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1、安立澤 ：三思而行，為生命選澤2型糖尿病合并心腦血管疾病患者的優(yōu)選 審批號(hào)： 326,537.022有效期：2016年1月8日僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考，詳細(xì)處方備索 我國(guó)糖尿病患病率為11.6%，糖尿病前期患病率為50.1%呈遞增趨勢(shì) 糖尿病 糖尿病前期患病率(%) 糖尿病前期定義：空腹血糖 100mg/dL- 125mg/dL ；餐后2h血糖 140mg/dL-199mg/dL；HbA1c 5.7%-6.4% 2007年開展了一項(xiàng)全國(guó)性研究，納入來自全國(guó)14個(gè)省市的代表樣本46239例，調(diào)查我國(guó)成年人糖尿病患病情況 2010年進(jìn)行了一個(gè)全國(guó)橫斷面樣本調(diào)查，納入樣本例數(shù)98658，考察我國(guó)成年人糖

2、尿病患病情況1. Xu Y, et al. JAMA. 2013;310(9):948-959.2. YangW, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-1101. 2007年2010年 中國(guó)T2DM患者各種并發(fā)癥隨病程延長(zhǎng)發(fā)生率增高心血管并發(fā)癥尤為顯著 Liu Z, et al. Health Qual Life Outcomes. 2010; 8:62 一項(xiàng)調(diào)查中國(guó)4個(gè)主要城市的門診2型糖尿病患者(n=1524)的橫斷面研究，平均年齡63.3歲，觀察并發(fā)癥隨病程的變化情況 年 患病率(%) 中國(guó)每10名T2DM患者中，即有3名合并心腦血管疾病 Ji

3、L, et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22. 26.2%合并心腦血管疾病 橫斷面、多中心觀察研究，納入25817例2型糖尿病患者，意在評(píng)估2型糖尿病患者的心血管患病情況 王教授，57歲，糖尿病10年余，3年前卒中發(fā)作 患者憂慮：血糖經(jīng)常波動(dòng)，有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)低血糖，很擔(dān)心卒中再次發(fā)作，致殘甚至喪命合并心腦血管疾病患者：他們的生命遭受威脅，他們的生活充滿憂慮腦血管病 李先生，61歲，糖尿病15年，心梗病史2年 患者憂慮：和死亡擦肩而過，我再也沒有信心面對(duì)心臟病的第二次沖擊心血管病 張師傅， 53歲，糖尿病伴下肢動(dòng)脈疾病8年，行走困難 患者憂慮：聽說很多病友

4、因血糖控制不好而癱瘓了，截肢了我不想成為兒女的累贅外周動(dòng)脈疾病 卒中 再發(fā)心梗 嚴(yán)重心衰 心血管死亡 正常血糖高血糖心血管事件的發(fā)生率(%) GAMI研究 Bartnik M, et al. European Heart Journal .2004; 25, 19901997 2型糖尿病合并心腦血管疾病患者面臨雙重風(fēng)險(xiǎn) 風(fēng)險(xiǎn)1：血糖控制不佳，大血管事件發(fā)病率、致死率增高 研究納入168例心梗住院患者，出院前進(jìn)行OGTT檢查發(fā)現(xiàn)，55例為糖代謝正常，113例為糖代謝異常(58例為IGT，55例為糖尿病)，中位隨訪34個(gè)月，評(píng)估血糖對(duì)大血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)影響 2型糖尿病合并心腦血管疾病患者面臨雙重

5、風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)2：有心腦血管病史的患者再發(fā)心梗、卒中等大血管事件風(fēng)險(xiǎn)極高 缺血性卒中患者1,2 心肌梗死患者3 外周動(dòng)脈疾病患者3與普通人相比再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高倍數(shù) 心肌梗死/心力衰竭卒中1. Ulvenstam A, et al. Stroke. 2014;45(11):3263-8.2. Wilterdink JI. Arch Neurol. 1992;49: 857-863.3. Kannel WB, J Cardiovasc Risk. 1994;1:333-339. 納入173233例卒中病史患者，隨訪10年，觀察卒中患者再發(fā)心梗情況1 前瞻性隨機(jī)研究，旨在調(diào)查缺血性卒中患者卒中復(fù)發(fā)情況2 納入

6、5209例有心腦血管疾病史患者，旨在研究患者冠心病、心衰、卒中等復(fù)發(fā)情況3 多因素影響合并CVD患者獲益和風(fēng)險(xiǎn)平衡 T2DM合并CVD患者 高糖毒性記憶2低血糖(尤其是嚴(yán)重低血糖)3體重增加4藥物本身的CV安全5HbA1c改善1低血糖風(fēng)險(xiǎn)低體重改善1. UKPDS Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65 2. Del Prato S. Diabetologia. 2009 Jul;52(7):1219-26.3. Nandish S, et al. Curr Atheroscler Rep. 2010; 12:8895.4. Mannucci E

7、, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 ;19(9):604-12.5. de Koning, L, Eur Heart J. 28(2007):850-856. Nandish S, et al. Curr Atheroscler Rep. 2010; 12:8895. 低血糖即使不是ACCORD死亡率增加的全部原因，也是最主要的原因之一撬動(dòng)指南降糖目標(biāo)變遷的重要 “杠桿”大型研究中的低血糖事件與心血管風(fēng)險(xiǎn) IT：強(qiáng)化治療；ST：傳統(tǒng)治療 5項(xiàng)大型研究的薈萃分析： BMI與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān) Mannucci E, et al. Nutr Me

8、tab Cardiovasc Dis. 2009 ;19(9):604-12. Mantel-Henzel比值比 (對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后結(jié)果) BMI (kg/m2) 5項(xiàng)大型隨機(jī)臨床研究，納入32629例受試者，試驗(yàn)旨在評(píng)估改善代謝控制對(duì)2型糖尿病患者心血管疾病的影響 研究時(shí)間均3年，均以心血管死亡事件為終點(diǎn) 降糖藥物心血管安全性一直倍受爭(zhēng)議羅格列酮風(fēng)波引發(fā)關(guān)注 1. Terzic A. New frontiers of cardioprotection. Clin Parmacol Ther. 1999;66:105-109.2. From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res.

9、 1999;84:973-979. 3. Nissen SE. JAMA 2005;294:25816.4. Nissen SE. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-711970UGDP研究提出第一代磺脲類藥物可能引起心臟事件增加1 2005薈萃分析3雙重PPAR激動(dòng)劑 2008FDA加強(qiáng)了對(duì)降糖藥物心血管安全性的審查 2007薈萃分析4羅格列酮1995-發(fā)現(xiàn)人心肌/心血管平滑肌細(xì)胞上也存在可結(jié)合磺脲類藥物的KATP受體有觀點(diǎn)認(rèn)為：磺脲類藥物因此產(chǎn)生心血管影響2 與對(duì)照組相比，羅格列酮 組事件發(fā)生率的比值比SUR2A/Kir 6.2心肌 2010SFDA和衛(wèi)生部要

10、求加強(qiáng)羅格列酮及其復(fù)方制劑的使用管理 2013FDA顧問委員會(huì)重新評(píng)估羅格列酮心血管安全性，解除了對(duì)羅格列酮的使用限制1997UKPDS研究結(jié)果顯示強(qiáng)化降糖(包括磺脲類)能減少微血管并發(fā)癥，并未證實(shí)磺脲類藥物本身的心血管影響，對(duì)磺脲類藥物心血管安全尚存在爭(zhēng)論 1. de Koning, L, Eur Heart J. 28(2007):850-856.2. Eeg-Olofsson K. Diabetologia. 52.1(2009): 65-73.3. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 體重增加低血糖 相應(yīng)

11、CV風(fēng)險(xiǎn)體重指數(shù)增加 1 (kg/m2) 2腰圍增加1 cm1 13%2% (冠心病風(fēng)險(xiǎn))2(心血管疾病風(fēng)險(xiǎn))1危險(xiǎn)因素 低血糖3 MI加重心律失常 降糖藥物與危險(xiǎn)因素(摘自2012ADA/EASD聯(lián)合聲明)3磺脲類TZDs胰島素格列奈類磺脲類胰島素格列奈類一些治療2型糖尿病的常規(guī)藥物對(duì)心血管危險(xiǎn)因素可能存在負(fù)向作用 2013中國(guó)2型糖尿病防治指南對(duì)于合并心腦血管疾病患者降糖治療-推薦以病人為中心，不增加心血管風(fēng)險(xiǎn) 2013年版 中國(guó)2型糖尿病防治指南 藥物心血管安全好以病人為中心三思而行低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低 充分平衡強(qiáng)化降糖利弊 2013年糖尿病指南指出：在糖尿病防治中的 三級(jí)預(yù)防略中，對(duì)于糖尿

12、病合并心腦血管疾病患者，治療期望是延緩CVD疾病再次發(fā)生，降低致殘致死率，改善生存質(zhì)量，對(duì)于降糖需要在有效降糖的同時(shí)，充分平衡強(qiáng)化降糖利弊，嚴(yán)防低血糖，制定以患者為中心的糖尿病管理模式 小結(jié) 我國(guó)2型糖尿病患者中約26.2%合并心血管疾病 糖尿病合并心腦血管疾病患者面臨雙重風(fēng)險(xiǎn)：血糖控制不佳，致死率增加；再發(fā)心梗、心衰、卒中等大血管事件風(fēng)險(xiǎn)高 低血糖、體重增加、藥物本身CV安全性等多因素影響合并心腦血管患者獲益和風(fēng)險(xiǎn)的平衡 指南強(qiáng)調(diào)針對(duì)此類患者應(yīng)推薦以病人為中心，充分平衡強(qiáng)化降糖利弊 Ji L, et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22. 那么2型糖尿病

13、合并心腦血管疾病患者應(yīng)選擇哪種降糖藥物呢？ 2型糖尿病合并心腦血管疾病患者降糖藥物所要考慮的三個(gè)因素 低血糖風(fēng)險(xiǎn)低 降糖藥物The right, The better The safer, The better The less, The better心血管安全性好有效降糖 為了使血糖達(dá)標(biāo)且不增加額外的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于2型糖尿病合并心腦血管疾病患者，降糖藥物選擇需要考慮的三個(gè)重要因素：心血管安全性良好、有效降糖、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低 SAVOR：迄今為止最大型的評(píng)估沙格列汀心血管安全性的研究 長(zhǎng)期、國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、 IV期臨床試驗(yàn) 評(píng)估安立澤治療伴心腦血管并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM

14、患者的有效性和安全性 *SAVOR研究主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684. 全球788個(gè)研究中心參與 納入16492例T2DM患者樣本量最大多樣化人群SAVOR研究 明確心血管疾病患者(CVD n=12959 ) 多重心血管危險(xiǎn)因素患者(MRF n=3533) 腎功能不全患者 n=2576 安立澤 ：SAVOR研究力證心血管安全性良好安立澤 安慰劑 達(dá)到主要終點(diǎn)的患者比例(%) 時(shí)間(天) 2.1年中位數(shù)隨訪時(shí)間內(nèi)，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡

15、的主要復(fù)合終點(diǎn) Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26. HR：1.00，95%Cl：0.89-1.12 安立澤：迄今為止最大樣本量、最多樣化人群血管安全性研究驗(yàn)證的2型糖尿病藥物1部分口服藥 研究人群 研究名稱 RCT 入組人數(shù) 是否以心血管事件安立澤1 2型糖尿病合并心腦血管疾病或多重危險(xiǎn)因素患者 SAVOR 是 16492 是二甲雙胍 2 2型糖尿病合并肥胖患者 UKPDS34 否 342 否羅格列酮3 2型糖尿病患者 RECORD 是 4447 是吡格列酮4 2型糖尿病合并心血管疾病患者 PROactive 是 5

16、238 是阿格列汀5 2型糖尿病合并ACS患者 EXAMINE 是 5380 是磺脲類藥物 2型糖尿病患者 薈萃分析 否 1. Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.2. UK PDS group.Lancet.1998; 352(9131):854-65.3. Home PD, et al. Lancet. 2009;373(9681): 2125-35.4. Charbonnel B, et al. Diabetes Care.2004;27(7): 1647-53.5. White WB, et al. N Eng

17、l J Med. 2013;369(14):1327-35. 安立澤作用機(jī)制獨(dú)特，療效卓越 Drucker DJ. The biology of incretin homones Cell Metab. 2006; 3:153-165. ，雙通道作用機(jī)制，直擊糖尿病核心缺陷 安立澤強(qiáng)效降糖，療效與磺脲相當(dāng) 一項(xiàng)多中心，隨機(jī)、雙盲、平行組、活性對(duì)照、非劣效性試驗(yàn) 納入858例T2DM成人患者治療52周 若組間差異的95%CI 兩端的上限8.5%，隨機(jī)加用安立澤5mg qd或 阿卡波糖50mg tid治療12個(gè)月Wang MM, et al. 2014 ADA 2416-P.HbA1c自基線 的變

18、化(%) 安立澤+二甲雙胍 阿卡波糖+二甲雙胍基線均值(%) 9.26 9.30p=0.01 與阿卡波糖相比，在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合安立澤更有效改善老年T2DM患者的細(xì)胞功能 納入56例二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者，年齡60-70歲，F(xiàn)BG9.0mmol/L，HbAc 8.5%。隨機(jī)加用安立澤或阿卡波糖治療12個(gè)月P0.05 P=0.02 Lg-HOMA- 安立澤+二甲雙胍 阿卡波糖+二甲雙胍穆攀偉等，2014 ADA 2416 -P 無論是否合并心血管病史，安立澤低血糖發(fā)生率均低于格列吡嗪 52周、國(guó)際多中心、隨機(jī)雙盲、陽性藥物對(duì)照、3期、非劣效性研究 納入858例二甲雙胍 (150

19、0mg/天)單藥治療控制不佳(6.5%HbA1c10%)的T2DM患者 根據(jù)有無心血管病史分層分析低血糖風(fēng)險(xiǎn)所有報(bào)告的低血糖發(fā)生 率(%) (N=170) (N=688) Cook W, et al. Postgrad Med. 2014;126(6):19-32. McIntosh B, et al. Open Med. 2011;5(1):e35-48. 0.001 0.01 0.1 1 10 100中位數(shù)的比值比(95% CI) 治療 MTC 評(píng)估(95% Crl)磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑-糖苷酶抑制劑GLP-1類似物基礎(chǔ)胰島素 雙相胰島素 8.22(4.5,16.63

20、)8.59(3.34,25.20)1.10(0.54,2.27)1.05(0.56,2.21)0.39(0.01,6.67)1.12(0.33,3.90)5.20(1.48,21.46)11.02(3.48,40.43) 有益治療 有益安慰劑SU、格列奈類、胰島素聯(lián)合二甲雙胍低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著增加薈萃分析顯示 DPP-4抑制劑低血糖風(fēng)險(xiǎn)低 納入1980-2009年MEDLINE, EMBASE, BIOSIS Previews, PubMed和Cochrane注冊(cè)研究中心發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究 結(jié)果表明磺脲類、格列奈類、胰島素類聯(lián)合二甲雙胍，低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，而DPP-4抑制劑低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低 指南概

21、覽： DPP-4抑制劑地位不斷提高：已被AACE、IDF老年指南、2013老年共識(shí)列為一線首選 , CDS2013版列為二線選擇 1. International Diabetes Foundation；2. 2010年版中國(guó)2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 .；4.NICE clinical guidelines 87. May 2009；5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008.；6. ADA gui

22、deline for Type 2 diabetes； 7. 2013年AACE糖尿病綜合管理方案； 8. 2012年ADA-EASD聲明； 9. 2009ADA-EASD共識(shí) 10。2013年中國(guó) 老年診療專家共識(shí) 11 DDS 中國(guó)指南 國(guó)際糖尿病協(xié)會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所德國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)DPP-4抑制劑獲權(quán)威指南推薦 2009201020122013.05 ADA-EASD指南僅用于特定患者9中國(guó)指南二線備選2ADA-EASD指南二線選擇8AACE指南首選7 DPP-4抑制劑在指南中的地位一直提升，從僅用于特定患者變更成為首選

23、藥物之一 國(guó)內(nèi)外糖尿病協(xié)會(huì)已經(jīng)將DPP-IV抑制劑列入了臨床治療路徑之中，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所于2009年將DPP-4抑制劑納入二線使用，并納入衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估的范圍4 2013.12 IDF老年指南首選82014.032014.03 2013年中國(guó)老年診療專家共識(shí)一線首選10CDS中國(guó)指南二線選擇11 2013年中國(guó)老年糖尿病共識(shí)：DPP4抑制劑為老年患者一線用藥 降糖思考：安立澤-三思而行，為生命選澤 安立澤良好心血管安全性被迄今最大樣本量的SAVOR研究證實(shí)1，2，兼強(qiáng)效降糖、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低優(yōu)勢(shì)1. B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010,64(12

24、):1619-31.2. Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26. 安立澤，給生命更多保障，讓降糖更少憂慮 我國(guó)2型糖尿病患者中約26.2%合并心血管疾病，此類患者面臨雙重風(fēng)險(xiǎn)指南強(qiáng)調(diào)針對(duì)此類患者應(yīng)推薦以病人為中心，充分平衡強(qiáng)化降糖利弊DPP-4抑制劑(安立澤) ，SAVOR研究力證心血管安全性，兼顧強(qiáng)效降糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的三大優(yōu)勢(shì)，可作為心腦血管疾病患者的優(yōu)選DPP-4抑制劑在糖尿病指南中的地位不斷提高：已被2013年AACE、IDF老年指南、中國(guó)老年共識(shí)列為一線首選 總結(jié) 【藥品名稱】通用名稱：安立澤片 商品名稱：安立

25、澤/Onglyza 【適應(yīng)癥】用于2型糖尿病 可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。 當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。 【用法用量】口服，推薦劑量5mg，每日一次，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響。其它用法用量請(qǐng)?jiān)斠娬f明書。 【不良反應(yīng)】 常見的不良反應(yīng)包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，頭痛，鼻咽炎等（不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系） 上市后經(jīng)驗(yàn)：在本品的上市后使用過程中有以下不良反應(yīng)的報(bào)告：超敏反應(yīng)（包括速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮膚損害）（參見禁忌和注意事項(xiàng)），急性胰腺炎（參見重要的使用限制和注意事項(xiàng)）。由于這些不良反應(yīng)是自發(fā)報(bào)

26、告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率，也無法確定它們與藥物暴露之間是否存在因果關(guān)系。 其它不良反應(yīng)請(qǐng)?jiān)斠娬f明書。 【禁忌】對(duì)本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史（例如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮膚損害）的患者（參見注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)）。 【注意事項(xiàng)】 不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未進(jìn)行安立澤與胰島素聯(lián)用的研究。 安立澤用于中或重度腎功能不全的患者推薦進(jìn)行單劑量調(diào)整。本品用于重度腎功能不全的患者應(yīng)謹(jǐn)慎，并且不推薦用于需要進(jìn)行血液透析的終末期腎病患者。 安立澤用于中度肝功能受損患者需謹(jǐn)慎，不推薦用于重度肝功能不全的患者。 如果疑有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，則停止使用本品，

27、在使用別的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。 在開始本品治療后，應(yīng)謹(jǐn)慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應(yīng)立即停用本品，并且進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚怼Ｉ形创_定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 尚未在孕婦中開展充分且良好對(duì)照的研究，不推薦孕婦使用。 尚未在兒童患者中開展安立澤的安全性和有效性研究，不推薦兒童患者應(yīng)用。 不推薦單純根據(jù)年齡來調(diào)整用藥劑量。由于安立澤及其活性代謝部分通過腎臟清除，而老年患者腎功能降低的可能性更高，所以老年患者用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能慎重選擇用藥劑量。 與CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑合用時(shí)，應(yīng)將安立澤劑量限制在2.5mg。 其它注意事項(xiàng)請(qǐng)?jiān)斠娬f明書。 僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考，詳細(xì)處方資料備索 簡(jiǎn)明處方信息 “如向阿斯利康中國(guó)報(bào)告不良事件，請(qǐng)通過以下方式溝通 郵件：China.AZDrugS 或免費(fèi)熱線：400 820 8116 或直線電話：021-5838 5073 非工作時(shí)間緊急聯(lián)系電話：021-58385073” 謝謝