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一氧化氮與心血管疾病,,內(nèi) 容,一氧化氮（NO,nitric oxide）發(fā)現(xiàn)與證實(shí) NO的合成與釋放 NO的作用與機(jī)制 NOS（NO synthase）分布與分類(lèi) NO心血管生理學(xué)作用 NO在心血管疾病中的作用 NO供體 NOS抑制劑,NO的發(fā)現(xiàn),1980年，F(xiàn)urchgott等報(bào)道Ach、緩激肽和ATP等引起的血管舒張依賴(lài)于血管內(nèi)皮的存在，并是由一種不穩(wěn)定的體液介質(zhì)（EDRF）介導(dǎo)。 1986年：Furchgott和美國(guó)的Ignarro同時(shí)提出EDRF就是NO。 1988年：Palmer證實(shí)L-精氨酸（L-Arg）為NO生成的前體，R-Arg的導(dǎo)構(gòu)體（R-Arg）可以抑制NO的合成。 1998年：Furchgott、Ignarro和 Murad榮獲Nobel生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,NO生理作用的認(rèn)識(shí)首先要?dú)w功于微量分析技術(shù),NO在生命體內(nèi)的濃度極低,僅為μmol/L級(jí)甚至更低,而且ＮＯ在體內(nèi)的存留時(shí)間很短,半衰期僅為6ｓ,因此發(fā)現(xiàn)它、檢測(cè)它非常困難。 為了全面揭示NO在生命過(guò)程中的作用,如何實(shí)現(xiàn)NO的實(shí)時(shí)在體連續(xù)檢測(cè)是一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題。因?yàn)镹O只有在體內(nèi)才能顯示正常的生理作用,離體分析已經(jīng)不能滿(mǎn)足生命科學(xué)研究的要求,因此將微型傳感器直接插入體內(nèi)進(jìn)行在體實(shí)時(shí)檢測(cè),才是研究生命體內(nèi)分子作用機(jī)理的最有效的方法。 目前檢測(cè)體內(nèi)ＮＯ最有效的方法是電分析方法。電化學(xué)方法測(cè)量NO有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)： 第一,使用的微電極直徑可以小至2～6μｍ; 第二,該方法有極高的靈敏度和很強(qiáng)的抗干擾能力,其檢測(cè)限低至10-9mol/μｍ， 第三,該方法的響應(yīng)時(shí)間小于10ｍｓ.分析化學(xué)工作者對(duì)ＮＯ實(shí)時(shí)在體檢測(cè)方法的不斷完善,必將有力地促進(jìn)對(duì)NO生理作用的研究,EDRF和NO比較： 都能引起血管條短暫舒張； 減少血小板粘附，抑制血小板聚集并使聚集的血小板解聚； 半衰期都很短； 作用都可被血紅蛋白和亞甲藍(lán)所抑制； 都是通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)cGMP含量增加而發(fā)揮作用。 用化學(xué)方法測(cè)定NO，證明緩激肽可引起NO釋放。,NO的生物學(xué)特性,化學(xué)性質(zhì)活潑：其T1/2僅2-5sec； 易與氧反應(yīng)，生成新的毒性自由基 可被O2-滅活而生成過(guò)氧化亞硝酸陰離子(ONOO-)。 在酸性條件下： ONOO- ??? ? + 氧化性及對(duì)細(xì)胞的毒性作用均明顯強(qiáng)于NO。,NO 細(xì)胞內(nèi)的合成,,L-Arg，L-OH-Arg和含精氨酸的小分子多肽是合成NO的前體。 在組織中，L-Arg以還原型輔酶II（NADPH）作為電子供體。 生成的NO以擴(kuò)散的形式到達(dá)并進(jìn)入靶細(xì)胞。,NO合成和釋放的影響因素,引起NO合成和釋放的刺激主要有兩種： 化學(xué)性刺激（如Ach、緩激肽等）； 機(jī)械性刺激（如血管張力、剪應(yīng)力、EC變形及血液脈沖流動(dòng)等）： 剪應(yīng)力加大可激活位于EC表面的機(jī)械性感受器，使NOS活性增強(qiáng)。 *NO及NO前體可以反饋性抑制主動(dòng)脈EC中的NOS，而不影響NO對(duì)VSM的直接舒張作用,NO作用機(jī)制,NO彌散進(jìn)入VSM細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC)中血紅素卟啉環(huán)中的Fe2+結(jié)合，將卟啉環(huán)中的Fe2+ 拉出表面，引起GC構(gòu)型發(fā)生改變而激活，從而使三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP），導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cGMP水平升高。 cGMP水平升高 —調(diào)節(jié)離子通道 —依賴(lài)于cGMP的蛋白激酶 —激活cGMP的磷酸二酯酶 —抑制cGMP的磷酸二酯酶,NO的細(xì)胞毒性,病理狀態(tài)下，NO短暫升高，一方面，它對(duì)人體可起到有益作用（抗菌、抗寄生蟲(chóng)、抗病毒或殺傷腫瘤）；另一方面，不加控制的高水平NO則對(duì)人體有害： —ONOO- ??? ? + —與一些酶的鐵-硫中心結(jié)合，影響線(xiàn)粒體電子傳遞、檸檬酸循環(huán)和DNA合成。,NOS分類(lèi)及分布,應(yīng)用蛋白質(zhì)生化和分子克隆技術(shù)已分離出至少3種獨(dú)立的NOS基因，并以組成或克隆的先后順序命名為： ①神經(jīng)型（ncNOS）或稱(chēng)I型NOS：腦、平滑肌、骨骼肌、肝細(xì)胞以及胰、胃、腎等 ②巨噬細(xì)胞型（iNOS）又稱(chēng)免疫型或II型NOS：巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及心肌細(xì)胞 ③內(nèi)皮型（ecNOS）或III型NOS：血管內(nèi)皮細(xì)胞,NOS在細(xì)胞內(nèi)存在形式,NOS是一種含鐵的單胺氧化酶，根據(jù)對(duì)Ca2+的依賴(lài)性，在細(xì)胞內(nèi)的存在形式分為： 結(jié)構(gòu)型NOS(cNOS)：活性受Ca2+和CaM濃度的調(diào)控；主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板，神經(jīng)組織中次之。 誘導(dǎo)型NOS (iNOS)：活性與Ca2+濃度無(wú)關(guān)，但需要脂多糖（LPS）和細(xì)胞因子如IL-1和IFN-?激活后才能表達(dá)。也可被塞米松、皮質(zhì)類(lèi)固醇、雌激素、生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子、IL-4、IL-8及IL-10所抑制。,NO的生理病理作用 神經(jīng)系統(tǒng)作用,與經(jīng)典的神經(jīng)介質(zhì)不同，NO在神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間進(jìn)行順向和逆向的信息傳遞。它在心腦血管，神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有很廣泛的功能。已經(jīng)證明內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)纖維末稍(非腎上腺和非膽堿神經(jīng)纖維，NANC)以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)均有NO合酶(NOS)。 現(xiàn)已克隆出3種重要的NOS(nNOS,eNOS和iNOS)，在腦和內(nèi)皮細(xì)胞中的NOS很相似，差別在于腦內(nèi)的nNOS存在于細(xì)胞漿內(nèi)，內(nèi)皮的eNOS則與細(xì)胞膜相結(jié)合。從功能上NOS可分為原生型NOS(constitutive nOS,cNOS)和誘導(dǎo)型NOS(inducible NOS,iNOS)兩類(lèi)，前者包括nNOS和eNOS。,NO在腦循環(huán)和腦損傷過(guò)程中起重要作用,對(duì)腦循環(huán)作用：NO是很強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑，抑制血小板聚集和白細(xì)胞粘連。在生理狀態(tài)下，由內(nèi)皮、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞生成的NO作用于平滑肌細(xì)胞內(nèi)的烏苷酸環(huán)化酶，生成cGMP，引起腦血管擴(kuò)張，腦血流(CBF)增加。生成的NO還可通過(guò)負(fù)反饋限制NO的生成。持續(xù)的NO生成，使腦血管保持正常張力,傳遞神經(jīng)信息,近年發(fā)現(xiàn)NO是一種新的神經(jīng)遞質(zhì)，扮演著信使分子的作用,其作用方式不同于經(jīng)典的信息傳遞模式。人類(lèi)長(zhǎng)期記憶和學(xué)習(xí)能力的獲得，有賴(lài)于加強(qiáng)前后突觸細(xì)胞間的聯(lián)系，當(dāng)后突觸反復(fù)受到刺激時(shí)會(huì)產(chǎn)生越來(lái)越強(qiáng)的響應(yīng)，長(zhǎng)期記憶便可形成。在這一過(guò)程中,有一種被稱(chēng)為“逆行信使”的物質(zhì)從后突觸通過(guò)突觸隙到達(dá)前突觸促使其釋放遞質(zhì)，從而使后突觸得到反復(fù)刺激.現(xiàn)在認(rèn)為,這一神秘的“逆行信使”正是NO。 研究人員將NO抑制劑注入小白鼠的大腦中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們失去了記憶,再也走不出水迷宮。但機(jī)體內(nèi)的NO濃度水平有二重性，過(guò)量的NO會(huì)引起不良后果，大腦中NO過(guò)量則會(huì)引起腦損傷。,老年癡呆至少可分為三種，即老年性癡呆、血管性癡呆（VD）和混合性癡呆,遺傳因素 AD具有家族聚集性，約20％的患者有陽(yáng)性家族史。分子生物學(xué)研究證明，第21、19、14和1號(hào)染色體上有異?；蛭稽c(diǎn)，這些受累基因所編碼的蛋白質(zhì)分別為：β淀粉樣蛋白（β—AP）、載脂蛋白E（ApoE）、早酪蛋白-1（PS-1）和早老蛋白-2（PS-2）。這些基因的突變和多肽性改變與AD發(fā)病有關(guān)。β-AP是由β—淀粉樣前體蛋白（β-APP）異常裂解而生成的，是老年斑形成的主要成分。Apo E基因是影響老化途徑最重要的遺傳學(xué)因素之一。 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 與AD相關(guān)的遞質(zhì)改變有乙酰膽堿系統(tǒng)、單胺系統(tǒng)、氨基酸類(lèi)和神經(jīng)肽遞質(zhì)，其中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿類(lèi)遞質(zhì)的減少是AD的重要原因。AD患者有大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低，直接影響了乙酰膽堿的合成和膽堿能系統(tǒng)的功能。此外，AD無(wú)患者生長(zhǎng)抑素、促腎上腺皮質(zhì)釋放因子及去甲腎上腺素均明顯減少，多巴胺羥化酶活性均顯著降低。 病毒感染 實(shí)驗(yàn)證明，使羊腦組織變形的病毒接種于小白鼠腦內(nèi)可出現(xiàn)典型的老年斑。體外實(shí)驗(yàn)顯示，皰疹病毒感染能使嗜鉻細(xì)胞PC12 細(xì)胞乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶水平降低。提示病毒感染可能是本病的原因之一。 金屬作用 部分AD患者腦內(nèi)鋁濃度可達(dá)正常腦的10—30倍，老年斑（SP）核心中有鋁沉積、偷襲致癡呆時(shí)亦可見(jiàn)腦鋁增多，因此，推測(cè)鋁與癡呆有關(guān)。 免疫功能紊亂，自由基損傷 免疫功能紊亂，自由基損傷等均有與AD的發(fā)病有關(guān)。AD的腦反應(yīng)性抗體比對(duì)照組高20％，說(shuō)明本病患者的自身抗體含量增加，可能對(duì)神經(jīng)元的消失和衰老起作用。,一氧化氮（NO）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起信使和遞質(zhì)樣作用，適量的NO對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，NOS陽(yáng)性神經(jīng)元能抵御某些神經(jīng)毒素的毒害，但腦內(nèi)NO的過(guò)量釋放對(duì)其周?chē)窠?jīng)元又有毒性作用。觀(guān)察生成的NO的專(zhuān)一合成酶NOS，可間接了解NO在組織中的分布。 建立大鼠血管性癡呆模型后研究發(fā)現(xiàn)，VD組大鼠在飼養(yǎng)四周后海馬內(nèi)NOS陽(yáng)性神經(jīng)元表達(dá)明顯減少，分析可能與缺血早期NOS大量表達(dá)產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性作用的NO有關(guān)。,免疫調(diào)節(jié),當(dāng)生物體受到外界物質(zhì)入侵時(shí),體內(nèi)各器官和組織中的巨噬細(xì)胞會(huì)被激活,吞噬入侵物質(zhì)(吞噬作用),這就是免疫反應(yīng)。此外巨噬細(xì)胞還可以不通過(guò)吞噬作用而直接殺死微生物,這一過(guò)程就與NO有關(guān)。 人們?cè)缇椭烂庖呦到y(tǒng)的活動(dòng)與尿中硝酸鹽含量升高有關(guān),顯然NO是硝酸鹽的前體。 據(jù)報(bào)道, NO作為機(jī)體的免疫系統(tǒng)的一部分,至少有兩種作用方式,一是依靠自身的毒性直接殺死細(xì)菌;二是阻斷細(xì)菌的代謝途徑。在后一種方式中, NO攻擊某些酶中的金屬離子,導(dǎo)致酶畸變,病毒細(xì)胞無(wú)法分裂和生長(zhǎng)。 NO在巨噬細(xì)胞中的受控生成,是巨噬細(xì)胞殺死癌癥細(xì)胞和入侵微生物的重要原因。,生殖系統(tǒng)作用,調(diào)節(jié)性功能 NO與男性的性生理過(guò)程有直接的關(guān)系.當(dāng)生殖器神經(jīng)得到性興奮的信息后即產(chǎn)生NO,引起生殖器血管擴(kuò)張,血液涌入而完成勃起.若NO的生成出現(xiàn)障礙,所有重要的血管不能擴(kuò)張就會(huì)導(dǎo)致勃起障礙. 雌激素的作用 絕經(jīng)前婦女心血管疾病的發(fā)病率和死亡率均低于男性，但絕經(jīng)后迅速上升，達(dá)到與男性相似。目前認(rèn)為絕經(jīng)前，雌激素可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死有預(yù)防作用，其機(jī)制尚不完全清楚，已發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)有雌激素受體，雌激素可能刺激高密度脂蛋白的生成，減少低密度脂蛋白，因而可降低血中膽固醇。雌激素能使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，使血管擴(kuò)張，改善循環(huán)。血管上皮細(xì)胞有雌激素受體，雌激素對(duì)鈣有拮抗作用，可能抑制動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊的生成。,癌癥,在多種腫瘤病人體內(nèi)檢測(cè)到NO水平增加。 ＮＯ可能參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程，而晚期腫瘤患者血ＮＯ下降趨勢(shì)有可能成為預(yù)后不良的臨床指標(biāo) 一氧化氮（ＮＯ）參與了體內(nèi)的多種病理生理過(guò)程，由于ＮＯ合酶（ＮＯＳ）廣泛存在于各種腫瘤細(xì)胞中〔１〕，ＮＯ與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系已日益受到關(guān)注。 自由基是一類(lèi)化學(xué)性質(zhì)活躍的物質(zhì)，它可使生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)變性、細(xì)胞壞死， 甚至基因突變，引發(fā)腫瘤。,NO在心血管中的生物學(xué)作用,（一）舒張血管，降低血壓 —短期機(jī)制： a.NO作用機(jī)制； b. 減少血管對(duì)非腎上腺素能刺激的反應(yīng)。 —長(zhǎng)期機(jī)制：通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮血管收縮和生長(zhǎng)因子的表達(dá)。 *正常生理情況下，它改變血 管的基礎(chǔ)張力， 調(diào)節(jié)血壓和組織血流量。血液中的乙酰膽堿(ACh)、緩激肽，以及血小板釋放的5-羥色胺、 凝血酶原、ADP等活性物質(zhì)均是通過(guò)L-arg-NO途徑而發(fā)揮擴(kuò)血管作用的。,NO作用機(jī)制： NO彌散進(jìn)入VSM細(xì)胞內(nèi)，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，從而使三磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥(niǎo)苷。使得肌球蛋白去磷酸化，進(jìn)而使VSM松馳，血管擴(kuò)張血壓下降。,（二）維持心輸出量 負(fù)性肌力和降低心肌氧耗量 *內(nèi)源性或外源性NO對(duì)離體豚鼠心臟 *用L-NAME動(dòng)脈注射 對(duì)心肌收縮力和氧耗量無(wú)明顯影響 *麻醉犬：L-NAME，可使體循環(huán)阻力增加和劑量依賴(lài)性的血壓升高。 參與冠脈收縮與舒張的動(dòng)態(tài)平衡，使動(dòng)脈始終維持較低張力，對(duì)冠脈基礎(chǔ)血流量無(wú)影響。,（三）抑制血小板粘附聚集，參與內(nèi)皮抗血栓作用 有效的血小板抑制劑 *可抑制由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集 *血小板中含有NOS，其活性隨血小板激活而增加。 與前列環(huán)素抗血小板聚集有協(xié)同作用 內(nèi)皮表面的抗血栓作用取決于兩者作用的協(xié)同。 使血小板中甘油醛3‘磷酸脫氫酶發(fā)生ADP核糖基化。,（四）抑制能量代謝 NO通過(guò)3種不同途徑抑制ATP的產(chǎn)生： —通過(guò)轉(zhuǎn)移ATP-核糖到3-磷酸甘油醛脫氫酶阻止葡萄糖分解； —通過(guò)結(jié)合到順式-烏頭酸酶的血紅素基團(tuán)阻斷三羧酸循環(huán)； —結(jié)合到輔酶Q還原酶的血紅素基團(tuán)而抑制氧化磷酸化。,NO病理生理作用,（一）敗血癥休克—低血壓 機(jī)制：G-釋放的內(nèi)毒素可以觸發(fā)MФ和T淋巴細(xì)胞炎性細(xì)胞因子引起敗血癥休克和釋放IL-1、IL-2、TXA2、IFN-?和TNF-?、?，誘導(dǎo)MФ和VSMCs的iNOS過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致NO過(guò)量生成，引起血管擴(kuò)張和組織的損傷。 NOS抑制劑：可以逆轉(zhuǎn)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的低血壓，同時(shí)可改善臨床上難治性低血壓。,（二）與心肌收縮功能不足的關(guān)系 心力衰竭時(shí)，NO可能通過(guò)下列途徑增加釋放： —TNF- ?、IL-2和IL-6通過(guò)激活cNOS，使NOS mRNA在心肌細(xì)胞表達(dá)增多； —炎性細(xì)胞因子可使心肌細(xì)胞iNOS活性明顯提高，這可能是心衰患者心肌收縮功能不全的原因； 心衰時(shí)NO代償性增多： —可減弱?腎上腺素能受體激活產(chǎn)生的正性肌力作用，而CHF患者此受體敏感性下降。 —NO可對(duì)抗內(nèi)皮素、血管緊張素等的血管收縮作用而降低外周阻力；負(fù)性肌力可使心肌收縮減弱，耗氧降低 —釋放過(guò)量，具有細(xì)胞毒性作用，可影響組織細(xì)胞的能量代謝等。,（三）心肌缺血再灌注損傷（I/R, ischemia/reperfusion） 再灌注期間，激活的白細(xì)胞和MФ滲入到心肌缺血區(qū)，釋放出炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，激活心肌iNOS，導(dǎo)致過(guò)量NO生成，進(jìn)而加重心肌損傷。 I/R可引起細(xì)胞凋亡。其嚴(yán)重程度與iNOS活性增高相一致。先用S-甲基異硫脲硫酸鹽抑制iNOS可明顯增加局部心肌血流和改善左室功能。因此推測(cè)iNOS生成增多可能是心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一。 IV SOD，可減少ONOO-和OH?的形成，減輕內(nèi)皮功能障礙和改善動(dòng)脈壓，保護(hù)心肌功能。 適量的NO抑制中性白細(xì)胞吸附和浸潤(rùn)到血管壁和心肌組織。NO前體SPM-5186能減輕兔I/R模型中心肌壞死和白細(xì)胞的集聚。從而減輕炎癥反應(yīng)。,（四）與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系 內(nèi)皮基礎(chǔ)水平的NO通過(guò)抑制血小板粘附聚集、血栓形成和減少血管通透性，抑制AS形成； HC導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損，減少基礎(chǔ)和藥理刺激引起的內(nèi)皮NO釋放，導(dǎo)致NO抗AS功能減弱； 白細(xì)胞粘附是AS 的早期因素。NO通過(guò)影響白細(xì)胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑 制其表達(dá)，從而抑制白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮。 NO很可能通過(guò)cGMP誘導(dǎo)機(jī)制，抑制SMC的分裂和增殖，通過(guò)抑制其增殖減少其膠原纖維、彈力纖維的產(chǎn)生，進(jìn)一步防止動(dòng)脈粥樣斑塊和硬化的形成和發(fā)展。 L-arg能恢復(fù)HC損傷的內(nèi)皮功能，提高血管對(duì)硝基擴(kuò)血管物質(zhì)的敏感性。,（五）冠狀動(dòng)脈痙攣（CAS） NO作為一種重要的心血管調(diào)節(jié)因子，有很強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用。eNOS的正常結(jié)構(gòu)和功能是維持冠狀動(dòng)脈正常舒縮狀態(tài)、防止CAS的重要條件。 CAS患者存在eNOS基因的缺失或突變，導(dǎo)致eNOS基因的表達(dá)減少，而使冠狀動(dòng)脈局部eNOS的活性及含量下降，使NO合成減少，以致血管活性物質(zhì)平衡失調(diào)，促進(jìn)CAS的發(fā)生,（六）高血壓 原發(fā)性高血壓患者內(nèi)皮功能缺陷：基礎(chǔ)NO釋放減少，內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張缺陷。 NO分泌減少： —ET和NO之間的平衡破壞，血管收縮，周?chē)茏枇υ黾? —促使VSMC的有絲分裂，VSMC增殖并向內(nèi)膜下遷移，使血管腔狹窄，管壁增厚; —促使血小板粘附和聚集，血液粘滯性增高，加重微循環(huán)障礙，增加外周阻力， SHR：給予NOS競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑L-NNA( N-硝基-L-精氨酸)后，血壓進(jìn)一步升高，腦卒中發(fā)生率顯著增加。導(dǎo)致血壓升高,NO供體研究進(jìn)展（NO donor）,正常生理狀態(tài)下機(jī)體可產(chǎn)生適當(dāng)水平的NO以維持各系統(tǒng)的機(jī)能，但許多慢性疾病如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使NO產(chǎn)生減少，此時(shí)補(bǔ)充外源性NO是一種必要的治療措施 NO供體是一類(lèi)能在體內(nèi)釋放出NO的前體藥物，通常是指亞硝基類(lèi)血管舒張劑，包括無(wú)機(jī)亞硝酸鹽（如硝普鈉）、有機(jī)硝酸(亞硝酸)鹽（如硝酸甘油）和巰亞硝基硫醇（如巰亞硝基谷光甘肽）等，有人將NO生物合成過(guò)程中的L-arg也歸為NO供體。,L-精氨酸（L-arg） 在體實(shí)驗(yàn)證明L-arg可抑制血小板聚集和粘附，并能對(duì)抗高膽固醇引起的大鼠前列腺組織松弛缺陷，提示L-arg對(duì)栓塞性疾病具有一定療效。 L-arg可松弛離體血管平滑肌，對(duì)冠狀動(dòng)脈血管的作用尤為明顯；臨床資料證明L-arg對(duì)輕度高血壓和肺動(dòng)脈高壓患者有降壓作用。 在大鼠缺血再灌注模型實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物預(yù)先給予L-arg，可改善腎功能、增加尿量、降低尿肌苷水平，但同時(shí)使腎臟丙二醛的含量增加。,硝普鈉（SNP） 臨床用做降壓藥和氰化物中毒的解毒劑 降壓機(jī)制是通過(guò)釋放NO，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，從而擴(kuò)張血管； SNP可抑制由ADP和膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集，與其他NO供體不同的是SNP的這一作用不具有cGMP依賴(lài)性； SNP可增強(qiáng)介導(dǎo)葡萄糖攝取的5’AMP蛋白激酶α催化亞基的活性。,硝酸酯類(lèi)（nitrate esters） 包括硝酸甘油、戊四硝酯、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯等，均為臨床常用的抗心絞痛藥物 血管平滑肌內(nèi)釋放NO，NO與相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)cGMP的合成，同時(shí)抑制細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞膜K+通道的活性，從而使血管平滑肌松弛而產(chǎn)生抗心絞痛作用 GTN起效迅速，并具有促進(jìn)腦部血液循環(huán)的作用，但對(duì)血小板聚集的抑制作用不強(qiáng)。 尼可地爾（nicorandil）又名硝煙酯，是一新型血管擴(kuò)張藥。在體內(nèi)通過(guò)釋放NO、增加細(xì)胞內(nèi)cGMP生成和激活鉀通道，而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管。,亞硝胺類(lèi)(nitrosoamine) 為含硝基或亞硝基的胺類(lèi)化合物，在體內(nèi)產(chǎn)生NO。 嗎多明已使用于臨床治療穩(wěn)定型心絞痛、充盈壓較高的急性心肌梗死。其作用機(jī)制是擴(kuò)張容量血管、降低心臟前負(fù)荷、擴(kuò)張阻力血管而降低心臟后負(fù)荷，從而降低心肌耗氧量；也能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)。 SIN-1具有較強(qiáng)抑制冠狀動(dòng)脈血栓形成和較明顯降壓作用?？蓪?duì)抗β-腎上腺神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)大鼠心肌細(xì)胞的正性肌力作用，降低心肌細(xì)胞收縮幅度和瞬時(shí)Ca2+濃度。其機(jī)制與降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，升高cGMP水平，抑制受磷蛋白及肌鈣蛋白I的磷酸化有關(guān)。,亞硝基硫醇類(lèi)（nitrosothiols） 由某些化合物上的巰基（-SH）H原子被亞硝基取代后所形成。亞硝基硫醇類(lèi)化合物在體內(nèi)可被迅速分解釋放出NO。 而起到松弛血管平滑肌，降低血壓的效果。具有降低血壓和抑制血小板聚集的作用。 可用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和缺血再灌注損傷等疾病的治療。,NO-非甾體抗炎藥（NO-NSAIDS） 在傳統(tǒng)非甾體抗炎藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上連接能釋放NO的集團(tuán)，從而減輕傳統(tǒng)非甾體抗炎藥的胃腸道副作用。 與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥相比抗炎作用加強(qiáng)，同時(shí)胃腸粘膜損傷程度也大為降低，其中NO-氟比洛芬已進(jìn)入臨床階段。 美國(guó)：I/IIa 臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，NCX 4016具有獨(dú)特的心血管抗炎癥譜，安全性良好。用LPS注射誘導(dǎo)血管炎癥，血小板和凝血活性的人臨床模型。I期實(shí)驗(yàn)表明重復(fù)給藥一個(gè)星期后劑量加至800mg一天兩次治療，內(nèi)窺鏡治療發(fā)現(xiàn)安全性非常好。它是阿斯匹林NO供體衍生物，主要用于心血管病的預(yù)防和治療。,NOS抑制劑研究進(jìn)展,左旋精氨酸(L-arg)類(lèi)似物：如 L-NMA, L-NCPA，L-NAA, L-NAHA, L-NAME, L-NMME等都是NOS的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。 其中L-NAME和L-NAA是iNOS的選擇性抑制劑，對(duì)白介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)產(chǎn)生的心肌收縮能力衰退具有明顯的保護(hù)作用。,糖皮質(zhì)激素： —能抑制各種細(xì)胞中由內(nèi)毒素或細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NOS的活性，包括內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肝細(xì)胞等。 —能顯著地抑制心肌梗塞中iNOS的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，降低心肌細(xì)胞中cGMP水平，降低過(guò)量NO對(duì)心肌細(xì)胞的毒性作用，對(duì)心肌的收縮功能起代償作用。 —對(duì)cNOS無(wú)抑制作用。,氨基胍 (aminoguanidine) 是一種iNOS的選擇性抑制劑，抑制作用大于精氨酸類(lèi)似物， 它對(duì)iNOS的抑制作用明顯大于cNOS。 它能明顯延緩內(nèi)毒素休克引起的循環(huán)衰竭，改善內(nèi)毒素血癥中老鼠的成活率； 通過(guò)抑制iNOS的活性，使NO的合成減少，抑制內(nèi)毒素血癥引起的血壓下降和對(duì)去甲腎上腺素的血管低反應(yīng)性,異硫脲類(lèi)似物（被硫替代的）：如 硫-甲基異硫脲(SMT)、硫-氨乙基異硫脲(SAETU)、硫-乙基異硫脲(SETU)、硫-異丙基異硫脲( SIPTU) 都是NOS抑制劑。 前兩者是iNOS的強(qiáng)大抑制劑。抑制作用明顯L-NMA，但對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞NOS的抑制作用?L-NMA 顯著地改善急性心肌梗塞后的左室功能，增加心肌的血流供應(yīng)。,其它NOS抑制劑 雙氫吡啶拮抗劑和鈣通道激動(dòng)劑(BYk8644)是一種非鈣依賴(lài)性NOS抑制劑。能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NOS。鈣拮抗劑硝苯吡啶同樣能夠抑制體內(nèi)和體外非鈣依賴(lài)性NOS的活性。 轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β2劑量依賴(lài)性地抑制白介素-1β和TNF-α刺激GC的形成和NOS的誘導(dǎo)。 亞甲藍(lán)，一種GC抑制劑，它同樣抑制NOS的活性，改善膿毒性休克的血流動(dòng)力學(xué)。 環(huán)胞霉素，一種免疫抑制劑，可有效地抑制iNOS基因和iNOS酶活性。,