)犬登記機關申請登記。對飼養(yǎng)

12、的動物未按照動物疫病強制免疫計劃或者免疫技術規(guī)范實施免疫接種的行為，將予以處罰。這也預示著我國的狂犬病防治工作進入新階段，進一步強調對犬只進行科學管理、提升犬主責任養(yǎng)犬意識的重要性，并為各方提供具體行動方案參考。 六、 Zagreb2-1-1注射法有望得到更廣泛的應用 與Essen5針注射法相比，Zagreb2-1-1注射法具有工作量更小，接種者依從性高，免疫保護更早等優(yōu)勢，隨著越來越多國家的批準，以及疫苗生產(chǎn)商和醫(yī)療機構的推廣，Zagreb2-1-1注射法將得到更廣泛的應用。 寵物市場規(guī)模大幅增長下，對于動物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示，2021年我國飼

13、養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達到6844萬人，較2020年增加8．7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費市場增速恢復至疫情前水平，市場規(guī)模達到2490億元，較2020年增長20．6%。 寵物市場規(guī)模大幅增長下，對于動物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示，2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達到6844萬人，較2020年增加8．7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費市場增速恢復至疫情前水平，市場規(guī)模達到2490億元，較2020年增長20．6%。預測2022年中國寵物經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)規(guī)模將達4936億元，同比增長25．2%，預計2025年市場規(guī)模達8114億元。 七、 常用細胞培養(yǎng)狂犬病

14、疫苗比較 我國已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細胞基質不同可分為：二倍體細胞、Vero細胞（非洲綠猴腎細胞）、地鼠腎細胞及雞胚細胞，其中Vero細胞是目前應用最為廣泛的動物細胞基質，Vero細胞更容易生產(chǎn)和儲存，狂犬病毒表達滴度高，因此，Vero細胞狂犬疫苗具有生產(chǎn)控制水平高、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)勢。但Vero細胞屬于傳代細胞，高濃度的Vero細胞DNA存在致腫瘤風險。此外，市場上的Vero細胞狂犬病疫苗均使用動物來源的血清和胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風險。 人二倍體細胞疫苗是第三代狂犬病疫苗，與動物細胞相比，人二倍體細胞狂犬病疫苗具備天然的安全性優(yōu)勢，無致腫瘤風險，雜質去除要求低，被

15、世界衛(wèi)生組織稱為預防狂犬病的黃金標準疫苗，是目前國內(nèi)傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補充，尤其適用于過敏體質者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細胞存在培養(yǎng)難度高，狂犬病毒表達滴度低等問題，因此人二倍體細胞狂犬病疫苗產(chǎn)量較低、生產(chǎn)成本高。 目前，我國獲批簽發(fā)上市的人用狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年，我國利用Vero細胞基質培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數(shù)量占比最大，保持在90%左右；人二倍體細胞狂犬疫苗整體呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢。 八、 當前狂犬疫苗發(fā)展面臨的問題與困境 疫苗的質量直接關系到國家公共衛(wèi)生健康與安全，下一代人類疫苗通常是為了減少不良事件或提高現(xiàn)有疫苗的功效而開發(fā)的。目前上

16、市的幾款狂犬疫苗在預防狂犬病方面已經(jīng)取得了巨大的成功，但仍然存在一定的局限性，因此仍然需要利用現(xiàn)代生物技術進一步改進完善。 疫苗本身開發(fā)模式具有特殊性：研發(fā)即生產(chǎn)。車間產(chǎn)能的持續(xù)迭代背后存在大量時間成本、審批成本，產(chǎn)量決定了臨床規(guī)模及商業(yè)化規(guī)模。 血清問題：無血清培養(yǎng)是狂犬疫苗研制中世界性的技術難題，疫苗生產(chǎn)均使用動物來源的牛血清和豬胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風險，給后續(xù)產(chǎn)品生產(chǎn)帶來挑戰(zhàn)。降血清至無血清是國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)共同的研究趨勢。 二倍體狂犬疫苗安全性強，為狂犬疫苗未來主要發(fā)展趨勢之一。但存在成本高、制備困難、產(chǎn)量低、大規(guī)模培養(yǎng)難度較大等技術問題。 免疫程序的選擇：世衛(wèi)組織已

17、經(jīng)批準了不同的方案，例如兩點皮內(nèi)注射（0，3和7天）；單點肌肉注射（0，3，7天和第14-28天之間）和3周肌肉注射（0天x2，7天x1和21天x1）疫苗接種。目前國內(nèi)狂犬病疫苗接種程序所采用的是肌內(nèi)接種，即五針法（0，3，7，14，28天）和2-1-1法（0天x2，7天x1和21天x1）。選擇最佳的免疫接種程序可有效降低成本和劑量。 中國的犬數(shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發(fā)達國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。隨著人均可支配收入的增加，國內(nèi)民眾將愈發(fā)重視對疾病的預防和管理。隨著中國人均可支配收入快速增

18、長，人們付費接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高。此外，教育程度的提升會提高狂犬病疫苗接種率，這將促進人用狂犬病疫苗的銷量增長。 未來隨著國內(nèi)企業(yè)在疫苗領域研發(fā)投入的加大，優(yōu)質的技術+充足的產(chǎn)能，將助力患者的可及性持續(xù)提升，推動狂犬疫苗長期可持續(xù)發(fā)展。 狂犬病是由狂犬病毒引起的人獸共患傳染病。幾乎所有溫血動物都對狂犬病毒易感，其中犬類是主要宿主?？袢≈饕ㄟ^動物咬傷后，唾液中的狂犬病毒經(jīng)破損皮膚侵入體內(nèi)傳播?？袢∈瞧駷橹谷祟惒∷缆首罡叩募毙詡魅静?，一旦發(fā)病死亡率接近100%，即使治愈也會留下嚴重后遺癥。目前對狂犬病缺乏有效的治療手段，因此使用狂犬疫苗預防是關鍵。 隨著我國狂犬病預防的加

19、強，發(fā)病人數(shù)及病死人數(shù)逐年下降。從發(fā)病病例來看，自2007年起，我國狂犬病發(fā)病病例逐步下降，目前，據(jù)國家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)，2021年我國狂犬病發(fā)病病例降至157例。 九、 狂犬疫苗市場現(xiàn)狀及前景分析 2022年1-6月獸用狂犬病疫苗簽發(fā)批次均較2021年同期增長了約46．2%，截止2021年底總批簽發(fā)數(shù)量為4536次，2015-2021年禽流感疫苗批簽發(fā)次數(shù)年均批簽發(fā)超過4000次。 近年來，我國狂犬病防控成效顯著，狂犬病發(fā)病人數(shù)逐年下降，從2007年高峰時的3300例下降到2020年的202例，降幅高達94%。但由于狂犬病的高病死率，而且現(xiàn)在社會上飼養(yǎng)寵物貓狗的人越來越多，狂犬病防控仍然任重

20、道遠。 目前，我國大部分地區(qū)的狂犬病已呈低水平散發(fā)，部分地區(qū)已達區(qū)域性消除狀態(tài)。但與此同時，也面臨困難和挑戰(zhàn)：我國傳染源（犬只）數(shù)量龐大，約0．8-1．3億只，分布廣，而犬的免疫率不高;部分群眾文明養(yǎng)犬意識淡薄，不登記、不免疫、隨意遺棄犬只;狂犬病流行在農(nóng)村地區(qū)，尤其是貧困地區(qū)更為嚴重。 中國每年賣出的人用狂犬疫苗數(shù)量都在1000-1500萬份，也就是5000-7500萬只疫苗。全球范圍內(nèi)，中國的狂犬疫苗產(chǎn)量和銷量世界第一，但這并不是一個值得驕傲的成績。其背后對應的是，在中國，每年最少有1000萬人被狗咬傷，80%的狂犬疫苗都注射到了中國人體內(nèi)，而在美國，人用狂犬疫苗一年的銷量僅有5萬份，

21、不足在中國銷量的1%。 數(shù)據(jù)顯示，2020年中國狂犬疫苗批簽發(fā)量7855．29萬劑，同比33．5%，其中人用狂犬病疫苗（地鼠腎細胞）、狂犬疫苗（Vero細胞）、狂犬疫苗（Vero細胞）凍干、凍干狂犬疫苗（人二倍體細胞）批簽發(fā)量分別為492．46萬（支/瓶/袋）、735．05萬（支/瓶/袋）、6271．6萬（支/瓶/袋）、356．19萬（支/瓶/袋）。 中國疾病預防控制中心報告顯示，我國狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。人群分布上呈三多特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多。中國的犬數(shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動物，而

22、與歐洲等發(fā)達國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。隨著人均可支配收入的增加，國內(nèi)民眾將愈發(fā)重視對疾病的預防和管理。隨著中國人均可支配收入快速增長，人們付費接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高。此外，教育程度的提升會提高狂犬病疫苗接種率，這將促進人用狂犬病疫苗的銷量增長。 預計未來隨著國內(nèi)企業(yè)在寵物疫苗領域的研發(fā)投入加大，有望對進口產(chǎn)品實現(xiàn)替代。有行業(yè)分析報告指出，中國是全球最大的人用狂犬病疫苗市場，近年來人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量均保持在5000萬劑以上。該市場預計到2030年，將增至145億元。 狂犬病是由狂犬病毒引起的一種急性傳染病。臨床上對于狂犬病尚無有效的治療辦法。在暴露后接種狂犬疫苗可刺激機體產(chǎn)生抗狂犬病病毒免疫力，預防狂犬病。近年來，通過各種防疫措施，我國狂犬病發(fā)病人數(shù)不斷下降。