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1、第 六 章 遺 傳 與 變 異n 湖 北 -神 農(nóng) 架 的 “ 猴 娃 ”n 江 西 姑 娘 小 燕 “ 變 異 綜 合 癥 ” n 遼 寧 岫 巖 的 “ 毛 孩 ” 于 震 寰遺 傳 變 異 的 普 遍 性 -低 等 生 物 高 等 生 物 ？ 遺 傳 與 變 異n 遺 傳 （ heredity） 子 代 與 親 代 相 似 性 使 病 原 生 物 保 持 種 屬 特 性n 變 異 （ variation） 子 代 與 親 代 的 差 異 性 使 物 種 得 以 進(jìn) 化n 變 異 有 兩 種 類 型基 因 型 變 異 基 因 結(jié) 構(gòu) 發(fā) 生 變 異 -遺 傳 性 變 異 表 型 變 異 基

2、 因 的 表 達(dá) 出 現(xiàn) 差 異 -非 遺 傳 性 變 異 第 一 節(jié) 細(xì) 菌 的 遺 傳 與 變 異一 、 細(xì) 菌 的 變 異 現(xiàn) 象1.形 態(tài) 結(jié) 構(gòu) 變 異 形 態(tài) L型 變 異 -多 態(tài) 性 結(jié) 構(gòu) H-O變 異 -失 去 鞭 毛 -可 復(fù) 原 2.生 理 特 性 變 異毒 力 變 異 增 強(qiáng) 白 喉 桿 菌 無(wú) 毒 株 有 毒 株 減 弱 -如 BCG（ 卡 介 苗 ）抗 原 性 變 異 腸 道 桿 菌 的 H/O抗 原 變 異 耐 藥 性 變 異 - 敏 感 性 耐 藥 依 賴 性酶 活 性 變 異 -營(yíng) 養(yǎng) 缺 陷 型菌 落 變 異 (S-R變 異 )-毒 力 、 抗 原 性 減

3、 弱 等 二 、 細(xì) 菌 的 遺 傳 物 質(zhì) （ 一 ） 細(xì) 菌 染 色 體 控 制 細(xì) 菌 的 遺 傳 和 變 異 （ 二 ） 質(zhì) 粒 （ Plasmid） 是 細(xì) 菌 染 色 體 以 外 的 遺 傳 物 質(zhì) （ 三 ） 轉(zhuǎn) 位 因 子 （ transposable element）存 在 于 細(xì) 菌 染 色 體 或 質(zhì) 粒 DNA分 子 上 的 一 段 具 有 轉(zhuǎn) 位 特 性 的 核 苷 酸 序 列 三 、 細(xì) 菌 變 異 的 機(jī) 制 (一 ) 基 因 突 變n 1.突 變 的 規(guī) 律 (影 印 實(shí) 驗(yàn) ) (二 )基 因 的 轉(zhuǎn) 移 與 重 組n 基 因 轉(zhuǎn) 移 （ gene trans

4、fer） 遺 傳 物 質(zhì) 由 供體 菌 轉(zhuǎn) 入 受 體 菌 的 過(guò) 程 稱 n 基 因 重 組 （ recombination） 轉(zhuǎn) 移 的 基 因 與受 體 菌 DNA整 合 稱 - n 基 因 轉(zhuǎn) 移 的 方 式 : 轉(zhuǎn) 化 、 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 、 接 合 、 溶 原 性 轉(zhuǎn) 換 和 細(xì) 胞 融 合 1.轉(zhuǎn) 化 (transformation)是 供 體 菌 裂 解 ， 游 離 DNA片 段 被 受 體 菌 直 接攝 取 的 過(guò) 程 2.轉(zhuǎn) 導(dǎo) （ transduction )是 以 噬 菌 體 為 載 體 ， 將 供 體 菌 DNA轉(zhuǎn) 移 到受 體 菌 的 過(guò) 程 普 遍 性 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 局 限 性

5、 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 完 全 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 流 產(chǎn) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 3. 溶 原 性 轉(zhuǎn) 換(lycogenic conversion) 是 指 溶 原 性 宿 主 菌 染 色 體 整 合 了 噬 菌 體DNA片 段 , 而 獲 得 新 的 生 物 學(xué) 性 狀 如 白 喉 棒 狀 桿 菌 感 染 -棒 狀 噬 菌 體 ，而 獲 得 產(chǎn) 毒 能 力 4. 接 合 (conjugation)n 供 體 菌 通 過(guò) 性 菌 毛 將 自 身 的 DNA轉(zhuǎn) 入 受 體 菌 內(nèi) ， 使 受 體 菌獲 得 新 的 遺 傳 性 狀 ， 稱 為 n 接 合 條 件 ： 供 體 菌 具 有 F質(zhì) 粒 或 R質(zhì) 粒n （ 1） F

6、質(zhì) 粒 (Fertility plasmid)n F質(zhì) 粒 結(jié) 合 : F+ F- F+ F + n 高 頻 重 組 菌 株 (Hfr )與 F 接 合 n （ 2） R質(zhì) 粒 （ Resistance plasmid） 5.原 生 質(zhì) 體 融 合（ protoplast fusion）n 細(xì) 胞 質(zhì) 融 合 是 人 工 基 因 轉(zhuǎn) 移 系 統(tǒng)n 是 指 將 兩 種 不 同 的 細(xì) 菌 經(jīng) 溶 菌 酶 或 青霉 素 等 處 理 ， 失 去 細(xì) 胞 壁 成 為 原 生 質(zhì)體 后 進(jìn) 行 彼 此 融 合 的 過(guò) 程 （ 三 ） 細(xì) 菌 遺 傳 變 異 在 醫(yī) 學(xué) 上 的 應(yīng) 用1.用 于 疾 病

7、的 診 斷 、 診 斷 、 治 療 ： 診 斷 ： 注 意 形 態(tài) 結(jié) 構(gòu) 生 化 反 應(yīng) 等 變 異 （ 如 L型 ） 預(yù) 防 ： 疫 苗 的 制 備 治 療 ： 防 止 耐 藥 性 產(chǎn) 生 藥 敏 、 聯(lián) 合 、 足 量 、 不 濫 用 2.用 于 測(cè) 定 致 癌 物 質(zhì) ： Ames試 驗(yàn) 3.用 于 流 行 病 學(xué) 調(diào) 查 ： 質(zhì) 粒 指 紋 圖 譜 法4.用 于 基 因 工 程 ： 生 產(chǎn) 胰 島 素 、 干 擾 素 、 生 長(zhǎng) 素 等生 物 制 劑 一 、 基 因 突 變 由 于 堿 基 的 置 換 、 缺 失 或 插 入 而 引 起 的 改 變 如 ts突 變 株二 、 基 因

8、重 組 （ genetic recombination） 重 組 體 (recombinant)具 有 兩 個(gè) 親 代 病 毒 特 征三 、 基 因 產(chǎn) 物 的 相 互 作 用 互 補(bǔ) 作 用 和 加 強(qiáng) 作 用 復(fù) 制 更 多 表 型 混 合 與 核 殼 轉(zhuǎn) 移 能 改 變 病 毒 的 宿 主 范 圍 可 影 響 病 毒 的 血 清 學(xué) 鑒 定 第 二 節(jié) 病 毒 的 遺 傳 與 變 異 第 三 節(jié) 噬 菌 體 （ bacteriophage )一 、 噬 菌 體 的 生 物 學(xué) 性 狀1.形 態(tài) 結(jié) 構(gòu) 多 為 蝌 蚪 形 分 頭 部 和 尾 部 兩 部 分 頭 部 蛋 白 外 殼 + 核

9、 心 (DNA或 RNA) 保 護(hù) 作 用 ， 遺 傳 物 質(zhì) 尾 部 在 感 染 細(xì) 菌 時(shí) 起 吸 附 作 用 3. 有 嚴(yán) 格 寄 生 性 和 高 度 特 異 性 4. 抵 抗 力 較 細(xì) 菌 強(qiáng) ， 耐 700c 30min （ 一 ） 毒 性 噬 菌 體 與 溶 菌 周 期 溶 菌 周 期 噬 菌 體 增 殖 細(xì) 菌 被 裂 解 稱 為 -由 毒性 噬 菌 體 （ virulent phage） 所 致 噬 菌 體 增 殖 周 期 ： 吸 附 、 穿 入 、 生 物 合 成 、 成 熟 釋 放 4個(gè) 階 段 噬 菌 現(xiàn) 象 在 液 體 培 養(yǎng) 基 混 濁 的 菌 液 變 透 明 在

10、固 體 培 養(yǎng) 基 -形 成 噬 菌 斑 (plaque）噬 菌 斑 意 義 鑒 定 噬 菌 體 鑒 定 細(xì) 菌 測(cè) 定 噬 菌 體 數(shù) 量 ， 用 PFU二 、 噬 菌 體 與 細(xì) 菌 的 關(guān) 系噬 菌 體 感 染 細(xì) 菌 后 有 兩 種 后 果 : 溶 原 狀 態(tài) 噬 菌 體 核 酸 整 合 到 細(xì) 菌 的 染 色 體 上 ，隨 細(xì) 菌 DNA復(fù) 制 而 復(fù) 制 ， 噬 菌 體 不 增 殖 ， 不 產(chǎn)生 子 代 噬 菌 體 ， 不 裂 解 細(xì) 菌 ， 這 種 狀 態(tài) 稱 溶 原狀 態(tài) ； 這 種 噬 菌 體 稱 溫 和 噬 菌 體 前 噬 菌 體 (prophge) 整 合 在 細(xì) 菌 染

11、 色 體 上 的 噬 菌 體 核 酸 稱 溶 原 性 細(xì) 菌 (lysogenic bacteria) 帶 有 前 噬 菌 體 的 細(xì) 菌 稱 溶 原 性 細(xì) 菌 的 特 征 (二 )溫 和 噬 菌 體 與 溶 原 狀 態(tài) 三 、 噬 菌 體 的 應(yīng) 用n 用 于 細(xì) 菌 的 鑒 定 和 分 型n 對(duì) 流 行 病 學(xué) 的 調(diào) 查 和 追 蹤 傳 染 源 有 重 要 意 義 n 檢 測(cè) 標(biāo) 本 中 的 未 知 細(xì) 菌n 是 分 子 生 物 學(xué) 研 究 的 工 具n 做 外 源 基 因 的 載 體 第 6章 學(xué) 習(xí) 重 點(diǎn)n 細(xì) 菌 的 變 異 現(xiàn) 象 都 包 括 那 些 ？n 細(xì) 菌 的 遺 傳

12、 物 質(zhì) 有 那 三 種 ？ 細(xì) 菌 染 色 體 特 點(diǎn) 與 功能 ， 質(zhì) 粒 的 特 性 ， 轉(zhuǎn) 位 因 子 有 那 些 ？n 細(xì) 菌 基 因 轉(zhuǎn) 移 和 重 組 有 哪 幾 種 方 式 ？ 耐 藥 質(zhì) 粒 可經(jīng) 哪 些 方 式 傳 遞 ？n 細(xì) 菌 的 遺 傳 變 異 在 醫(yī) 學(xué) 上 的 應(yīng) 用 n 毒 性 噬 菌 體 與 溶 菌 周 期 、 溫 和 噬 菌 體 與 溶 原 狀 態(tài) n 名 詞 概 念 - 變 異 ， H-O變 異 ,質(zhì) 粒 (R、 F、 Vi),轉(zhuǎn) 化 、 轉(zhuǎn) 導(dǎo) , 條 件 致 死 性 突 變 株 、 ts突 變 株 ,毒性 噬 菌 體 、 溶 菌 周 期 、 PFU、

13、 溫 和 噬 菌 體 、 前 噬菌 體 、 溶 原 性 細(xì) 菌 湖 北 神 農(nóng) 架 的 “ 猴 娃 ” 江 西 的 “ 變 異 綜 合 癥 ” 細(xì) 菌 染 色 體 特 點(diǎn)1.雙 股 環(huán) 狀 DNA； 2. 缺 乏 組 蛋 白 ；3.無(wú) 核 膜 ， 附 著 在 橫 隔 中 介 體 上 或 胞 膜 上 ；4.基 因 是 連 續(xù) 的 -無(wú) 內(nèi) 含 子 ； 5.雙 向 復(fù) 制 如 ： E.coli 染 色 體 長(zhǎng) 約1000 1300m，含 5 106bp， 約 5000個(gè) 基 因 ，復(fù) 制 周 期 20min 質(zhì) 粒 特 性n 具 有 自 我 復(fù) 制 的 能 力 （ 嚴(yán) 緊 型 /松 散 型 ）n

14、編 碼 產(chǎn) 物 賦 予 細(xì) 菌 某 些 性 狀 n 可 自 行 丟 失 或 人 工 消 除 失 去 所 賦 予 的 性 狀 n 可 通 過(guò) 接 合 ， 轉(zhuǎn) 化 或 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 等 方 式 轉(zhuǎn) 移 n 分 為 相 容 性 和 不 相 容 性 兩 種 質(zhì) 粒 醫(yī) 學(xué) 上 重 要 的 質(zhì) 粒 及 其賦 予 細(xì) 菌 的 新 性 狀 F質(zhì) 粒 (fertility plasmid) 致 育 性 ， 編 碼 性 菌 毛R質(zhì) 粒 (resistance plasmid) 編 碼 對(duì) 抗 生 素 耐 藥 性 Vi質(zhì) 粒 (Virulence plasmid) 編 碼 毒 力 因 子Col質(zhì) 粒 (coliciog

15、enic plasmid) 編 碼 產(chǎn) 生 大 腸 菌 素代 謝 質(zhì) 粒 -編 碼 相 關(guān) 的 代 謝 酶 轉(zhuǎn) 位 因 子 包 括 三 類1.插 入 序 列 （ insertion sequence,Is）2.轉(zhuǎn) 座 子 （ transposon,Tn）3.轉(zhuǎn) 座 噬 菌 體 或 前 噬 菌 體 （ prophage) 基 因 突 變n 突 變 （ Mutation） 細(xì) 菌 的 遺 傳 物 質(zhì) 結(jié) 構(gòu) 發(fā) 生突 然 而 穩(wěn) 定 的 變 化 稱 。 包 括 兩 種 ：*基 因 突 變 染 色 體 上 一 對(duì) 或 少 數(shù) 幾 對(duì) 堿 基 改 變 *染 色 體 畸 變 較 大 范 圍 的 DNA結(jié)

16、 構(gòu) 變 化 ， 如 缺 失 、 易 位 、 重 復(fù) 、 倒 位 *野 生 型 （ Wild type） 未 發(fā) 生 突 變 的 菌 株 *突 變 型 （ Mutant type） 發(fā) 生 突 變 的 菌 株 (1)突 變 是 隨 機(jī) 的 ， 自 然 突 變 率 極 低 ,約 為 10-10-10-5 (2)基 因 突 變 與 選 擇(3)具 有 相 對(duì) 穩(wěn) 定 性 (4)可 發(fā) 生 回 復(fù) 突 變 (Backward mutation) 變 回 野 生 型 突 變 的 規(guī) 律 (以 耐 藥 性 基 因 突 變 為 例 ) 影 印 培 養(yǎng) 試 驗(yàn) 說(shuō) 明 耐 藥 性 基 因 突 變 在 使 用

17、 抗 菌素 之 前 就 已 經(jīng) 存 在 轉(zhuǎn) 化 普 遍 性 轉(zhuǎn) 導(dǎo) (Generalized transduction)供 體 菌 染 色 體 的 任 何 一 個(gè)基 因 都 有 機(jī) 會(huì) 被 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 的 轉(zhuǎn)導(dǎo) 方 式 成 為 普 遍 性 轉(zhuǎn) 導(dǎo)完 全 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 模 式 圖 局 限 性 轉(zhuǎn) 導(dǎo) (Restricted transduction)僅 能 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 供 體 菌 染 色 體 上 特 定 基 因 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 的 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 方 式 大 腸 桿 菌K12噬 菌體 感 染 大腸 桿 菌 ，其 DNA插入 特 定 位點(diǎn) ： gal和 bio 之 間 ，脫 離 時(shí) 只能 帶 有 gal or bio基 因 接

18、 合 供 體 菌 通 過(guò) 性 菌 毛 將 自 身 的 DNA轉(zhuǎn) 入 受 體 菌內(nèi) ， 使 受 體 菌 獲 得 新 的 遺 傳 性 狀 F質(zhì) 粒 接 合 ： F+ F- F+ F + F質(zhì)粒編碼性菌毛 Hfr 與 F 接 合 R 質(zhì) 粒 結(jié) 構(gòu) 示 意 圖結(jié) 合 性 R質(zhì) 粒 由 2部 分 組 成 耐 藥 性 傳 遞 子 （ RTF） -編 碼 性 菌 毛 耐 藥 決 定 子 - 賦 予 細(xì) 菌 耐 藥 性非 結(jié) 合 性 R質(zhì) 粒 僅 有 耐 藥 決 定 子 ， 不 能 以 接 合 方 式 轉(zhuǎn) 移 ， 可 通 過(guò) 噬 菌 體 轉(zhuǎn) 移 Ames試 驗(yàn) n 鼠 傷 寒 沙 門 菌n 組 氨 酸 營(yíng)

19、養(yǎng) 缺 陷 型 (his-) 在無(wú)組氨酸的培養(yǎng)基上誘 變 劑 生 長(zhǎng)恢 復(fù) 突 變野 生 型 不 生 長(zhǎng)變 異 基 因 突 變n 常 見(jiàn) 2種 ： n 1.條 件 致 死 性 突 變 株 （ conditional-lethal mutant) 基 因 突 變 導(dǎo) 致 病 毒 在 某 種 條 件 下 能 增 殖 ， 而在 另 一 種 條 件 下 不 能 增 殖 。 如 ts突 變 株n 2.缺 陷 型 干 擾 突 變 株 (defective inhibvition, DIM)核酸 缺 失 導(dǎo) 致 基 因 短 缺 ， 使 病 毒 不 能 單 獨(dú) 復(fù) 制 。只 有 在 輔 助 病 毒 存 在 時(shí)

20、 才 能 增 殖 。 如HDV+HBV才 能 復(fù) 制 溫 度 敏 感 性 突 變 株(temperature sensitive mutant， ts突 變 株 )特 點(diǎn) ： 在 28-350C生 長(zhǎng) ， 37-400C不 生 長(zhǎng) 。機(jī) 理 ： 基 因 突 變 導(dǎo) 致 其 編 碼 的 蛋 白 質(zhì) 或 酶 在 較高 溫 度 下 失 活 意 義 ： 毒 力 減 弱 ， 保 持 抗 原 性 ， 可 用 做 生 產(chǎn) 疫 苗 。 如 流 感 疫 苗 ts株 來(lái) 源 于 點(diǎn) 突 變 ， 回 復(fù) 突 變 率 高 ， 應(yīng) 進(jìn) 行多 次 溫 度 誘 變 ， 獲 得 穩(wěn) 定 的 突 變 株 ， 才 可 用 于制

21、備 疫 苗 （ 如 脊 髓 灰 質(zhì) 炎 減 毒 活 疫 苗 ） 由 于 核 酸 內(nèi) 切 酶 和 連 接 酶 的 作 用 ， 使 兩 種病 毒 核 酸 分 子 同 時(shí) 斷 裂 后 交 叉 連 接 所 致 。重 組 可 發(fā) 生 在 基 因 組 不 分 節(jié) 段 的 病 毒 每 一 個(gè) 階 段 相 當(dāng) 于 一 個(gè) 基 因 組 ， 可 以 獨(dú) 立 復(fù) 制 ， 裝 配 時(shí) 兩 種病 毒 核 酸 階 段 被 隨 機(jī) 套 入 衣 殼 而 出 現(xiàn) 重 配 （ reassortment ）使 子 代 產(chǎn) 生 重 組 體 。 如 流 感 病 毒 和 呼 腸 病 毒 。：重 組 更 多 見(jiàn) 于 基 因 組 分 節(jié) 段

22、 的 病 毒 流 感 病 毒 基 因 重 配 1.解 釋 流 感 流 行 的 病 因 人 流 感 病 毒 +動(dòng) 物 流 感 病 毒 重 組 體 ， 可 以 感 染 人， 有 新 抗 原 ， 人 體 缺 乏 免 疫 力 而 引 起 流 行 2.利 用 重 組 株 做 疫 苗 如 流 感 病 毒 A0生 長(zhǎng) 快 ， 無(wú) 新 抗 原 A3生 長(zhǎng) 慢 ， 有 新 抗 原 A0 (滅 活 )+A3(活 ) 共 同 培 養(yǎng) 交 叉 復(fù) 活 重 組株 特 點(diǎn) :生 長(zhǎng) 快 ， 有 新 抗 原 ， 可 做 疫 苗 3.與 腫 瘤 的 發(fā) 生 有 關(guān) 病 毒 核 酸 與 宿 主 細(xì) 胞 染 色 體 重 組 細(xì)

23、胞 轉(zhuǎn) 化 形成 腫 瘤 基 因 重 組 的 意 義 ： 噬 菌 體 E.coli 的 噬 菌 體 溶 菌 周 期 溶 菌 周 期溶 原 狀 態(tài) 噬 菌 斑 與 噬 斑 形 成 單 位 plaque & PFU（ plaque form unit) 能 正 常 分 裂 傳 代 產(chǎn) 生 ” 免 疫 ” 前 噬 菌 體 ， 編 碼 阻 遏 蛋 白， 抑 制 后 進(jìn) 入 的 噬 菌 體 的 生 物 合 成 可 有 基 因 型 和 形 狀 的 改 變 如 -棒 狀 噬 菌 體 感 染 白 喉 棒 狀 桿 菌 后 發(fā) 生 毒 力 變 異 產(chǎn) 生 外 毒 素 可 終 止 溶 原 狀 態(tài) 進(jìn) 入 溶 菌 周 期 溶 原 性 細(xì) 菌 的 特 征 毛 孩 于 震 環(huán)