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1、膿毒癥中的乳酸與免疫抑制相關(guān)？Nolt B, et al. Lactate and Immunosuppression in Sepsis. Shock. 2018, 49(2):120-125. 摘要p血 清 乳 酸 水 平 檢 測 是 膿 毒 癥 /膿 毒 性 休 克 患 者 ， 臨 床 管 理的 常 用 手 段 。 血 清 乳 酸 水 平 可 用 于 評 估 患 者 的 疾 病 嚴(yán) 重 程度 ， 治 療 反 應(yīng) 性 和 預(yù) 后 。p近 期 的 一 些 研 究 發(fā) 現(xiàn) ， 乳 酸 可 能 還 與 膿 毒 癥 中 的 免 疫 抑 制作 用 相 關(guān) 。 這 一 發(fā) 現(xiàn) 揭 示 了 代 謝 過

2、程 及 其 中 間 產(chǎn) 物 對 膿 毒癥 患 者 固 有 免 疫 和 炎 癥 反 應(yīng) 的 調(diào) 節(jié) 作 用 。p發(fā) 表 于 Shock 雜 志 的 一 篇 綜 述 ， 總 結(jié) 了 免 疫 細(xì) 胞 激 活中 有 氧 糖 酵 解 代 謝 的 作 用 以 及 有 氧 糖 酵 解 過 程 產(chǎn) 生 的 乳 酸在 膿 毒 癥 免 疫 抑 制 中 發(fā) 揮 的 作 用 。 1通過有氧糖酵解激活免疫細(xì)胞，同時增加乳酸產(chǎn)量p半 個 多 世 紀(jì) 以 前 ， Warburg 醫(yī) 生 觀 察 到 了 即 使 是 在 氧充 足 的 環(huán) 境 下 ， 腫 瘤 細(xì) 胞還 是 會 直 接 將 葡 萄 糖 代 謝為 乳 酸 。p這

3、一 現(xiàn) 象 最 初 被 稱 為Warburg 效 應(yīng) ， 現(xiàn) 在 則 更多 被 叫 作 有 氧 糖 酵 解 。 1通過有氧糖酵解激活免疫細(xì)胞，同時增加乳酸產(chǎn)量p 1981 年 ， 英 國 專 家 Doll 和 Peto 首 先 提 出 35% 的 癌 癥 死 亡都 可 歸 因 于 飲 食 因 素 的 觀 點 。p 限 制 能 量 攝 入p 減 少 葡 萄 糖 的 攝 入p 增 加 n-3 多 不 飽 和 脂 肪 酸 攝 入p 補(bǔ) 充 谷 氨 酰 胺 、 精 氨 酸 、 支 鏈氨 基 酸 （ 亮 氨 酸 、 纈 氨 酸 和 異亮 氨 酸 ）p 適 量 的 吸 氧 、 有 氧 運(yùn) 動 1通過有氧糖

4、酵解激活免疫細(xì)胞，同時增加乳酸產(chǎn)量p已 有 證 據(jù) 表 明 ， 缺 氧 可 調(diào) 控 多個 Warburg效 應(yīng) 關(guān) 鍵 基 因 ， 是誘 導(dǎo) 癌 細(xì) 胞 能 量 代 謝 “ 重 編 程 ”的 關(guān) 鍵 因 素 之 一 ， 也 是 調(diào) 控 腫瘤 進(jìn) 程 的 一 個 重 要 病 理 因 素 。p TheEMBOJournal 在 線 發(fā) 表了 中 國 劉 默 芳 組 關(guān) 于 miR-199a介 導(dǎo) 缺 氧 誘 導(dǎo) 肝 癌 細(xì) 胞 糖 代 謝轉(zhuǎn) 換 的 最 新 研 究 成 果 。 1通過有氧糖酵解激活免疫細(xì)胞，同時增加乳酸產(chǎn)量p在 多 種 免 疫 細(xì) 胞 中 均 觀 察 到 有 氧 糖 酵 解 ， 盡

5、 管 這 個 代 謝 途徑 不 是 能 量 效 率 最 高 的 ， 但 對 于 免 疫 功 能 的 發(fā) 揮 方 面 也 有一 定 優(yōu) 勢 ： 首 先 ， 充 足 的 免 疫 反 應(yīng) 需 要 迅 速 的 能 量 供 應(yīng) ， 而 有 氧 糖酵 解 能 夠 立 即 提 供 必 需 的 ATP； 其 次 ， 有 氧 糖 酵 解 以 及 磷 酸 戊 糖 途 徑 （ PPP） 的 增 加 為 細(xì)胞 快 速 生 長 、 增 殖 所 需 的 脂 肪 酸 、 氨 基 酸 和 核 酸 的 合 成提 供 了 重 要 的 前 體 ； 除 此 之 外 ， 此 代 謝 途 徑 在 調(diào) 控 免 疫 細(xì) 胞 表 型 變 化

6、方 面 也發(fā) 揮 重 要 作 用 。 1通過有氧糖酵解激活免疫細(xì)胞，同時增加乳酸產(chǎn)量p不 同 免 疫 細(xì) 胞 可 能 依 賴 不 同 的 代 謝 途 徑 。 促 炎 癥 反 應(yīng) 的 巨 噬 細(xì) 胞 （ M1） 依 賴 于 有 氧 糖 酵 解 ； 而 有抗 炎 作 用 的 M2則 依 賴 于 氧 化 磷 酸 化 。 在 淋 巴 細(xì) 胞 中 ， 代 謝 調(diào) 節(jié) 效 應(yīng) T細(xì) 胞 和 調(diào) 節(jié) T細(xì) 胞 的 代 謝調(diào) 控 也 不 同 ： 效 應(yīng) T細(xì) 胞 中 葡 萄 糖 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白 1（ GLUT1） 的表 達(dá) 和 糖 酵 解 水 平 較 高 ， 而 調(diào) 節(jié) T細(xì) 胞 主 要 依 賴 于 脂 肪

7、酸氧 化 。p這 一 發(fā) 現(xiàn) 表 明 不 同 的 免 疫 細(xì) 胞 對 其 周 圍 環(huán) 境 中 存 在 的 代 謝產(chǎn) 物 的 反 應(yīng) 是 不 同 的 。 2乳酸生成減少可改善膿毒癥小鼠存活率p危 重 癥 通 常 會 引 起 從 線 粒 體 氧 化 磷 酸 化 到 有 氧 糖 酵 解 的 代謝 遷 移 。 這 一 過 程 與 乳 酸 生 成 ， 多 器 官 功 能 障 礙 以 及 不 良 的 預(yù) 后結(jié) 局 相 關(guān) 。 激 活 的 免 疫 細(xì) 胞 進(jìn) 行 的 有 氧 糖 酵 解 增 加 了 乳 酸 的 生 成 ；而 乳 酸 水 平 的 升 高 或 許 也 象 征 著 代 謝 遷 移 至 炎 癥 反

8、應(yīng) 相關(guān) 的 糖 酵 解 。p近 期 發(fā) 表 的 文 獻(xiàn) 顯 示 ： 膿 毒 癥 和 內(nèi) 毒 素 可 以 增 加 有 氧 糖 酵解 代 謝 以 及 乳 酸 的 生 成 ， 最 終 能 夠 改 變 免 疫 細(xì) 胞 的 功 能 。 2乳酸生成減少可改善膿毒癥小鼠存活率 3乳酸對免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)p之 前 有 研 究 顯 示 高 乳 酸 水 平 可 以 下 調(diào) 多 種 組 織 和 免 疫 細(xì) 胞中 的 糖 酵 解 限 速 酶 己 糖 激 酶 和 磷 酸 果 糖 激 酶 。p由 于 有 氧 糖 酵 解 對 于 免 疫 細(xì) 胞 激 活 有 重 要 作 用 ， 糖 酵 解 限速 酶 的 下 調(diào) 可 能 對 細(xì)

9、 胞 功 能 產(chǎn) 生 重 要 影 響 。p有 證 據(jù) 表 明 腫 瘤 產(chǎn) 生 的 乳 酸 對 其 周 圍 微 環(huán) 境 中 的 多 種 細(xì) 胞有 免 疫 抑 制 作 用 。 腫 瘤 中 觀 察 到 免 疫 細(xì) 胞 的 免 疫 學(xué) 變 化 與膿 毒 癥 免 疫 抑 制 期 非 常 相 似 。p越 來 越 多 的 研 究 考 察 了 膿 毒 癥 乳 酸 水 平 升 高 對 免 疫 細(xì) 胞 功能 的 影 響 。 4乳酸與固有免疫細(xì)胞功能p近 期 有 研 究 探 索 了 乳 酸 對 于 固 有 免 疫 細(xì) 胞 （ 主 要 為 巨 噬 細(xì)胞 和 樹 突 狀 細(xì) 胞 ） 可 能 存 在 的 免 疫 調(diào) 節(jié)

10、作 用 。p在 膿 毒 癥 中 ， 固 有 免 疫 受 損 不 僅 會 影 響 對 原 發(fā) 感 染 的 反 應(yīng) ，還 會 破 壞 繼 發(fā) 感 染 的 重 要 屏 障 。 膿 毒 癥 的 重 要 特 征 就 是 對病 原 體 產(chǎn) 生 了 不 恰 當(dāng) 的 免 疫 耐 受 。p近 期 的 一 項 報 道 顯 示 ： 向 含 有 樹 突 狀 細(xì) 胞 的 培 養(yǎng) 基 中 添 加額 外 乳 酸 會 引 起 代 謝 的 變 化 ， 促 使 固 有 免 疫 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 化 為 更耐 受 性 的 表 型 。p最 近 ， 有 研 究 報 道 了 乳 酸 對 巨 噬 細(xì) 胞 功 能 和 分 化 的 作 用 。在 膿

11、 毒 癥 晚 期 ， 巨 噬 細(xì) 胞 中 具 有 免 疫 抑 制 作 用 的 M2表 型 ，其 在 免 疫 系 統(tǒng) 功 能 障 礙 的 發(fā) 病 過 程 中 起 重 要 作 用 。 4乳酸與固有免疫細(xì)胞功能p研 究 顯 示 ， 乳 酸 是 促 進(jìn) 巨 噬 細(xì) 胞 M2極 化 的 主 要 調(diào) 節(jié) 因 子 ；而 隨 后 的 體 外 實 驗 報 道 ， 乳 酸 始 終 能 夠 誘 導(dǎo) M2型 巨 噬 細(xì) 胞極 化 ， 還 會 增 加 M2相 關(guān) 基 因 及 標(biāo) 志 物 的 表 達(dá) 。p乳 酸 誘 導(dǎo) 巨 噬 細(xì) 胞 向 抗 炎 表 型 轉(zhuǎn) 化 的 機(jī) 制 ： 通 過 GPR81依賴 型 拮 抗 劑 減

12、 少 巨 噬 細(xì) 胞 中 促 炎 細(xì) 胞 因 子 的 生 成 ， 如 Pro-IL1 b， Pro-IL18， Casp1和 Nlrp3。 5乳酸與適應(yīng)性免疫細(xì)胞功能p除 了 固 有 免 疫 細(xì) 胞 的 影 響 ， 乳 酸 還 會 影 響 T細(xì) 胞 的 功 能 。 在 類 風(fēng) 濕 性 關(guān) 節(jié) 炎 中 的 研 究 顯 示 ， 關(guān) 節(jié) 滑 液 中 的 乳 酸 積 累對 T細(xì) 胞 在 炎 癥 反 應(yīng) 處 的 聚 集 有 重 要 作 用 。p體 外 研 究 顯 示 ， 乳 酸 鈉 和 乳 酸 分 別 可 以 抑 制 CD4+和 CD8+細(xì)胞 的 運(yùn) 動 性 。 然 而 ， 目 前 尚 無 研 究 考

13、察 乳 酸 對 調(diào) 節(jié) T細(xì) 胞的 影 響 ， 可 能 由 于 調(diào) 節(jié) T細(xì) 胞 主 要 使 用 氧 化 磷 酸 化 產(chǎn) 生 的能 量 ， 對 有 氧 糖 酵 解 的 依 賴 性 較 低 。 所 以 ， 理 論 上 調(diào) 節(jié) T細(xì) 胞 對 這 種 類 型 的 代 謝 調(diào) 控 不 敏 感 。 總結(jié)p作 者 根 據(jù) 目 前 的 文 獻(xiàn) ， 對 乳 酸 可 能 的 免 疫 抑 制 作 用 進(jìn) 行 了總 結(jié) 。p近 期 的 研 究 結(jié) 果 表 明 ， 乳 酸 可 能 是 膿 毒 癥 患 者 免 疫 功 能 的重 要 調(diào) 控 因 子 。p不 同 免 疫 細(xì) 胞 可 能 依 賴 不 同 的 代 謝 途 徑 ； 乳 酸 水 平 升 高 對不 同 類 型 免 疫 細(xì) 胞 影 響 也 各 不 相 同 。 總結(jié)