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帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中 國 專 家 共 識,帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN),帶狀皰疹(Herpes Zoster，HZ)皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥。 PHN是最常見的一種神經(jīng)病理性疼痛，可表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛，也可緩解一段時間后再次出現(xiàn)。,帶狀皰疹,發(fā)病率,PHN的發(fā)病率及患病率因疼痛持續(xù)時間和強度的定義不同而異，薈萃分析數(shù)據(jù)顯示PHN人群每年發(fā)病率為3.9-42.0/10萬。 帶狀皰疹的年發(fā)病率約為3-5‰。 約9％-34％的帶狀皰疹患者會發(fā)生PHN。 帶狀皰疹和PHN的發(fā)病率及患病率均有隨年齡增加而逐漸升高的趨勢，60歲及以上的帶狀皰疹患者約65％會發(fā)生PHN，70歲及以上者中則可達75％。 我國尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，據(jù)以上資料估計我國約有400萬的PHN患者。,PHN的危險因素,發(fā)病機理,帶狀皰疹的病原體是水痘-帶狀皰疹病毒(Varicella-Zoster Virus，VZV) 病毒經(jīng)上呼吸道或瞼結(jié)膜侵入人體引起全身感染，初次感染在幼兒表現(xiàn)為水痘，在成人可為隱性感染。 病毒沿感覺神經(jīng)侵入脊神經(jīng)節(jié)或腦神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)并潛伏，當(dāng)機體免疫功能低下時，潛伏的病毒再活化，大量復(fù)制并沿感覺神經(jīng)纖維向所支配的皮節(jié)擴散，發(fā)生帶狀皰疹 受累神經(jīng)元發(fā)生炎癥、出血，甚至壞死，臨床表現(xiàn)為神經(jīng)元功能紊亂、異位放電、外周及中樞敏化，導(dǎo)致疼痛。,發(fā)病機理,PHN的發(fā)生機制目前不完全明了，神經(jīng)可塑性是PHN產(chǎn)生的基礎(chǔ)，其機制可能涉及： ①外周敏化：感覺神經(jīng)損傷誘導(dǎo)初級感覺神經(jīng)元發(fā)生神經(jīng)化學(xué)、生理學(xué)和解剖學(xué)的變化，引起外周傷害性感受器敏化，放大其傳入的神經(jīng)信號，并可影響未損傷的鄰近神經(jīng)元； ②中樞敏化：中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高或突觸傳遞增強，從而放大疼痛信號的傳遞，包括神經(jīng)元的自發(fā)性放電活動增多、感受域擴大、對外界刺激閾值降低、對閾上刺激的反應(yīng)增強等病理生理過程。,發(fā)病機理,脊髓及脊髓以上水平神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的改變，包括電壓門控鈣離子通道α2-δ亞基及鈉離子通道表達上調(diào)、抑制性神經(jīng)元的功能下降、支持細胞的壞死等，這些病理生理改變引起中樞敏化。 相應(yīng)的臨床表現(xiàn)有自發(fā)性疼痛(spontaneous pain)、痛覺過敏(hyperalgesia)、痛覺超敏(allodynia)等。 痛覺超敏即為正常的非傷害性刺激通過Aδ及Aβ低閾值機械受體引起脊髓背角疼痛信號的產(chǎn)生。PHN持續(xù)疼痛的主要機制在于中樞敏化。,發(fā)病機理,③炎性反應(yīng)：水痘-帶狀皰疹病毒的表達通過繼發(fā)的炎性反應(yīng)導(dǎo)致周圍神經(jīng)興奮性及敏感性增加。 ④去傳入(differentiation)：初級傳入纖維廣泛變性壞死，中樞神經(jīng)元發(fā)生去傳入現(xiàn)象，引起繼發(fā)性中樞神經(jīng)元興奮性升高，另外，還涉及交感神經(jīng)功能異常。,臨床表現(xiàn)：疼痛,帶狀皰疹后神經(jīng)痛臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可呈間斷，也可為持續(xù)性，特點如下： 疼痛部位： 常見于單側(cè)胸部、三叉神經(jīng)(主要是眼支)或頸部 其中胸部占50％，頭面部、頸部及腰部分別各占10％-20％，骶尾部占2％-8％，其他部位<1％。 PHN的疼痛部位通常比皰疹區(qū)域有所擴大，極少數(shù)患者會發(fā)生雙側(cè)皰疹。,臨床表現(xiàn)：疼痛,疼痛性質(zhì)： 疼痛性質(zhì)多樣 可為燒灼樣、電擊樣、刀割樣、針刺樣或撕裂樣 可以一種疼痛為主，也可以多樣疼痛并存。,臨床表現(xiàn)：疼痛,疼痛特征： ①自發(fā)痛：在沒有任何刺激情況下，在皮疹分布區(qū)及附近區(qū)域出現(xiàn)的疼痛。 ②痛覺過敏：對傷害性刺激的反應(yīng)增強或延長。 ③痛覺超敏：非傷害性刺激引起的疼痛，如接觸衣服或床單等輕微觸碰或溫度的微小變化而誘發(fā)疼痛。 ④感覺異常：疼痛部位常伴有一些感覺異常，如緊束樣感覺、麻木、蟻行感或瘙癢感，也可出現(xiàn)客觀感覺異常，如溫度覺和振動覺異常，感覺遲鈍或減退。,病程,30％-50％患者的疼痛持續(xù)超過1年，部分病程可達10年或更長。,其他臨床表現(xiàn),PHN患者常伴情感、睡眠及生命質(zhì)量的損害。 45％患者的情感受到中重度干擾，表現(xiàn)為焦慮、抑郁、注意力不集中等。 有研究報道，60％的患者曾經(jīng)或經(jīng)常有自殺想法超過40％的患者伴有中-重度睡眠障礙及日常生活的中-重度干擾。 患者還常出現(xiàn)多種全身癥狀，如慢性疲乏、厭食、體重下降、缺乏活動等?；颊咛弁闯潭仍街?，活力、睡眠和總體生命質(zhì)量所受影響越嚴(yán)重。 值得注意的是，患者的家屬也易出現(xiàn)疲乏、應(yīng)激、失眠以及情感困擾。,診斷,診斷主要依據(jù)帶狀皰疹病史和臨床表現(xiàn)，一般無需特殊的實驗室檢查或其他輔助檢查。,鑒別診斷,需要的疾病包括原發(fā)性三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、頸神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、脊柱源性胸痛、椎體壓縮后神經(jīng)痛、脊神經(jīng)根性疼痛和椎體腫瘤轉(zhuǎn)移性疼痛等。 對疼痛的評估，推薦使用視覺模擬量表(VAS)或數(shù)字分級量表(NRS)評估疼痛強度。ID-Pain、DN4及Pain DETECT量表可評估疼痛的性質(zhì)。McGill疼痛問卷(MPQ)及簡式McGill疼痛問卷(SF-MPQ)等工具可輔助評價疼痛強度。 推薦使用SF-36量表、Nottingham健康概況(Nottingham Health Profile，NFIP)或生命質(zhì)量(QoL)指數(shù)評估患者的生命質(zhì)量。 紅外熱成像技術(shù)可以幫助顯示感覺神經(jīng)損傷的部位與性質(zhì)，在PHN病情評估中也有一定的參考價值。,治療,PHN治療目的是： 盡早有效地控制疼痛，緩解伴隨的睡眠和情感障礙，提高生活質(zhì)量。 PHN的治療應(yīng)規(guī)范化，其原則是：盡早、足量、足療程及聯(lián)合治療，許多患者的治療可能是一個長期持續(xù)的過程。 藥物治療是基礎(chǔ)，應(yīng)使用有效劑量的推薦藥物，藥物有效緩解疼痛后應(yīng)避免立即停藥，仍要維持治療至少2周。,治療,藥物聯(lián)合微創(chuàng)介入治療可有效緩解疼痛并減少藥物用量及不良反應(yīng)。 治療過程中，要監(jiān)測疼痛強度的改善情況。治療1周后，應(yīng)對治療的效果和不良反應(yīng)進行評價以便維持或調(diào)整現(xiàn)有的治療方案。 使用VAS或NRS對疼痛進行評價，通常，治療后疼痛評分較基線降低≥30％即認為臨床有效，降低≥50％即為明顯改善。,,有部分臨床經(jīng)驗提示皰疹期的抗病毒治療及使用鈣離子通道調(diào)節(jié)劑可有效減少PHN的發(fā)生。,1. 藥物治療,結(jié)合2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)會聯(lián)盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)、2004年美國神經(jīng)病學(xué)會(American Academy of Neurology，AAN)對PHN藥物治療的推薦、2015年國際疼痛學(xué)會(International Association for the Study of Pain，IASP)神經(jīng)病理性疼痛特別興趣小組(NeuPSIG)對神經(jīng)病理性疼痛藥物治療的推薦以及不同藥物的臨床證據(jù)，本共識 推薦治療PHN的一線藥物包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(普瑞巴林和加巴噴丁)、三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林)和5％利多卡因貼劑 二線藥物包括阿片類藥物和曲馬多。,,PHN治療藥物的選擇需要考慮多種因素，如藥物的療效、可能的不良反應(yīng)、伴隨的睡眠及情感障礙的治療、藥物相互作用、藥物濫用的風(fēng)險及治療成本等。 藥物選擇應(yīng)個體化，單一藥物治療不能獲得滿意的疼痛緩解時，考慮聯(lián)合用藥，選擇藥物時應(yīng)注意選擇不同機制、療效相加或協(xié)同而不良反應(yīng)不相加的藥物。,(1)鈣通道調(diào)節(jié)劑(普瑞巴林、加巴噴丁),加巴噴丁和普瑞巴林可與電壓門控鈣離子通道(VGCC)的α2-δ亞基結(jié)合，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放，抑制痛覺過敏和中樞敏化。 加巴噴丁的起始劑量為每日300mg，常用有效劑量為每目900-3600mg，患者有腎功能不全的應(yīng)減量，主要不良反應(yīng)為嗜睡和頭暈，需要數(shù)周緩慢滴定至有效劑量。 加巴噴丁呈非線性藥物代謝動力學(xué)特點，生物利用度隨劑量升高而降低，個體間變異為20％-30％，療效存在封頂效應(yīng)。,普瑞巴林,普瑞巴林是第二代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，增強了與α2-δ亞基的親和力，能夠緩解PHN、改善睡眠和情感障礙。 普瑞巴林劑量每日為150-600mg，滴定期5-7天。在腎功能不全的患者中應(yīng)減量。普瑞巴林的特點是滴定和起效更快，呈線性藥代動力學(xué)特征，療效可預(yù)估，不存在封頂效應(yīng)，生物利用度≥90％且與劑量無關(guān)，個體間變異為10％-15％，不良反應(yīng)與加巴噴丁相似。 為避免頭暈和嗜睡，兩藥均應(yīng)遵循：夜間起始、逐漸加量和緩慢減量的原則。,(2)三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs),三環(huán)類抗抑郁藥通過阻斷突觸前膜去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，阻斷電壓門控鈉離子通道和α腎上腺素受體，調(diào)節(jié)疼痛傳導(dǎo)下行通路，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。 藥物起效較慢，主要不良反應(yīng)有過度鎮(zhèn)靜、認知障礙和心臟毒性(竇性心動過速、直立性低血壓、心室異位搏動增加、心肌缺血甚至心源性猝死)，限制了其臨床使用。 最常用的藥物為阿米替林，首劑應(yīng)睡前服用，每次12.5-25mg，根據(jù)患者反應(yīng)可逐漸增加劑量，每日最大劑量150mg。應(yīng)注意其心臟毒性，有缺血性心臟病或心源性猝死風(fēng)險的患者應(yīng)避免使用。青光眼、尿潴留、自殺等高風(fēng)險患者應(yīng)慎用。此外，該藥可能導(dǎo)致或加重認知功能障礙和步態(tài)異常。老年患者發(fā)生的不良反應(yīng)風(fēng)險高，使用過程中要加強監(jiān)測。,(3)利多卡因貼劑,利多卡因阻斷電壓門控鈉離子通道，減少損傷后初級傳入神經(jīng)的異位沖動，從而減少PHN患者痛覺。 利多卡因貼劑起效快(≤4h)。在為期4-12周的臨床研究中，有約1/4-1/3的患者疼痛緩解≥50％。對利多卡因貼劑或普瑞巴林單藥治療無效的PHN患者，采用利多卡因貼劑和普瑞巴林聯(lián)合治療可以有效緩解疼痛。 利多卡因貼劑最常見的不良反應(yīng)包括使部位皮膚反應(yīng)，如短暫瘙癢、紅斑和皮炎。,(4)曲馬多,曲馬多具有雙重作用機制，可同時作用于u-阿片受體和去甲。腎上腺素/5-羥色胺受體以達到鎮(zhèn)痛效果。 曲馬多可顯著緩解PHN的燒灼痛、針刺痛及痛覺超敏現(xiàn)象，但對閃電樣、刀割樣疼痛效果不明顯，其療效弱于強阿片類藥物，而耐受性優(yōu)于強阿片類藥物。不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，包括惡心、嘔吐、頭暈、便秘、尿潴留、嗜睡和頭痛等。 應(yīng)遵循低劑量開始，緩慢逐漸加量的原則。起始劑量每次25-50mg、每日1-2次，每曰最大量400mg。應(yīng)注意選擇控釋或緩釋劑型，并且不與5-羥色胺藥物(包括SNRIs)同時使用，以避免5-羥色胺綜合征風(fēng)險。該藥濫用率低，但也會發(fā)生藥物依賴，需逐步停藥。,(5)阿片類鎮(zhèn)痛藥,臨床研究數(shù)據(jù)表明阿片類鎮(zhèn)痛藥可以有效治療PHN的燒灼痛、針刺痛及痛覺超敏，考慮到誤用和濫用的風(fēng)險及耐藥的產(chǎn)生，推薦阿片類鎮(zhèn)痛藥作為二線治療藥物。 常用藥物有嗎啡、羥考酮和芬太尼等。 阿片類鎮(zhèn)痛藥治療PHN應(yīng)遵循以下原則：在恰當(dāng)?shù)闹委熌繕?biāo)和密切監(jiān)測下處方阿片類藥物，并嚴(yán)格選擇控緩釋劑型；小劑量開始治療，定期評估療效和安全性；一旦治療無效，應(yīng)立即停藥，一般使用不超過8周。阿片類藥物的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等，在用藥后1-2周內(nèi)可能發(fā)生耐受。,(6)其他藥物,臨床上還應(yīng)用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥(SNRIs)來治療PHN，代表藥物有文拉法辛和度洛西汀，但缺乏大型隨機對照研究證據(jù)。 文拉法辛有效劑量為每日150-225mg，每日1次。 度洛西汀的劑量為每日30-60mg，每日1次或2次。常見不良反應(yīng)有惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫等。,(6)其他藥物,牛痘疫苗接種家兔皮膚炎癥提取物、局部辣椒素、其他抗癲癇藥(拉莫三嗪、丙戊酸鈉、托吡酯)及草烏甲素也被用來治療PHN。 牛痘疫苗接種家兔皮膚炎癥提取物的用量為每日4片(4.0Neurotropin單位/片)，分早晚2次口服。辣椒素的推薦濃度為0.025％-0.1％，不良反應(yīng)為局部皮膚灼熱感。拉莫三嗪劑量為每日50-400mg，每日1-2次。 托吡酯應(yīng)常用劑量為每日200-400mg，每日2次。 拉莫三嗪和托吡酯常見不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡等。丙戊酸鈉治療劑量每日250-1000mg，分3次服用。草烏甲素片0.4mg，每日3次。,2. 微創(chuàng)介入治療,微創(chuàng)介入治療是指在影像引導(dǎo)下以最小的創(chuàng)傷將器具或藥物置入到病變組織，對其進行物理、機械或化學(xué)治療的技術(shù)。 臨床用于治療PHN的微創(chuàng)介入治療主要包括神經(jīng)介入技術(shù)和神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。 藥物治療是鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)，微創(chuàng)介入與藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PHN可有效緩解疼痛，同時減少鎮(zhèn)痛藥物用量，減少不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。 隨機對照研究顯示，普瑞巴林聯(lián)合神經(jīng)脈沖射頻、神經(jīng)阻滯及經(jīng)皮神經(jīng)電刺激等微創(chuàng)介入方式對PHN患者療效肯定。,(1)神經(jīng)介入技術(shù),(1)神經(jīng)介入技術(shù)主要包括神經(jīng)阻滯、選擇性神經(jīng)毀損和鞘內(nèi)藥物輸注治療。 ①神經(jīng)阻滯：在相應(yīng)神經(jīng)根、干、節(jié)及硬膜外注入局麻藥或以局麻藥為主的藥物以短暫阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)功能，既能達到治療作用，又對神經(jīng)無損傷。在選擇神經(jīng)阻滯藥物時必須要考慮以下問題：藥物的作用機制與治療目的；不良反應(yīng)；聯(lián)合用藥的利弊。目前得到廣泛認可的神經(jīng)阻滯用藥主要包括局部麻醉藥和糖皮質(zhì)激素等。,(1)神經(jīng)介入技術(shù),②選擇性神經(jīng)毀損：以手術(shù)切斷或部分切斷，或用化學(xué)方法(乙醇和阿霉素)或物理方法(射頻熱凝和冷凍等)阻斷腦、脊神經(jīng)、交感神經(jīng)及各類神經(jīng)節(jié)等的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，神經(jīng)毀損為不可逆的治療，可能產(chǎn)生其所支配區(qū)域的感覺麻木甚至肌力下降等并發(fā)癥，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并取得患者的知情同意。,(1)神經(jīng)介入技術(shù),③鞘內(nèi)藥物輸注治療：通過埋藏在患者體內(nèi)的藥物輸注泵，將泵內(nèi)的藥物輸注到患者的蛛網(wǎng)膜下腔，直接作用于脊髓或中樞，達到控制疼痛的目的。常見的藥物包括阿片類藥物、局麻藥等，其中嗎啡的臨床應(yīng)用最廣。嗎啡的起始劑量為胃腸外劑量的1％或口服劑量的1/300，根據(jù)鎮(zhèn)痛效果與副作用及患者的一般情況逐漸調(diào)整(滴定)，以達到最好的鎮(zhèn)痛效果和最小的不良反應(yīng)。另外，硬膜外腔置管連續(xù)輸注也是控制嚴(yán)重疼痛患者的一種治療方法。,(2)神經(jīng)調(diào)控技術(shù),神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是通過電脈沖適當(dāng)?shù)卮碳ぎa(chǎn)生疼痛的目標(biāo)神經(jīng)，反饋性調(diào)整神經(jīng)的傳導(dǎo)物質(zhì)或電流，或產(chǎn)生麻木樣感覺來覆蓋疼痛區(qū)域，從而達到緩解疼痛的目的。 臨床用于治療PHN的主要包括脈沖射頻治療和神經(jīng)電刺激技術(shù)。 ①脈沖射頻治療：脈沖射頻是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)治療，通常使用頻率2Hz、電壓45V，電流持續(xù)時間20ms，間歇期480ms的脈沖式射頻電流進行治療，脈沖射頻可以影響感覺神經(jīng)ATP代謝以及離子通道的功能，持續(xù)、可逆地抑制C纖維興奮性傳入，從而對相關(guān)神經(jīng)的痛覺傳導(dǎo)起到阻斷作用。脈沖射頻對神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)無破壞作用，能改善疼痛，提高生活質(zhì)量。治療后也較少發(fā)生感覺減退、酸痛、灼痛及運動神經(jīng)損傷，較多的應(yīng)用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療。,(2)神經(jīng)調(diào)控技術(shù),②神經(jīng)電刺激：目前臨床上使用的神經(jīng)電刺激方法包括脊髓電刺激(Spinal Cord Stimulation，SCS)，外周神經(jīng)刺激(Peripheral Nerve Stimulation，PNS)和經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation，TENS)等。 SCS是將電極置入硬膜外腔，影像證實位置確切后，由刺激電極產(chǎn)生的電流直接作用于脊髓后柱的傳導(dǎo)束和背角感覺神經(jīng)元以及脊髓側(cè)角的交感神經(jīng)中樞，從而有效緩解疼痛，減少鎮(zhèn)痛藥物用量，促進病情好轉(zhuǎn)。有臨床研究表明SCS是早期PHN(出疹后1-3個月)的有效鎮(zhèn)痛方法。PNS是將電極置入支配疼痛區(qū)域的皮下外周神經(jīng)附近，從而抑制疼痛區(qū)域的感覺神經(jīng)向上傳導(dǎo)。TENS是經(jīng)過皮膚施行電脈沖刺激，反饋性對傳導(dǎo)疼痛信息有關(guān)的不同神經(jīng)進行調(diào)整，減少疼痛信息的傳導(dǎo)和增加鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放，從而緩解疼痛。,3. 其他治療,針刺治療、臭氧治療等技術(shù)在臨床上顯示有一定的效果，國內(nèi)有報道，5年隨訪臭氧介入治療頑固性PHN療效穩(wěn)定，但還需要更多的研究數(shù)據(jù)。 在PHN患者中很大部分伴有抑郁癥或焦慮癥，治療方案中需要重視及聯(lián)合心理治療及行為調(diào)節(jié)。,,謝謝！,謝謝！,參考文獻： 中華神經(jīng)科雜志 ?2016年3月第22卷第3期 作者：帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療共識編寫專家組,