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1、急 診 抗 生 素 合 理 使 用 主 要 內(nèi) 容 流 行 病 學(xué) 感 染 相 關(guān) 概 念 PK/PD理 論 細(xì) 菌 耐 藥 與 抗 菌 藥 物 使 用 急 診 常 見(jiàn) 感 染 病 處 置 流 行 病 學(xué) -嚴(yán) 重 感 染 非 心 臟 ICU患 者 的 首 要 死 亡 原 因 年 死 亡 率 與 心 肌 梗 塞 相 同 在 美 國(guó) 人 口 的 所 有 死 因 中 居 第 1 1 位 每 年 約 7 5 0 ,0 0 0 例 嚴(yán) 重 感 染 發(fā) 病 率 ： 3 /1 0 0 0 每 年 死 亡 患 者 超 過(guò) 2 2 5 ,0 0 0 例 死 亡 率 ： 約 3 0 % 常 見(jiàn) 的 致 死 率

2、高 的 臨 床 綜 合 癥 嚴(yán) 重 感 染 -發(fā) 展 趨 勢(shì) 人 口 老 齡 化 醫(yī) 療 水 平 提 高 ， 生 命 支 持 治 療 發(fā) 展 免 疫 功 能 低 下 （ 腫 瘤 治 療 、 器 官 移 植 ） 介 入 性 技 術(shù) 和 裝 置 推 廣 應(yīng) 用 細(xì) 菌 耐 藥 性 與 院 內(nèi) 感 染 增 多 嚴(yán) 重 感 染 與 其 他 疾 病 比 較發(fā) 病 率 死 亡 率 National Center of Health Statistics.2 0 0 1 . American Cancer society， 2 0 0 1 感 染 的 相 關(guān) 概 念 ACCP/SCCM聯(lián) 席 會(huì) 議 定 義

3、 Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Chest. 1 9 9 2 Jun;1 0 1 (6 ):1 6 4 4 -5 5 . Review. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Chest. 1 9 9 2 Jun;1 0 1 (6 ):1 6 4 4 -5 5 . Review. SIRS Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Chest. 1 9 9 2 Jun;1 0 1 (6 ):1 6 4 4 -5 5 . Review. SEPSIS Bone RC, Balk RA, Cerra

4、 FB, et al. Chest. 1 9 9 2 Jun;1 0 1 (6 ):1 6 4 4 -5 5 . Review. SEVERE SEPSIS 感 染 的 演 變 過(guò) 程Infection/Trauma SIRS SEPSIS SEVERE sepsis MODS具 有 兩 項(xiàng) 一 下 臨 床 表 現(xiàn) : 1 .體 溫 3 8 或 9 0 次 /分3 .呼 吸 頻 率 2 0 次 /分4 .白 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù) 1 2 ,0 0 0 /mm3 或1 0 % 感 染 引 起 的 SIRS MODS的 表 現(xiàn) Severe Sepsis 治 療 感 染 源 的 處 置 抗 菌 藥 物

5、使 用 循 環(huán) 支 持 機(jī) 械 通 氣 腎 臟 替 代 鎮(zhèn) 靜 /止 痛 營(yíng) 養(yǎng) Wheeler AP, Bernard GR.Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med. 1 9 9 9 Jan 2 1 ;3 4 0 (3 ):2 0 7 -1 4 . Review. 抗 生 素 使 用 目 標(biāo)控 制 感 染 較 少副 作 用 合 理 劑 量療 程正 常 菌 群穩(wěn) 定合 理 藥 物 ，途 徑 ， 方 式 Pharmacology of Antimicrobial TherapyDosingregimen Concentrationsi

6、n serum Concentrationsin tissues and body fluids Concentrationsat site of infection Pharmacologic and toxicologic effectAntimicrobialeffectPharmacokinetics (PK) MIC、 MBC 抗 菌 藥 物 起 效 過(guò) 程劑 量 藥 動(dòng) 學(xué) 藥 效 學(xué) 起 效溶 解吸 收分 布代 謝排 泄 時(shí) 間 依 賴 殺 菌濃 度 依 賴 殺 菌抗 生 素 后 效 應(yīng) 細(xì) 菌 數(shù) 量死 亡 率癥 狀 體 征 識(shí) 別藥 代 動(dòng) 力 學(xué) 和 MIC Differe

7、nt pattern of time-killing of 3 Abx VS Pseudomonas Killing and rate of killing depends on concentration Rate of killing increases no more as concentration increases, killing depends on exposure time PK/PD Predictors of Efficacy-a combination of PK and PD Time MIC9 0Log Concentration 2 4 h-AUC T MICC

8、max, Cmax/MIC2 4 h-AUC/MIC (AUIC)Dose DoseCmax TMIC Parameters of interest PK/PD Predictors of Efficacy 時(shí) 間 依 賴 性 與 時(shí) 間 有 關(guān) ， 但 抗 菌 活 性 持續(xù) 時(shí) 間 較 長(zhǎng)對(duì) 致 病 菌 的 殺 菌 作 用取 決 于 峰 濃 度 抗 菌 作 用 與同 細(xì) 菌 接 觸 時(shí) 間 密 切 相 關(guān) 時(shí) 間 依 賴 且PAE或 T1/2較 長(zhǎng) 氨 基 糖 苷 類(lèi) 、 氟 喹 諾 酮 類(lèi) 、酮 內(nèi) 酯 類(lèi) 、 兩 性 霉 素 B、 daptomycin、 甲 硝 唑 多 數(shù) -內(nèi) 酰 胺

9、 類(lèi) 、林 可 霉 素 類(lèi)惡 唑 烷 酮 類(lèi) 、 氟 胞 嘧 啶 鏈 陽(yáng) 霉 素 、 四 環(huán) 素 、碳 青 霉 烯 類(lèi) 、 糖 肽 類(lèi) 、大 環(huán) 內(nèi) 酯 類(lèi) 、 唑 類(lèi) 抗 真 菌 藥 主 要 參 數(shù) AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主 要 參 數(shù) TMIC和 AUCMIC 主 要 參 數(shù) TMIC,PAE， T1/2 AUC/MIC 濃 度 依 賴 性 Required %TMIC for cidal: 4 0 % for carbapenems 5 0 % for penicillins 7 0 % for ephalosporinsDrusano GL. Clin I

10、 nfect Dis. 2003; 36(suppl 1): S42-S50. Required %TMIC for static 2 0 % for carbapenems 3 0 % for penicillins 4 0 % for cephalosporins -lactam:optimal TMI C? Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl. 1): S42S50Maximizing TMIC提 高 劑 量 安 全 性 前 提增 加 給 藥 頻 率延 長(zhǎng) 輸 注 時(shí) 間 -內(nèi) 酰 胺 類(lèi) 優(yōu) 化 暴 露 時(shí) 間-Lactam: Optimiz

11、ing Exposure Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2 0 0 3 ;2 3 :9 8 8 -9 9 1 . Meropenem 5 0 0 mg Administered as a 0 .5 h or 3 h Infusion MIC 0 2 4 6 80 .11 .01 0 .0 1 0 0 .0 Rapid Infusion (3 0 min) Extended Infusion (3 h) Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusio

12、n Meropenem 0 8 1 6 2 4 3 2 4 00 .111 01 0 0 MIC = 1 6 mcg/mLTMIC exposure was 4 0 % of the dosing interval at the MIC of1 6 mcg/mLKuti JL et al. Pharmacotherapy. 2 0 0 4 ;2 4 :1 6 4 1 -1 6 4 5 Moore et al. J Infect Dis 1987; 155: 9399 Aminoglycoside:optimal Cmax:MIC -Relationship Between Cmax:MIC a

13、nd Clinical ResponseClinical response (%) Cmax : MIC020406080100 2 4 6 8 10 12 What is the Optimal AUI C for Fluoroquinolones?3 0 1 2 5 For G+ For G- Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 107310810204060 80100 062. 5 62. 5125 125250 250500 500AUC: MICClinicalMicrobiological AUC:MIC1 2

14、 5 lead to appropriate clinical and microbiological outcome Gram-Negative Bacterial Eradication and Fluoroquinolone AUIC Days 0 2 4 6 8 10 12 140100755025 AUIC 125-250AUIC 250AUIC 125% Patients remaining culture positiveForrest et al. Antimicrob Agents Chemother. 1 9 9 3 ;3 7 :1 0 7 3 -1 0 8 1 Highe

15、r AUC:MIClead to letter bacterial eradication Probability of Developing Resistance Thomas KL et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42: 521527 AUC024h:MI C 100AUC024h:MI C 1 0 0 Free AUIC 3 0 -4 0 Resistance prevention C max MPC Higher AUIC Baquero 1 9 : 7 3 1 -6 Drlica K. ASM News 2 0 0 1 ; 6 7

16、:2 7 -3 3Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2 0 0 6 (in press)Concentration (g/ml) Time post administration (h)Cmax MPCTmax MIC Window of selection MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria 重 癥 患 者 抗 菌 藥 物 使 用 重 癥 患 者 ， 運(yùn) 用 PK/PD理 論 合 理 的 使用 抗 菌 藥 物 ， 同 時(shí) 還 要 關(guān) 注 重 癥 患 者的 全 身

17、 情 況 選 擇 抗 菌 藥 物 時(shí) 應(yīng) 考 慮 的 其 它 因 素 Other considerations in choosing Abx 殺 菌 vs 抑 菌 (Cidal vs static) 嚴(yán) 重 /復(fù) 雜 感 染 選 殺 菌 劑cidal for serious and compicated infections 單 藥 vs 聯(lián) 合 (monotherapy vs combination)： 靜 脈 vs 口 服 (IV vs oral) 療 程 (duration) Bioavailability 以 活 性 狀 態(tài) 到 達(dá) 目 標(biāo) 細(xì) 菌 的 能 力口 服 吸 收 率 決

18、定 多 少 藥 物 發(fā) 揮 活 性 作 用 多 少 胃 腸 道 副 作 用 對(duì) 細(xì) 菌 耐 藥 產(chǎn) 生 影 響 的 大 小藥 物 穿 透 力藥 物 對(duì) 水 解 酶 的 穩(wěn) 定 性藥 物 對(duì) 微 生 物 的 殺 菌 能 力 感 染 部 位 （ MIC/MBC, TMIC）選 擇 口 服 抗 菌 藥 物 應(yīng) 該 考 慮 The Duration of Antimicrobial TherapyBacteria load Clinical courseRecurrence 急 性 感 染Acute infection 慢 性 感 染 ， 療 程 不 足Chronic infection, durat

19、ion not enough慢 性 感 染 ， 足 療 程Chronic infection, duration enough 8 vs. 1 5 Days of Antibiotic TherapyVentilator-Associated Pneumonia (contd) Chastre J, et al. JAMA. 2 0 0 3 ;2 9 0 :2 5 8 8 -2 5 9 8 . 前 瞻 ,隨 機(jī) ,雙 盲 臨 床 研究 n 51 法 國(guó) ICUs至 少 進(jìn) 行 機(jī) 械 通 氣 48 hs藥 物 由 治 療 醫(yī) 生 選 擇n 方 案 遵 從 ATS 指 南主 要 觀 察 指 標(biāo)n

20、 病 死 率n 微 生 物 學(xué) 證 實(shí) 的 感染 復(fù) 發(fā) n VAP發(fā) 生 后 28天 不用 抗 菌 藥 物 的 時(shí) 間 1 8 .8 2 8 .9 4 0 .6 1 3 .11 7 .2 2 6 2 5 .4 8 .1051 01 52 02 53 03 54 04 5Death（ %）Recurrence of Pulmonary Infection(%)Recurrence of Nofermenting GNB(%)Antibiotic-free Days 8 -day Regimen1 5 -day Regimen CAP指 南 推 薦 療 程 同 種 藥 物 短 程 和 長(zhǎng) 程 療

21、 效 比 較 Pinzone MR, et al. Duration of antimicrobial therapy in community acquired pneumonia: less is more. Scientific World Journal. 2 0 1 4 Jan 2 1 ;2 0 1 4 :7 5 9 1 3 8 . 不 同 藥 物 短 程 和 長(zhǎng) 程 療 效 比 較 在 保 證 初 始 抗 菌 藥 物 正 確 ， 給 藥 方式 ， 途 徑 合 理 的 情 況 下 ， VAP患 者 與CAP患 者 推 薦 短 程 抗 生 素 治 療 降 階 梯 治 療 ICU住 院

22、時(shí) 間 抗 菌 藥 物 療 程 機(jī) 械 通 氣 院 感 率 MDR發(fā) 生 率 P0 .0 5 Gonzalez L, et al.Factors influencing the implementation of antibiotic de-escalation and impact of this strategy in critically ill patients. Crit Care.2 0 1 3 Jul 1 2 ;1 7 (4 ):R1 4 0 . 外 科 ICU感 染 的 降 階 梯 治 療1 9 1 8 .35 2 4 .6051 01 52 02 53 0 Recurrent

23、 infections MortalityDe-escalationNo de-escalationMorel ,etal.Deescalation as part of global strategy of empiric antibiotherapy management. A retrospective study in amedico-surgical intensive care unit. Crit Care. 2 0 1 0 ;1 4 (6 ):R2 2 5 . 推 薦 在 重 癥 感 染 或 感 染 休 克 患 者 進(jìn)行 降 階 梯 治 療 ， 并 且 是 安 全 可 行 的

24、靶 位 改 變 膜 通 透 性 泵 出 機(jī) 制 替 代 途 徑 滅 活 酶細(xì) 菌 耐 藥 模 式 圖細(xì) 菌 耐 藥 示 意 圖 抗 菌 藥 物 的 附 加 損 害 5 1 MRSAVRE產(chǎn) ESBLs 菌 株MDR銅 綠 假 單 胞 菌MDR不 動(dòng) 桿 菌難 辨 梭 狀 芽 孢 桿 菌 四 代 頭 孢 菌 素(頭 孢 吡 肟 )碳 青 霉 烯 類(lèi)(亞 胺 培 南 /美 羅 培 南 )三代頭孢菌素氟喹諾酮 Pena, et al, Antimocrob Agents Chemother 1998; 42: 53-8 西 班 牙 巴 塞 羅 那 Bellvitge醫(yī) 院抗 生 素 干 預(yù) 策 略

25、的 成 效 ICU Incidence Rates 0 1 2 3 4 5 6 7 93年 1-4月 5-8月 9-12月 94年 1-4月 5-8月 9-12月 95年 1-4月 5-8月 9-12月 No . o f E pis od es/ 100 0 p t. d ays 0 50 100 150 200 DD D/1 000 pt . d ays 產(chǎn) ESBL肺 克 非 產(chǎn) ESBL-肺 克 三 代 頭 孢 用 量 ESBLs日 益 嚴(yán) 重 減 少三 代 頭孢 菌 素使 用 增加 亞 胺培 南 的使 用 特 治星 加 入干 預(yù) ，與 亞 胺培 南 同時(shí) 使 用 開(kāi) 始 增 加 特 治

26、 星 用 量 ， 同 時(shí) 減 少 亞 胺培 南 和 三 代 頭 孢 使 用 后 ， ESBLs發(fā) 生 率 才 開(kāi) 始明 顯 下 降 克 里 夫 蘭 退 役 老 兵 醫(yī) 院 抗 生 素 干 預(yù) Rice L et al. Clin Infect Dis 1996;23:118-24Rice L. Pharmacotherapy 1999;19(8 Pt 2):120S-128S051015 20 25 30 Q493 Q194 Q2 Q3 Q4 Q195 Q2 Q3 Q4 Q196 Q2 Q3 Q4 Q197 Q2 Q3 0 100 200 300 400 500 600 700 800頭 孢

27、他 啶 耐 藥 率 Pip/Tazo耐 藥 率 頭 孢 他 啶 用 量 (g) Pip/Tazo用 量 (g/10) 耐 藥 率 (%) 抗 生 素 用 量 (g) 中 國(guó) 抗 菌 藥 物 干 預(yù) 情 況Bao L,. PLoS One. 2015,13;10(3):e0 118868. VREMRSA ESBL K. pneumoniaeAntibiotic Control and Infection Control:The Two Sides of the Resistance “Coin”Rekha Murthy. Implementation of Strategies to Cont

28、rol Antimicrobial Resistance Chest 2001; 119; 405-411Control of Antibiotic Resistance 控 制 抗 菌 藥 物 使 用 量 對(duì) 減 少 抗 菌 藥 物的 附 加 損 害 ， 減 少 耐 藥 率 具 有 重 要 作用 感 染 病 診 斷 、 治 療 與 預(yù) 防 、 控 制 的 學(xué) 科 體 系感 染 病臨 床 微 生 物 感 染 控 制 發(fā) 熱 病 人 的 診 治微 生 物 致 感 染 病 免 疫 缺 陷 人 群 感 染 器 官 移 植 等醫(yī) 院 感 染 診 治感 染 控 制 減 少 醫(yī)感 染配 合整 合共 同 提

29、 高 急 診 抗 生 素 使 用 特 點(diǎn) 潛 在 威 脅 生 命 的 細(xì) 菌 感 染 抗 生 素 選 擇 無(wú) 把 握 時(shí) 厭 氧 菌 感 染 G-菌 敗 血 癥 假 單 胞 菌 感 染 嚴(yán) 重 腸 桿 菌 屬 感 染 耐 藥 G+球 菌 感 染 細(xì) 菌 性 腦 膜 炎 中 性 粒 系 減 少 患 者 中 性 粒 系 減 少 伴 有 發(fā) 熱 患 者 急 診 外 傷 的 處 理 急 診 外 傷 后 預(yù) 防 抗 菌 藥 物 傷 口 感 染 治 療 足 背 刺 傷 破 傷 風(fēng) 狂 犬 病 貓 抓 傷 貓 抓 病 狗 咬 傷 人 咬 傷 暴 露 后 處 理 HIV暴 露 HBV、 HCV暴 露 防 范

30、措 施 甲 型 流 感 腦 膜 炎 雙 球 菌 預(yù) 防 PPD陽(yáng) 性 選 擇 哪 種 抗 菌 藥 物 (which antibiotic?) 感 染 部 位 的 常 見(jiàn) 病 原 學(xué) (possible pathogens on site of infection) 能 夠 覆 蓋 病 原 體 的 抗 感 染 藥 物 (antibiotics requirement) 抗 菌 譜 coverage)/組 織 穿 透 性 (tissue penetration) /耐 藥 性 (resistance pattern) /安 全 性 (safety)/費(fèi) 用 (cost) 優(yōu) 化 藥 代 動(dòng) 力 學(xué)

31、 /藥 效 動(dòng) 力 學(xué) (optimizing PK/PD) 考 慮 病 人 生 理 和 病 理 生 理 狀 態(tài) ( physiologic and pathophysiology) 高 齡 /兒 童 /孕 婦 /哺 乳 (advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎 功 能 不 全 /肝 功 能 不 全 /肝 腎 功 能 聯(lián) 合 不 全 (renal/heptic dysfunction/combined) 其 它 因 素 (other considerations) 殺 菌 和 抑 菌 /單 藥 和 聯(lián) 合 /靜 脈 和 口 服 /療 程 合 理 的 經(jīng) 驗(yàn) 性 抗 感 染 治 療 藥 物 選 擇 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 謝 謝 ！