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1、葡萄膜黑色素瘤診療進(jìn)程 葡萄膜黑色素瘤診療進(jìn)程 2018/11/15 葡萄膜黑色素瘤是成人最常見(jiàn)的眼內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，雖然相對(duì)罕見(jiàn)，但極度惡性，且治療效果不佳。盡管目前針對(duì)其原發(fā)病灶的治療可以達(dá)理想的局部控制，但仍然有近一半的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此文結(jié)合當(dāng)前診療技術(shù)的新進(jìn)展，就葡萄膜黑色素瘤的流行病學(xué)、基因狀態(tài)、診斷、原發(fā)疾病及轉(zhuǎn)移病灶的治療和預(yù)后作一綜述。 葡萄膜黑色素瘤；基因；治療；預(yù)后 葡萄膜黑色素瘤（uvealmelanoma，U

2、M）起源于眼內(nèi)葡萄膜黑素細(xì)胞，是成人最多見(jiàn)的眼內(nèi)惡性腫瘤，占所有類(lèi)型黑色素瘤的3%～5%[1-2]，占眼黑色素瘤的83%[3]。UM最好發(fā)的部位是脈絡(luò)膜，其次是睫狀體和虹膜，國(guó)外由Shields等[4]進(jìn)行的包含8033例患者的研究報(bào)道，有90%的UM病灶發(fā)生在脈絡(luò)膜，6%在睫狀體，4%在虹膜；國(guó)內(nèi)由Liu等[5]進(jìn)行的包含582例患者的研究報(bào)道，94.2%的UM病灶位于脈絡(luò)膜，5.7%位于睫狀體，0.2%位于虹膜。盡管通過(guò)放射治療（放療）等治療手段積極治療后，UM的局部控制率超過(guò)90%，但仍有約50%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6-8]，且多轉(zhuǎn)移至肝臟[9]。本文就UM現(xiàn)階段的診療及預(yù)后進(jìn)展進(jìn)行綜述

3、。 1流行病學(xué) UM在不同的國(guó)家和地區(qū)有不同的發(fā)生率。在美國(guó)，UM年發(fā)生率為5.1/1000000[10]。在歐洲，UM年發(fā)病率為1.3/1000000～8.6/1000000，且呈由北向南逐漸遞減的趨勢(shì)，由挪威和丹麥的8/1000000過(guò)渡至西班牙和意大利南部的2/1000000，這種變化趨勢(shì)可能與處在低緯度地區(qū)的南部人群在適應(yīng)強(qiáng)烈紫外線過(guò)程中形成的保護(hù)性眼部色素沉著相關(guān)[11]。UM在亞洲和非洲發(fā)病率相對(duì)較低，年發(fā)病率分別為0.38/1000000和0.31/1000000[12]。UM的發(fā)生也與性別、年齡和種族相關(guān)。男性的發(fā)病率比女性高[2,10-11]。

4、UM更多見(jiàn)于老年人群，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，在70歲時(shí)達(dá)到峰值[11,13]，且先天性UM非常少見(jiàn)[2,14-15]。此外，UM在白種人群中更為常見(jiàn)，一項(xiàng)納入了1352例患者的研究顯示，不同種族中，黑人∶亞洲人∶西班牙人∶非西班牙裔白人的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為1∶1.2∶5∶19[12]；另一項(xiàng)由Shields等[16]進(jìn)行的綜合分析顯示，在8100例患者中，白種人、西班牙人、亞洲人、非洲裔美國(guó)人占比分別為98%、1%、 2遺傳學(xué)特征 根據(jù)UM基因表達(dá)譜，UM可被分為2類(lèi)預(yù)后不同的分子類(lèi)型，即1類(lèi)和2類(lèi)，1類(lèi)進(jìn)一步可分為1A和1B類(lèi)，1類(lèi)有較低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和較好的預(yù)后，2類(lèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)

5、移發(fā)生率高且預(yù)后差[19]。研究顯示，1A類(lèi)、1B類(lèi)、2類(lèi)UM的5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為2%、21%、72%[20]。而不同的分子分類(lèi)也與UM驅(qū)動(dòng)基因的突變有關(guān)聯(lián)，值得注意的是，不同于皮膚黑色素瘤常見(jiàn)的突變基因，比如BRAF，UM最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因?yàn)锽AP1、EIF1AX、GNA11、GNAQ和SF3B1[21-26]。 2.1BAP1基因 BAP1基因?yàn)锽RCA1相關(guān)蛋白基因，位于3號(hào)染色體（3p21.1），被認(rèn)為是抑癌基因，研究顯示BAP1通過(guò)與BRCA1蛋白結(jié)合，從而增強(qiáng)BRCA1介導(dǎo)的腫瘤抑制作用[27]。而B(niǎo)AP1基因發(fā)生突變失活后會(huì)導(dǎo)致BRCA1相關(guān)蛋白的

6、表達(dá)缺失。數(shù)據(jù)顯示，有30%～40%的原發(fā)UM和超過(guò)80%的有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的UM出現(xiàn)BAP1突變[21,28-29]。BAP1不僅會(huì)發(fā)生序列突變，也可能出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)外顯子的半合缺失突變，而后者不容易被Sanger測(cè)序法檢驗(yàn)出，此時(shí)如果可以獲取組織樣本，免疫組織化學(xué)法可能會(huì)是更好的檢測(cè)手段。研究也顯示，通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)的BAP1蛋白表達(dá)的缺失與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而B(niǎo)AP1基因突變或3號(hào)染色體丟失的檢測(cè)，被推薦為有效的判斷UM預(yù)后的方法[30-31]。 2.2EIF1AX基因 EIF1AX基因位于X染色體（Xp22），編碼真核翻譯起始因子1A（eukaryoti

7、ctranslationinitiationfactor1A，eIF1A）[26]。EIF1AX基因突變通常是腫瘤DNA中的雜合突變，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，有14%～20%的UM攜帶此突變基因[26,28-29]。EIF1AX基因突變通常出現(xiàn)在無(wú)轉(zhuǎn)移UM中，與基因表達(dá)譜分型的1類(lèi)及較好的預(yù)后相關(guān)[32-33]。 2.3GNAQ/GNA11基因 GNAQ和GNA11分別編碼鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白中a亞基的Gaq和Ga11，兩者均屬于異源三聚體蛋白家族，在跨膜信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中發(fā)揮重要的作用。GNAQ/GNA11基因突變會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)亞基失去鳥(niǎo)嘌呤三磷酸核苷酸酶活性，從而使他們持續(xù)激

8、活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）和蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡程序[24-25,34]。有數(shù)據(jù)顯示，至少有85%的UM發(fā)生GNAQ或GNA11突變[25,35]。盡管GNAQ/GNA11突變與基因表達(dá)譜分型和預(yù)后無(wú)關(guān)[36-37]，但可以針對(duì)其下游的信號(hào)分子如絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activatedproteinkinase/extracellularsignal-regulatedkinase，MEK）進(jìn)行靶向治療，有研究者發(fā)現(xiàn)M

9、ET水平在有GNAQ/GNA11突變的UM中明顯上調(diào)[38-39]，還有研究者通過(guò)試驗(yàn)表明MET抑制劑能抑制UM的增殖[40-41]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)比MEK抑制劑司美替尼和替莫唑胺治療UM的療效分析顯示，相較于替莫唑胺，司美替尼更能有效地抑制腫瘤進(jìn)展[42]。 2.4SF3B1基因 SF3B1位于2號(hào)染色體，是UM的另外一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因。SF3B1在前體信使RNA剪接中的作用至關(guān)重要[43]，同時(shí)也是DNA損傷修復(fù)因子[44]。據(jù)報(bào)道，10%～20%的UM發(fā)生SF3B1突變，且SF3B1突變與較好的預(yù)后相關(guān)[22,45]。但也有研究報(bào)道在SF3B1突變的患者中，

10、大多數(shù)在確診5年以后發(fā)生轉(zhuǎn)移[46]。 3臨床表現(xiàn)及診斷 大多數(shù)UM患者通常表現(xiàn)為無(wú)痛性視力喪失或視力變化（如視物變形、灰視、幻視、飛蚊癥等）。某些患者可完全無(wú)癥狀，而在常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤。較大的腫瘤常伴有漿液性視網(wǎng)膜脫離，或閃光（光幻視）[47]。當(dāng)UM波及眼球前份時(shí)，患者可能會(huì)出現(xiàn)虹膜變色或外周鞏膜充血，睫狀體腫瘤可因晶狀體移位而引起不對(duì)稱(chēng)散光，診斷上要注意小黑色素瘤與良性痣的區(qū)別，出現(xiàn)視網(wǎng)膜下液、橘紅色色素和眼底攝影發(fā)現(xiàn)新生物等支持黑色素瘤診斷[48]。眼部超聲檢查是臨床診斷UM的有效檢查手段。UM在超聲中常表現(xiàn)為低回聲的靜聲區(qū)，通常為圓丘狀，而領(lǐng)扣狀或蘑

11、菇狀則高度提示黑色素瘤，它們的頂部和基部越大，提示腫瘤的可能性就越大。大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為，頂部高度超過(guò)3mm的病變很有可能是UM。其他檢查方法還包括彩色眼底成像、通過(guò)生物顯微鏡檢查眼前段和眼后段、通過(guò)間接檢眼鏡擴(kuò)瞳檢查眼底、眼底自發(fā)熒光、光學(xué)相干斷層成像、透照、MRI等。臨床上很少通過(guò)活檢來(lái)確診UM，據(jù)眼部黑色素瘤協(xié)作研究組（CollaborativeOcularMelanomaStudyGroup，COMS）報(bào)道，對(duì)有典型特征的UM行眼球摘除術(shù)，術(shù)后病理檢查提示診斷準(zhǔn)確率超過(guò)99%[49]。但是，當(dāng)病灶因表現(xiàn)為無(wú)色素性或因玻璃體出血或玻璃體碎片而難以評(píng)估時(shí)，可能需要行診斷性活檢，活檢必須在有經(jīng)驗(yàn)

12、的細(xì)胞學(xué)家的協(xié)助下進(jìn)行，且診斷活檢必須和預(yù)后活檢區(qū)分開(kāi)。 4原發(fā)病灶的治療 國(guó)際上UM的治療強(qiáng)調(diào)高度的個(gè)體化治療。在進(jìn)行眼部病灶治療前，需行全身檢查（如正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像、肝臟增強(qiáng)MRI或者肝臟彩色多普勒超聲、胸部/腹部/盆腔增強(qiáng)CT等），排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，再積極治療原發(fā)病灶。針對(duì)UM的局部治療方法包括隨訪、保眼治療和眼球摘除術(shù)。 4.1嚴(yán)密隨訪監(jiān)測(cè) 根據(jù)現(xiàn)有診斷方法，當(dāng)患者眼部病灶無(wú)法明確診斷為UM時(shí)，可進(jìn)行嚴(yán)密隨訪觀察?？筛鶕?jù)典型特征如病灶迅速長(zhǎng)大或出現(xiàn)視網(wǎng)膜下液等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者太過(guò)于虛弱而無(wú)法進(jìn)行進(jìn)一步治療時(shí)，也可暫

13、時(shí)觀察。 4.2激光治療 激光治療又被稱(chēng)為經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ǎ╰ranspupillarythermotherapy，TTT）。此法通常用于治療較小的UM，雖然有較好的耐受性，但局部復(fù)發(fā)率約為20%[50]。治療相關(guān)的不良反應(yīng)有視網(wǎng)膜血管閉塞、玻璃體出血和視網(wǎng)膜病變。病灶大小不同，局部腫瘤控制率也不盡相同，可作為病灶厚度小于3mm，且遠(yuǎn)離黃斑和視神經(jīng)UM的治療手段。因此，應(yīng)用此法時(shí)，患者的選擇是治療成功的關(guān)鍵。但通常而言，TTT常用于放療后的輔助治療。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)進(jìn)行TTT和近距離放療的患者有較高的局部控制率、保眼率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率[51]。然而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，

14、在近距離放療前或后進(jìn)行TTT時(shí)，患者無(wú)臨床獲益，且視力變得相對(duì)更差[52]。光動(dòng)力療法是通過(guò)注射光敏物質(zhì)至腫瘤組織中，然后暴露在光源下以產(chǎn)生毀壞性的氧自由基，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，但其局部腫瘤控制和長(zhǎng)期生存獲益有待進(jìn)一步研究。 4.3放療 2006年COMS的一項(xiàng)研究顯示，在中等大小UM（2.5mm 4.4手術(shù)治療 眼球摘除術(shù)適合于體積大、有廣泛眼外侵犯和無(wú)法保留視力的UM患者。但2006COMS研究顯示，相較于近距離放療，眼球摘除術(shù)并沒(méi)有提高UM患者的生存獲益[53]。保留眼球的手術(shù)方式有2種，分別是經(jīng)視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)位和經(jīng)鞏膜轉(zhuǎn)位局部病灶切除術(shù)。與近

15、距離放療相比，經(jīng)鞏膜轉(zhuǎn)位切除術(shù)后的患者有更好的視力，這可能是因?yàn)榫植坎≡钋谐g(shù)沒(méi)有放射性視網(wǎng)膜病變和新生血管性青光眼等放療相關(guān)的并發(fā)癥。但是，經(jīng)鞏膜切除術(shù)的腫瘤局部控制要比近距離放療和眼球摘除術(shù)差。4.5新型治療方法4.5.1ICON-1　組織因子是一種跨膜細(xì)胞因子受體，與人凝血因子Ⅶ結(jié)合后能啟動(dòng)外源性凝血反應(yīng)。有研究顯示組織因子在UM細(xì)胞中的表達(dá)水平高于正常葡萄膜黑色素細(xì)胞[57]。ICON-1是一種由人類(lèi)凝血因子Ⅶ的結(jié)構(gòu)變異體組成的免疫結(jié)合蛋白，它也能與UM細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)的組織因子結(jié)合，從而消除病理性的新生血管形成，并讓腫瘤細(xì)胞成為靶點(diǎn)而被免疫系統(tǒng)清除。目前針對(duì)ICON-1治療UM的試驗(yàn)正

16、在進(jìn)行中（NCT02771340）。 4.5.2AU-011　AU-011是一種病毒納米粒子，采用人類(lèi)乳頭瘤病毒作為模型，并且能與光動(dòng)力材料結(jié)合。它的作用機(jī)制是注射至玻璃體后，由于腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)硫酸肝素蛋白聚糖，病毒偶聯(lián)物便會(huì)選擇性地與癌細(xì)胞結(jié)合，再經(jīng)過(guò)激光活化后破壞腫瘤細(xì)胞。目前針對(duì)AU-011治療UM的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中（NCT03052127）。 4.6輔助治療 迄今為止，尚無(wú)系統(tǒng)性的輔助治療能有效降低UM遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)或改善患者總體生存狀況。有研究顯示，用于轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案的達(dá)卡巴嗪和干擾素均未使UM患者獲得生存獲益[58

17、-59]。一項(xiàng)聯(lián)合達(dá)卡巴嗪和干擾素治療UM的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)會(huì)有結(jié)果。另一項(xiàng)臨床研究顯示，用福莫司汀進(jìn)行輔助性肝動(dòng)脈灌注化學(xué)治療（化療）以期減少肝臟轉(zhuǎn)移的治療方案并未使高風(fēng)險(xiǎn)UM患者獲益[60]。而一些針對(duì)UM輔助治療的靶向制劑也正在研究中。生長(zhǎng)因子受體c-Met和c-Kit在UM中高度表達(dá)，分別被酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼和舒尼替尼所抑制，在UM小鼠模型中[61]，與對(duì)照組相比，克唑替尼可顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。一項(xiàng)回顧性研究中，對(duì)比未接受舒尼替尼輔助治療組，舒尼替尼組獲得了更高的5年生存率（75%vs.55%）[62]。目前針對(duì)UM輔助治療的克唑替尼和舒尼替尼的臨床試驗(yàn)

18、正進(jìn)行中。組蛋白脫乙?；敢种苿┮驯蛔C實(shí)可以誘導(dǎo)UM細(xì)胞的形態(tài)學(xué)分化，和誘導(dǎo)UM基因表達(dá)譜從高風(fēng)險(xiǎn)向低風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化，從而逆轉(zhuǎn)BAP1缺失的表型效應(yīng)[63]，基于此機(jī)制，丙戊酸和伏立諾他正在被相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。 5轉(zhuǎn)移性 UM的治療盡管通過(guò)放療等有效治療后，UM的局部控制率可達(dá)90%，但仍有約50%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而肝臟為轉(zhuǎn)移好發(fā)部位[6-8]。一項(xiàng)COMS的研究發(fā)現(xiàn)，93%的UM患者在死亡時(shí)發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移[64]。目前針對(duì)轉(zhuǎn)移性UM還沒(méi)有非常標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。雖然有許多治療手段在臨床上被應(yīng)用，比如系統(tǒng)性化療、免疫治療、靶向治療以及肝臟定向治療等，但總體緩解率不到

19、10%，并且沒(méi)有任何一種治療方案能顯著改善總生存期。 5.1肝臟定向治療轉(zhuǎn)移性 UM的肝臟定向治療方法主要包括局部手術(shù)切除、肝動(dòng)脈灌注化療、肝臟隔離灌注化療、肝動(dòng)脈栓塞化療、射頻消融術(shù)等。多項(xiàng)回顧性研究顯示，與非手術(shù)組相比，手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶有更好的生存獲益，但通常而言，進(jìn)行肝臟病變切除的病例一般是經(jīng)過(guò)高度選擇的，而實(shí)際上數(shù)據(jù)報(bào)道的能進(jìn)行手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移性UM患者低于10%[65-66]。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了采用福莫司汀分別進(jìn)行靜脈化療和肝動(dòng)脈灌注化療的療效，結(jié)果顯示，相對(duì)靜脈化療，動(dòng)脈灌注化療明顯提高患者中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progression-fre

20、esurvival，PFS），這可能與肝轉(zhuǎn)移灶主要由肝動(dòng)脈供血有關(guān)，但兩者之間的總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[67]。對(duì)比肝動(dòng)脈灌注化療，肝臟隔離灌注化療通過(guò)封閉的循環(huán)灌注，使藥物高劑量聚集于肝臟，并較少分布于全身血液循環(huán)系統(tǒng)中。肝臟隔離灌注化療操作精密復(fù)雜，操作要求高，因此衍生出另一種相對(duì)簡(jiǎn)單的經(jīng)皮肝臟灌注化療（percutaneousisolatedhepaticperfusion，PHP）。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)使用美法侖進(jìn)行PHP和行最佳支持治療的肝轉(zhuǎn)移UM患者進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，相較于最佳支持治療，美法侖PHP能顯著提高中位PFS（245vs.49d）和總體緩解率（34.1%vs.2%

21、），但沒(méi)有觀察到明顯的總體生存獲益，可能是因?yàn)椴糠肿罴阎С种委煹幕颊咭虿≡钸M(jìn)展最終又進(jìn)行了PHP治療[68]。肝動(dòng)脈栓塞化療也是肝臟定向治療方案的一種。通常使用的栓塞劑主要是明膠海綿和非球形聚乙烯醇顆粒，常使用的化療藥物包括順鉑、1,3-雙（2-膽堿）-1-亞硝基脲等。一項(xiàng)回顧性研究表明，對(duì)比系統(tǒng)靜脈化療，肝動(dòng)脈栓塞化療有更高的客觀緩解率（ 5.2化療轉(zhuǎn)移性 UM的化療方案借鑒于皮膚黑色素瘤，如達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、順鉑、曲硫凡、福莫司汀以及他們之間的各種組合方案。但總體來(lái)說(shuō)化療緩解率低，且無(wú)明顯生存獲益。 5.3免疫療法 已有研究顯示，針對(duì)T

22、淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡-1（programmedcelldeath-1，PD-1）的免疫抑制劑對(duì)進(jìn)展期皮膚黑色素瘤有明顯的療效。然而，在轉(zhuǎn)移性UM中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的臨床獲益。這可能與UM低突變負(fù)荷及免疫抑制因子表達(dá)的上調(diào)相關(guān)。一些針對(duì)抗CTLA-4治療的伊匹單抗和曲美母單抗以及抗PD-1治療的納武單抗和派姆單抗的臨床研究顯示，抗CTLA-4及PD-1免疫治療在轉(zhuǎn)移性UM中的緩解率低，生存獲益不佳[70-72]。因此，一些新的免疫制劑正在被探索。如IMCgp100，它是由靶向部分和效應(yīng)部

23、分組成的雙重特異性生物制劑，靶向末端是一種T細(xì)胞受體，它能識(shí)別黑素細(xì)胞上的相關(guān)抗原糖蛋白100（gp100），而效應(yīng)端包含抗cd3單鏈片段。在體外，IMCgp100可以將T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)誘導(dǎo)至gp100陽(yáng)性的黑色素瘤細(xì)胞，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。在使用IMCgp100治療轉(zhuǎn)移性UM的研究中，相較于之前的免疫制劑，IMCgp100治療的患者有更高的無(wú)疾病進(jìn)展生存率和總體生存率[73]。 5.4靶向療法 因大部分UM有GNAQ/GNA11突變，而此突變可持續(xù)激活MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）信號(hào)通路，

24、目前針對(duì)這兩條信號(hào)通路的MEK、蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）和PKC等效應(yīng)因子的靶向治療方法正在被探索中。司美替尼是針對(duì)MEK的有效抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)比替莫唑胺化療，司美替尼能延長(zhǎng)患者的PFS（15.9vs.7周），但總體生存期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)SUMIT比較了司美替尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪與單藥達(dá)卡巴嗪治療轉(zhuǎn)移性UM的療效，結(jié)果顯示兩組之間的客觀緩解率和PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。曲美替尼是另一種MEK抑制劑。考慮到GNAQ/GNA11突變同時(shí)激活MEK和PKB，同時(shí)抑制這兩種效應(yīng)因子可能會(huì)比較有效。然而，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估曲美替尼聯(lián)合

25、或不聯(lián)合PKB抑制劑（GSK795）治療轉(zhuǎn)移性UM的結(jié)果提示，兩種抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用并沒(méi)有取得更好的生存獲益[74]。一項(xiàng)針對(duì)PKC抑制劑（AEB071）治療轉(zhuǎn)移性UM的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，在153例患者中，僅有4例觀察到部分緩解，中位PFS為3.5個(gè)月[75]。另一項(xiàng)PKC抑制劑（AEB071）和PI3K抑制劑（BYL719）聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性UM的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，AEB071和BYL719兩藥聯(lián)合的耐受性較好，但沒(méi)有觀察到客觀緩解，中位PFS為7.6周[76]。其他一些靶向藥物如c-Kit抑制劑舒尼替尼、針對(duì)c-Met和Anexelekto（一種受體型酪氨酸激酶，簡(jiǎn)稱(chēng)Axl）以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)

26、因子的抑制劑卡博替尼、索拉非尼等在轉(zhuǎn)移性UM中的應(yīng)用研究均在進(jìn)行中。 6預(yù)后在原發(fā)性 UM患者中，大約有20%的患者在診斷后的5年內(nèi)死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，45%的患者在15年內(nèi)死亡[10,8]。各種臨床、病理和遺傳學(xué)特征已被證實(shí)可以預(yù)測(cè)UM的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和患者生存率。基于腫瘤大小、眼外侵犯程度和睫狀體是否受累的美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期系統(tǒng)也是有效的風(fēng)險(xiǎn)分層依據(jù)[77]。研究證實(shí)乳酸脫氫酶升高、不斷增大的肝臟轉(zhuǎn)移病灶往往預(yù)示著較差的無(wú)疾病進(jìn)展生存，男性、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)評(píng)分≥1分、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高、年紀(jì)較大、最大肝臟病灶直徑增大等均是總體生存較差的預(yù)

27、后因素[78]。研究顯示細(xì)胞遺傳學(xué)的異常也對(duì)UM有預(yù)后意義。3號(hào)染色體單倍體、8q染色體擴(kuò)增預(yù)示著較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和較低的生存率，而這兩種狀態(tài)同時(shí)出現(xiàn)則意味著極差的預(yù)后。其他預(yù)示著高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的因素還包括1p、8p、6q染色體的缺失[79]。此外，UM基因表達(dá)譜目前已經(jīng)成為預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的重要依據(jù)，甚至比臨床分期或3號(hào)染色體狀態(tài)更加準(zhǔn)確。根據(jù)UM15種基因的表達(dá)水平，可將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分為1A類(lèi)（低危）、1B類(lèi)（中危）、2類(lèi)（高危）3個(gè)層次。數(shù)據(jù)顯示，1A類(lèi)、1B類(lèi)和2類(lèi)UM患者的5年轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分別為2%、21%和72%[20]。最近，一項(xiàng)包含389例UM患者的研究顯示，黑色素瘤特異性抗原（pref

28、eren-tiallyexpressedantigeninmelanoma，PRAME）是UM中獨(dú)立的預(yù)后生物標(biāo)志物，PRAME信使RNA的表達(dá)是1類(lèi)或3號(hào)染色體雙倍體UM發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加的最顯著預(yù)測(cè)因子，對(duì)于PRAME（–）/1類(lèi)、PRAME（+）/1類(lèi)、2類(lèi)的患者，5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為0%、38%、71%[80]。值得注意的是，PRAME的表達(dá)與1類(lèi)UM的SF3B1突變直接相關(guān)，這與SF3B1突變腫瘤患者較晚發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況相一致。癌癥基因組圖譜（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）的罕見(jiàn)腫瘤項(xiàng)目最近對(duì)80例原發(fā)性UM進(jìn)行了綜合性多平臺(tái)分析，明確了4個(gè)不同臨床結(jié)果

29、的分子亞，其中2個(gè)與預(yù)后不良的3號(hào)染色體單倍體（M3）相關(guān)，另外2個(gè)與預(yù)后較好的3號(hào)染色體雙倍體（D3）相關(guān)[81]。 7結(jié)語(yǔ) UM是一種罕見(jiàn)的好發(fā)于成人的惡性程度較高的眼內(nèi)腫瘤，它在生物學(xué)特征和臨床表現(xiàn)上與皮膚黑色素瘤有明顯的差異。盡管目前的治療在腫瘤局部控制方面比較成功，但近一半的患者仍然會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)?；虮磉_(dá)譜讓我們能更精確地判斷預(yù)后，TCGA項(xiàng)目近期的研究發(fā)現(xiàn)了新的分子分型，可能會(huì)給未來(lái)UM的治療和預(yù)后提供一定的參考，從而制定出更加個(gè)體化和更有效的診療方案。皮膚黑色素瘤的治療進(jìn)展已經(jīng)給患者帶來(lái)了生存獲益，但這些進(jìn)展在晚期UM的治療中并沒(méi)有取得類(lèi)似的效果。隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)行為和免疫特征的不斷了解，相信未來(lái)能有適合于UM更有效的治療策略。