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1、第 九 章 疾 病 與 人 類 健 康 現(xiàn) 代 科 學(xué) 認(rèn) 為 ， 疾 病 的 發(fā) 生 直 接 或 間 接 與 基 因 有 關(guān)人 類 疾 病 都 是 ： “ 基 因 病 ” 經(jīng) 典 單 基 因 病多 基 因 病獲 得 性 基 因 病經(jīng) 典 單 基 因 病 ： 主 要 病 因 是 某 個 基 因 位 點(diǎn) 上 產(chǎn) 生了 缺 陷 等 位 基 因 ， 如 ： 地 中 海 貧 血 、 白 化 病多 基 因 病 ： 涉 及 多 個 基 因 及 調(diào) 控 這 些 基 因 表 達(dá) 的環(huán) 境 因 子 之 間 的 相 互 作 用 ， 如 ： 高 血 壓 、 糖 尿 病獲 得 性 基 因 病 ： 主 要 是 由 病

2、源 微 生 物 感 染 引 起 的傳 染 病 ， 如 肝 炎 、 艾 滋 病 腫 瘤 與 癌 癥 人 免 疫 缺 損 病 毒 HIV * 乙 型 肝 炎 病 毒 HBV * 人 禽 流 感 病 毒 HAI* 嚴(yán) 重 急 性 呼 吸 系 統(tǒng) 綜 合 癥 SARS *基 本 內(nèi) 容 第 一 節(jié) 腫 瘤 與 癌 癥內(nèi) 容 提 要 ：癌 基 因 (oncogene) 反 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 致 癌 基 因 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 化 基 因抑 癌 基 因 (tumor suppressor gene ) 一 、 癌 基 因 癌 基 因 的 分 類 病 毒 癌 基 因 ： (virus oncogene, v-onc)

3、 DNA病 毒 、 RNA病 毒 （ 反 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 ） 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 化 基 因 ： (cellular-oncogene, c-onc) (一 ) 反 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 致 癌 基 因 （ P294）Rous于 1911年 首 先 發(fā) 現(xiàn) 雞 肉 瘤 病 毒 （ 后 稱 勞 斯 肉瘤 病 毒 RSV） ， 研 究 證 明 它 是 一 種 反 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 ，在 接 種 給 雞 后 誘 發(fā) 肉 瘤 1966年 ， 85歲 的 勞 斯 獲 得 諾 貝 爾 獎 。 1、 反 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 顆 粒 結(jié) 構(gòu) LTR gag pol env src LTR癌 基 因2、 反 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 基 因

4、 組 結(jié) 構(gòu) p60src蛋 白 質(zhì) ，磷 酸 化 蛋 白 。 靶 蛋白 磷 酸 化（ P295） 3、 反 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 的 復(fù) 制 LTR LTRG AG POL ENVLTR LTRG AG POL ENV ONC4、 反 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 癌 基 因 （ v-onc)的 起 源 （ P296） 目 錄 斷 裂 基 因完 整 的 沒 有 斷裂 的 可 讀 框 (二 ) 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 化 基 因 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 化 基 因 實(shí) 質(zhì) 上 就 是 由 一 類 原 癌 基 因 突 變 而來 。 當(dāng) 原 癌 基 因 在 某 些 外 界 因 素 （ 如 放 射 線 、 化 學(xué)致 癌 物 等 ） 的 作 用

5、 下 ， 發(fā) 生 數(shù) 量 和 結(jié) 構(gòu) 上 的 微 細(xì) 變 化 ，形 成 了 致 癌 性 的 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 化 基 因 ， 從 而 使 正 常 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 化為 腫 瘤 細(xì) 胞 。 原 癌 基 因 是 細(xì) 胞 內(nèi) 與 細(xì) 胞 增 殖 相 關(guān) 的 正 常 基 因 ， 是 維持 機(jī) 體 正 常 生 命 活 動 所 必 須 的 ， 在 進(jìn) 化 上 高 等 保 守 。 當(dāng) 原 癌 基 因 的 結(jié) 構(gòu) 或 調(diào) 控 區(qū) 發(fā) 生 變 異 ， 基 因 產(chǎn) 物 增 多 或活 性 增 強(qiáng) 時(shí) ， 使 細(xì) 胞 過 度 增 殖 ， 從 而 形 成 腫 瘤 。 1、 原 癌 基 因 原 癌 基 因 的 特 點(diǎn) :廣 泛 存

6、 在 于 生 物 界 中 ；基 因 序 列 高 度 保 守 ；作 用 通 過 其 產(chǎn) 物 蛋 白 質(zhì) 來 體 現(xiàn) ； 正 常 情 況 下 表 達(dá) 水 平 很 低 ; 被 激 活 后 ， 形 成 致 癌 性 的 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 化 基 因 。 原 癌 基 因 的 分 類 ：根 據(jù) 原 癌 基 因 產(chǎn) 物 在 細(xì) 胞 中 的 位 置 ， 可 分 為 ： 與 膜 結(jié) 合 的 蛋 白 ， 如 src基 因 產(chǎn) 物 ； 可 溶 性 蛋 白 ， 如 m os基 因 產(chǎn) 物 ； 核 蛋 白 ， 如 m yc基 因 產(chǎn) 物 。 根 據(jù) 原 癌 基 因 表 達(dá) 產(chǎn) 物 的 功 能 ， 可 分 為 ： 蛋 白 激 酶

7、 類 ， 如 Src家 族 （ 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 類 ） 生 長 因 子 類 生 長 因 子 受 體 類 GTP結(jié) 合 蛋 白 類 ， 如 Ras家 族 核 蛋 白 類 （ DNA結(jié) 合 蛋 白 ） ， 如 Myc家 族 未 知 功 能 類 原 癌 基 因 ： 單 拷 貝 、 正 常 情 況 下 低 水 平表 達(dá) 或 根 本 不 表 達(dá) 癌 基 因 ？ ？ 當(dāng) 原 癌 基 因 的 結(jié) 構(gòu) 或 調(diào) 控 區(qū) 發(fā) 生 變 異 ，基 因 產(chǎn) 物 增 多 或 活 性 增 強(qiáng) 時(shí) ， 使 細(xì) 胞 過 度增 殖 ， 從 而 形 成 腫 瘤 。 堿 基 缺 失 或單 堿 基 突 變 基 因 擴(kuò) 增

8、染 色 體 重 排蛋 白 質(zhì) 活性 大 大 提高 蛋 白 質(zhì) 未 變化 ， 但 總 量大 大 提 高 增 強(qiáng) 子 功能 使 癌 基因 高 效 表達(dá) 與 強(qiáng) 啟 動 子 基因 相 融 合 ， 提高 癌 基 因 表 達(dá)效 率 原 癌 基 因2、 原 癌 基 因 的 激 活 機(jī) 制 （ P302） （ 1） 點(diǎn) 突 變 （ 2） LTR（ long terminal repeat)插 入強(qiáng) 啟 動 子 （ 3） 基 因 重 排 （ rearrange) （ 4） 缺 失 （ Deletion）oncogene (-) cancer 一 些 原 癌 基 因 5上游 存 在 負(fù) 調(diào) 控 序 列 ，該 序

9、 列 的 缺 失 或 突 變， 則 喪 失 抑 制 癌 基 因表 達(dá) 的 能 力 。Brukitt淋 巴 瘤 中 c-myc因 負(fù) 調(diào) 控 序 列 缺失 或 LTR插 入 而 增 強(qiáng)表 達(dá) 。 （ 5） 基 因 擴(kuò) 增 蛋 白 質(zhì) 結(jié) 構(gòu) 未 變 化 ， 但 總 量 大 大 提 高基 因 擴(kuò) 增 原 癌 基 因使 每 個 細(xì) 胞 中 基 因 拷 貝 數(shù) 增 加 ， 從 而 直 接 增加 可 用 的 轉(zhuǎn) 錄 模 板 數(shù) 以 增 加 基 因 表 達(dá) 。 3、 基 因 互 作 與 癌 基 因 表 達(dá)（ 1） 染 色 體 構(gòu) 象 對 原 癌 基 因 表 達(dá) 的 影 響基 因 表 達(dá) 不 僅 取 決 于

10、 基 因 本 身 及 其 相 鄰 區(qū) 域 的 一 級結(jié) 構(gòu) ， 也 取 決 于 其 空 間 構(gòu) 象 ， 即 基 因 在 染 色 體 上 的空 間 排 列 和 染 色 質(zhì) 的 結(jié) 構(gòu) 。 當(dāng) 兩 個 基 因 相 距 太 近 時(shí) ，往 往 不 易 形 成 有 利 于 高 效 轉(zhuǎn) 錄 的 空 間 結(jié) 構(gòu) 。 基 因 領(lǐng) 域 ： 基 因 與 基 因 之 間 的 間 隔 距 離 基 因 領(lǐng) 域 效 應(yīng) ： 同 一 DNA鏈 上 兩 個 具 有 相 同 轉(zhuǎn) 錄 方向 的 基 因 間 隔 小 于 一 定 長 度 時(shí) ， 影 響 有 效 轉(zhuǎn) 錄 所 必需 的 染 色 質(zhì) 結(jié) 構(gòu) 的 形 成 ， 從 而 使 這

11、 兩 個 基 因 中 的 一個 或 兩 個 均 不 能 轉(zhuǎn) 錄 或 轉(zhuǎn) 錄 活 性 顯 著 降 低 。0.3kb - 5kb， 最 佳 間 隔 距 離 與 兩 個 基 因 的 總 長 度成 正 相 關(guān) 。 （ 2） 原 癌 基 因 終 產(chǎn) 物 對 基 因 表 達(dá) 的 調(diào) 控某 種 原 癌 基 因 產(chǎn) 物 對 另 一 種 原 癌 基 因 表 達(dá) 的 調(diào)控 作 用 ；某 種 原 癌 基 因 產(chǎn) 物 對 自 身 表 達(dá) 的 反 饋 調(diào) 控 作 用 癌 基 因 產(chǎn) 物 通 過 介 質(zhì) 傳 遞 生 長 刺 激 信 號 的 部 位 有 3處 ： 癌 基 因 產(chǎn) 物 本 身 模 擬 了 生 長 因 子 ，

12、因 而 與 相 應(yīng) 的 受 體作 用 ， 以 自 分 泌 的 方 式 刺 激 細(xì) 胞 生 長 ； 癌 基 因 產(chǎn) 物 模 擬 了 已 結(jié) 合 配 體 的 生 長 因 子 受 體 ， 從 而在 無 外 源 生 長 因 子 時(shí) 提 供 了 促 進(jìn) 細(xì) 胞 分 裂 的 信 號 ； 癌 基 因 產(chǎn) 物 作 用 于 細(xì) 胞 內(nèi) 生 長 控 制 途 徑 ， 解 除 此 途 徑對 外 源 刺 激 信 號 的 需 求 。 （ 3） 抑 癌 基 因 產(chǎn) 物 對 原 癌 基 因 的 調(diào) 控 （ 4） 外 源 信 號 對 原 癌 基 因 表 達(dá) 的 影 響 二 、 抑 癌 基 因 抑 癌 基 因 (tumor su

13、ppressor gene ) /隱 性 癌 基因 ： 是 一 種 抑 制 細(xì) 胞 生 長 和 腫 瘤 形 成 的 基 因 。 如 ：Rb抑 癌 基 因 、 抑 癌 基 因 p53 抑 癌 基 因 與 原 癌 基 因 在 生 物 學(xué) 上 有 以 下 幾 點(diǎn) 差 異 ： 在 功 能 上 ， 抑 癌 基 因 起 負(fù) 調(diào) 控 作 用 ， 而 原 癌 基 因 起正 調(diào) 控 作 用 ； 在 遺 傳 方 式 上 ， 原 癌 基 因 是 顯 性 的 ， 而 抑 癌 基 因 在細(xì) 胞 水 平 上 是 隱 性 的 ， 在 突 變 發(fā) 生 的 細(xì) 胞 類 型 上 ， 抑 癌 基 因 突 變 可 以 發(fā) 生在 體

14、細(xì) 胞 中 ， 也 可 能 發(fā) 生 在 生 殖 細(xì) 胞 中 并 通 過 生 殖細(xì) 胞 得 到 遺 傳 。 原 癌 基 因 突 變 只 發(fā) 生 在 體 細(xì) 胞 中 。 第 二 節(jié) 人 類 免 疫 缺 陷 病 毒 HIV人 類 免 疫 缺 陷 病 毒 （ HIV） ： 俗 稱 艾 滋 病 （ AIDS） 病 毒 ， 誘 發(fā) 人 類 獲 得 性免 疫 缺 陷 綜 合 癥 。 屬 反 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 科 慢 病 毒 屬 中 的 靈 長 類 免 疫 缺陷 病 毒 亞 屬 。 分 為 ： HIV-I和 HIV- 。 一 、 HIV病 毒 粒 子 的 形 態(tài) 結(jié) 構(gòu) 及 傳 播1、 HIV病 毒 粒 子 結(jié)

15、 構(gòu) 模 型 圖 血 液 血 液 制 品 人 體 分 泌 液 ： 乳 汁 和 精 液2、 HIV傳 播 途 徑 ： 二 、 HIV基 因 組 及 其 編 碼 的 蛋 白1、 HIV基 因 組 結(jié) 構(gòu) HIV基 因 組 由 兩 條 單 鏈 正 鏈 RNA組 成 ， 每 個RNA基 因 組 約 為 9.7kb。5 端 LTR結(jié) 構(gòu) 蛋 白 編 碼 區(qū) （ gag）蛋 白 酶 編 碼 區(qū) （ pro）蛋 白 編 碼 區(qū) （ pol）外 膜 蛋 白 （ env）3 端 LTR主要基因結(jié)構(gòu) 2、 HIV編 碼 的 蛋 白 質(zhì) 及 其 主 要 功 能gag基 因 ： 核 心 蛋 白前 體 蛋 白 （ p5

16、5） 外 殼 蛋 白 CA內(nèi) 膜 蛋 白 MAp6 和 p7核 衣 殼 蛋 白P15蛋 白P24蛋 白P17蛋 白 GAG gene-p55P17MAP24CAP15 pol基 因 反 轉(zhuǎn) 錄 酶 p66整 合 酶 p32 PR基 因 蛋 白 酶 p10env基 因 包 膜 糖 蛋 白 gp160前 體gp120 外 膜 蛋 白 gp41 跨 膜 蛋 白 Membrane: host derivedTwo glycoproteins: gp160 gp120 and gp41gp41 is fusogen that spans the membranegp120gp41 ENV Gene co

17、ding 編 碼 病 毒 的核 心 蛋 白 編 碼 反 轉(zhuǎn) 錄酶 、 整 合 酶和 蛋 白 酶 編 碼 外 膜 蛋 白TAT and REV are essential for HIV replication 3、 HIV膜 蛋 白 質(zhì) 的 主 要 功 能 區(qū)主 要 抗 原 決 定 簇細(xì) 胞 決 定 簇CD4受 體 結(jié) 合 區(qū) 三 、 HIV的 復(fù) 制 原 病 毒 整 合 到 宿 主 染 色 體 上 ， 無 癥 狀 ；原 病 毒 利 用 宿 主 細(xì) 胞 的 轉(zhuǎn) 錄 和 合 成 系 統(tǒng) ；宿 主 細(xì) 胞 瓦 解 死 亡 。 圖 9-15 HIV I在 人 體 細(xì) 胞 內(nèi) 的 復(fù) 制 和 侵 染

18、過 程 示 意 圖 合 成 前 病 毒 第 一 條 DNA鏈 的 過 程 沒 有 宿 主 細(xì)胞 DNA酶 的 參 與 先 短 mRNAHIV調(diào) 控 蛋 白 后 長 mRNAHIV結(jié) 構(gòu) 蛋 白HIV前 病 毒 整 合 是 隨 機(jī) 的 。 四 、 HIV基 因 表 達(dá) 調(diào) 控1、 LTR序 列位 于 HIV基 因 組 兩 端 ， 高 度 保 守核 心 調(diào) 控 元 件 核 心 轉(zhuǎn) 錄 單 位 反 式 激 活 因 子 應(yīng) 答 元 件 The Life Cycle of HIV 1. Virus destroys the cell as a result of budding 第 三 節(jié) 乙 型 肝

19、炎 病 毒 HBV 一 、 HBV基 因 組 結(jié) 構(gòu)雙 鏈 部 分 環(huán) 狀 結(jié) 構(gòu) ： 兩 鏈 長 短 不 一短 鏈 和 長 鏈 的 5 端 通 過 240bp配 對維 持 環(huán) 狀 結(jié) 構(gòu)長 鏈 (L)完 整 、 恒 定 ， 3.2Kb ， 負(fù) 鏈短 鏈 (S)為 正 鏈 ， 長 度 可 變 ， 約 為 長鏈 長 度 的 50 80%兩 條 鏈 互 補(bǔ) 區(qū) 兩 惻 各 有 一 個 11個 堿基 的 直 接 重 復(fù) 序 列 ， 稱 DR1和 DR2 二 、 HBV的 復(fù) 制dsDNA,不 是 通 過 半 保留 復(fù) 制 方 式 復(fù) 制 電 鏡 下 ： “ 它 中 間 是 圓 形 ， 四 周 有 灰 色 的 陰 影 ，最 外 圍 是 一 個 個 緊 挨 著 的 突 起 部 分 。 ” ， 病 毒 的樣 子 有 點(diǎn) 像 自 由 女 神 頭 頂 的 帽 子 ， 稱 作 日冕 病 毒 或 者 冠 狀 病 毒 。 是 一 種 單 正 鏈 RNA病 毒 。