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1、SLE患者免疫抑制治療后合并HCMV感染的研究進展 　　　　人類巨細胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)在免疫抑制或免疫缺陷病人中?？梢鸹顒有愿腥荆瑢е赂鞣N臨床綜合征甚至致命性疾病。接受免疫抑制治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)患者是HCMV疾病的易患人群之一，本綜述主要涉及HCMV感染的特點，SLE免疫抑制治療的特性以及該人群中HCMV感染的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預防。 　　1　HCMV感染的特點 　　HCMV為皰疹毒科β屬的雙螺旋DNA病毒，僅能感染人類，是人類皰疹病毒中最大的

2、一組病毒，直徑約200 nm，基因組大小為229 kbp。電鏡下HCMV由內(nèi)向外，由核心、衣殼、被膜以及包膜組成。HCMV的自我復制周期分為三個階段〔1〕：即刻早期(immediate early,IE)、早期(early，E)以及晚期(late，L)。整個復制周期約48～72小時。 　　HCMV感染在人群中廣泛存在，用血清學方法調(diào)查HCMV感染率，發(fā)達國家為40%～60%，發(fā)展中國家為95%～100%。HCMV感染的顯著特點是免疫力正常的人群原發(fā)感染后，多呈現(xiàn)為無癥狀的潛伏感染，但對機體免疫力低下的免疫抑制或免疫缺陷病人來說，原發(fā)感染或潛伏感染的激活均可引起活動性感染，導致各種疾病甚至

3、死亡。有人認為HCMV疾病的發(fā)生與否主要取決于機體免疫力的強弱〔2〕，這一點在某種程度上可用于解釋HCMV感染為什么具有潛伏—激活的特點。各種研究證實HCMV是免疫抑制或免疫缺陷病人機會感染中最常見的病原之一。 　　2　SLE免疫抑制治療的特性 　　SLE是一種累及多系統(tǒng)和臟器的全身結締組織疾病，具有自身免疫性的特點，再加上治療上多應用糖皮質激素(glucocorticoids，GS)和細胞毒藥物如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)等，致使SLE患者的免疫力明顯受抑，臨床上極易合并細菌、真菌、原蟲和病毒等各種感染。感染是導致SLE患者死亡的重要原因〔3〕。SLE治

4、療過程中常使用的免疫抑制藥物包括GS和細胞毒藥物。 　　2.1　糖皮質激素(GS)：符合藥理學劑量的GS具有抗炎癥反應和免疫抑制的雙重作用，GS是通過廣泛影響淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞的分布和功能來發(fā)揮其作用的，因而接受GS治療的SLE患者因細胞免疫功能受抑而易發(fā)生HCMV感染，其感染發(fā)生率與GS的劑量、療程及用法有關：強的松每日劑量20～40 mg，持續(xù)4～6周以上，則感染率增加；若采用隔日療法，發(fā)生感染的危險性顯著降低〔3〕。 　　2.2　細胞毒藥物：細胞毒藥物均能因為抑制細胞增生而破壞機體對病原體的防御能力，這主要是由于這些藥物對吞噬細胞和淋巴細胞的功能和數(shù)量都能產(chǎn)生重大

5、影響〔3〕。在治療SLE患者時，細胞毒藥物常與GS聯(lián)合使用。研究發(fā)現(xiàn)，細胞毒藥物聯(lián)合GS的每日療法(兩藥每日均使用，各自劑量較單用時減少)，感染發(fā)生率及病原體類型與單用大劑量GS治療相同；細胞毒藥物單獨使用或同時給予GS隔日療法，則各種感染并發(fā)癥顯著減低〔3〕。雖然采用CYC沖擊療法的SLE患者的感染發(fā)生率與接受CYC每日療法的SLE患者相似，但對于狼瘡腎病患者來說，由于沖擊療法與每日療法相比具有相同的療效而對泌尿生殖器官的毒性卻較小，故狼瘡腎病患者宜采用沖擊療法〔3〕。 　　3　SLE患者HCMV感染的臨床表現(xiàn) 　　HCMV疾病的易患人群主要包括艾滋病患者、器官移植病人、惡性腫瘤

6、患者、接受免疫抑制治療的SLE患者雖然也被列為易患人群，但有關這方面的研究相對較少。SLE患者中的HCMV感染可以累及全身多系統(tǒng)和臟器，表現(xiàn)為各種臨床綜合征如播散性HCMV感染(發(fā)熱、視力減退和皮膚潰瘍)〔4〕、單核細胞增多癥伴肝功異?！?〕、血小板減少癥〔6〕、HCMV肺炎伴發(fā)肺出血〔7〕、HCMV間質性肺炎〔8〕、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染〔3〕、腎上腺功能不全〔9〕、視網(wǎng)膜炎〔10〕、直腸損傷〔11〕。此外，還有同時合并卡氏肺囊蟲、HCMV和沙門氏菌感染的情況〔12〕。 　　4　診斷 　　4.1　臨床診斷 　　臨床上診斷SLE患者合并的HCMV感染十分困難，其原因有三〔3〕：①H

7、CMV感染的表現(xiàn)與SLE疾病本身的表現(xiàn)有時從臨床上難以區(qū)別。②免疫抑制治療可能會掩蓋感染征象(發(fā)熱和炎癥的局部表現(xiàn)等)。③免疫抑制病人伴發(fā)感染的病原譜很廣。盡管如此，臨床資料還是為診斷提供了一些線索。 　　首先，HCMV感染和SLE各自臨床特征出現(xiàn)的概率即有助于判斷SLE患者是否合并了HCMV感染(見表1)〔5〕。 HCMV感染和SLE臨床特征出現(xiàn)概率 體征及癥狀 HCMV(%) SLE(%)肌痛 13 95頰部皮疹 0 50非典型淋巴細胞增多癥 90 0抗核抗體滴度 50 95抗自身雙鏈DNA抗體 0 70抗CMV-IgM滴度 100 0 　　其次，在SLE病情平穩(wěn)時

8、突然出現(xiàn)病情惡化，要考慮到合并HCMV感染的可能，但首先要對SLE患者是否轉入活動期進行評分，以除外SLE活動的可能。HCMV感染和SLE均可引起發(fā)熱，但68%的感染性發(fā)熱伴有寒戰(zhàn)，而伴有寒戰(zhàn)的非感染性發(fā)熱只占27%，借此可在一定程度上加以區(qū)別〔3〕。在SLE活動期加強免疫抑制治療時也要注意伴發(fā)感染的可能〔3〕。 　　另外，雖然SLE和HCMV感染均可引起細胞免疫異常，但各有特點，SLE患者因Ts細胞受抑制而引起TH/TS比值上升，HCMV感染時因細胞免疫反應降低而致TH/TS比值降低。SLE的肺部病變和HCMV肺炎在X線上均可表現(xiàn)為彌散性肺浸潤，但若同時伴有肺外表現(xiàn)如皮膚血管炎或腎小球

9、腎病則有助于除外HCMV肺炎〔3〕。 　　4.2　實驗室診斷 　　單純根據(jù)臨床資料尚不能確診HCMV感染，需要實驗室檢查加以證實，下面就主要的實驗室診斷方法加以介紹。 　　4.2.1　病毒分離：包括傳統(tǒng)的病毒分離及快速培養(yǎng)兩種方法。傳統(tǒng)的病毒分離技術條件要求高、敏感性受到許多因素的影響、費時(實驗操作時間約1～6周，出現(xiàn)細胞病變的平均時間為2～3周)，達不到早期快速診斷的目的?？焖倥囵B(yǎng)是采用短時間(20～72小時)培養(yǎng)之后用特異性單克隆抗體(monoclonal antibodies,MAbs)檢測培養(yǎng)細胞中病毒抗原的方法，多用于尿及支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage,BAL)中HCMV抗原的檢測，其敏感性與傳統(tǒng)病毒分離相比為60%～95%。此方法不適合血標本的檢測，其在活動性HCMV感染病人中的陽性率僅為27%～73%〔13〕。