,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),2020/9/14,#,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則,目 錄,一、概述,二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,四、腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)采集,五、PFS分析示范表,一、概述,臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（End Point）服務(wù)于不同的研究目的。在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。后期的有效性研究通常評(píng)價(jià)藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長(zhǎng)或癥狀改善等。,本指導(dǎo)原則的目的是為申請(qǐng)人開展抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請(qǐng)的有效性評(píng)價(jià)要求。本指導(dǎo)原則主要適用于國(guó)內(nèi)、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗(yàn)研究，新生物制品也可參考部分內(nèi)容。本指導(dǎo)原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點(diǎn),未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終點(diǎn)。,二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,臨床試驗(yàn)終點(diǎn)包括總生存期(Overall Survival,OS)、基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)如無病生存期（DiseaseFree Survival,DFS）、ORR、完全緩解(Complete Response,CR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to Progression,TTP)、無進(jìn)展生存期(Progression-Free Survival,PFS)和基于癥狀評(píng)價(jià)的終點(diǎn)?？鼓[瘤藥物審批所用的重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較見下表。,二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較,終點(diǎn),研究設(shè)計(jì),優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),OS,需隨機(jī)研究,盲法不是必須的,廣為接受的臨床獲益直接衡量方法,易于測(cè)量,可精確測(cè)量,可能需要大型研究,易受交叉治療和后續(xù)治療的影響,包括非癌癥死亡,癥狀終點(diǎn),隨機(jī)盲法研究,患者臨床獲益的直接感受,盲法通常難以進(jìn)行,數(shù)據(jù)缺失和不完整情況較普遍,小變化的臨床意義不清楚,多元分析,缺乏經(jīng)過驗(yàn)證的測(cè)量工具,DFS,需隨機(jī)研究,首選盲法研究,推薦進(jìn)行盲態(tài)審查,與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時(shí)間短,并非所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是有效的生存期替代指標(biāo),非精確測(cè)量，存在評(píng)價(jià)偏倚，特別是在開放性研究中,不同研究存在不同定義,二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較,終點(diǎn),研究設(shè)計(jì),優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),ORR,可用單臂或隨機(jī)研究,比較性研究中首選盲法,推薦進(jìn)行盲態(tài)審查,可在單臂研究中評(píng)價(jià),與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評(píng)價(jià),有效性歸因于藥物，而非疾病的自然進(jìn)程,不是臨床獲益的直接測(cè)量,不是對(duì)藥物活性的綜合測(cè)量,受益僅局限于患者亞組,CR,可用于單臂或隨機(jī)研究,比較性研究中首選盲法,推薦進(jìn)行盲態(tài)審查,可在單臂研究中評(píng)價(jià),持續(xù)完全緩解可表明臨床獲益,與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評(píng)價(jià),并非全部病例獲益的直接測(cè)量,不是對(duì)藥物活性的綜合測(cè)量,受益僅局限于患者亞組,PFS（包括全部死亡病例），或TTP（進(jìn)展之前發(fā)生死亡病例被,“,刪失（censor-ed）,”,）,隨機(jī)研究,首選盲法,推薦進(jìn)行盲態(tài)審查,與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時(shí)間短,包括對(duì)穩(wěn)定疾病的測(cè)定,不受交叉治療和后續(xù)治療的影響,通?；诳陀^、定量評(píng)估,不是所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是有效的生存替代指標(biāo),非精確測(cè)量，受試者的評(píng)價(jià)存在偏倚，特別是在開放性研究中,在不同研究中存在不同定義,需頻繁進(jìn)行影像學(xué)和其他評(píng)估,包括各治療組之間評(píng)估的時(shí)間平衡。,二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（一）總生存期,總生存期定義為從隨機(jī)化開始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳鲋g的時(shí)間，且是按意向治療人群(ITT)計(jì)算。這個(gè)終點(diǎn)精確可測(cè)，并有死亡日期提供依據(jù)。在終點(diǎn)評(píng)估時(shí)不會(huì)出現(xiàn)偏倚。生存期是迄今為止評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，當(dāng)研究能充分評(píng)價(jià)生存期時(shí)，它通常是首選終點(diǎn)。,生存期研究實(shí)施和分析中存在的困難包括大型試驗(yàn)隨訪期較長(zhǎng)，以及隨后的抗腫瘤治療可能會(huì)混淆生存期的分析。,二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（二）基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),包括無病生存期（DFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、無進(jìn)展生存期（PFS)和治療失敗時(shí)間（TTF）。,一般需要設(shè)置,盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì),審查,該終點(diǎn)指標(biāo)。如果試驗(yàn)本身未設(shè)盲時(shí)，這種由獨(dú)立的第三方進(jìn)行的盲態(tài)下的測(cè)量特別重要。,（二）基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),1.,無病生存期,無病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機(jī)分組開始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時(shí)間。該終點(diǎn)最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究。目前DFS已經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。,無病生存期的定義可能比較復(fù)雜，尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒有預(yù)先對(duì)腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行記錄時(shí)。這些事件可記錄為疾病復(fù)發(fā)，或作為刪失的事件。盡管所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定的局限性，但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn)為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局限性在于高估了DFS，尤其是對(duì)于長(zhǎng)期失訪后死亡的患者。,（二）基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)2.疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期,疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無進(jìn)展生存期（PFS）,TTP定義為從隨機(jī)分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展之間的時(shí)間；TTP不包括死亡。PFS定義為從隨機(jī)分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間。關(guān)于腫瘤進(jìn)展的明確定義非常重要，應(yīng)在方案中進(jìn)行詳細(xì)描述。,與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點(diǎn)。因?yàn)镻FS包括死亡，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關(guān)性。,同時(shí),PFS反映了腫瘤的生長(zhǎng)，又可以在證實(shí)生存期獲益之前進(jìn)行評(píng)價(jià)。不會(huì)受到后續(xù)治療的混淆。,（二）基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)2.疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期,PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題,在試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）中應(yīng)詳細(xì)描述評(píng)價(jià)、測(cè)量和分析PFS的方法學(xué)。研究應(yīng)盡量采用盲法。如果將患者或研究者評(píng)價(jià)作為進(jìn)展終點(diǎn)的一個(gè)因素，則設(shè)盲顯得尤其重要。至少，應(yīng)由處于盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審核委員會(huì)（IRC）（一般包括影像學(xué)家和臨床醫(yī)師）進(jìn)行評(píng)價(jià)。SFDA和申請(qǐng)人應(yīng)在以下方面提前達(dá)成一致意見：,研究設(shè)計(jì)；,疾病進(jìn)展的定義；,記錄在CRF表上的數(shù)據(jù)；,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）；,缺失數(shù)據(jù)的處理辦法和數(shù)據(jù)刪失辦法；,如適用，獨(dú)立終點(diǎn)審核委員會(huì)（IRC）的操作規(guī)程,（二）基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)3.客觀緩解率,客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和?？陀^緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，可以在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。疾病穩(wěn)定不應(yīng)該是客觀緩解率的組成部分。疾病穩(wěn)定可以反映疾病的自然進(jìn)程，而腫瘤縮小則是直接療效。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)以確定療效，如RECIST標(biāo)準(zhǔn)。,（二）基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)4.治療失敗時(shí)間,治療失敗時(shí)間（TTF）是一個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即從隨機(jī)化開始到無論何種原因（包括疾病進(jìn)展、治療毒性和死亡）導(dǎo)致治療終止之間的時(shí)間。一個(gè)合理的支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開，TTF不能將有效性與其他變量進(jìn)行充分區(qū)分。因此，不建議將TTF作為支持藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)。,二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（三）基于癥狀評(píng)估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評(píng)估的試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。在非盲法試驗(yàn)中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。,患者自評(píng)結(jié)果（Patient Reported Outcome,PRO）是直接來自患者的關(guān)于其健康狀況的報(bào)告，而非來自臨床醫(yī)生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當(dāng)評(píng)價(jià)方法。但有一定局限性，研究者和受試患者報(bào)告中可能存在很大差別，問卷信息收集的時(shí)間點(diǎn)也會(huì)有影響。生活質(zhì)量評(píng)分（Quality of Life,QOL）也可以用來評(píng)估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種藥物相對(duì)其他藥物來說毒性較小，但并非其有效性更好。,二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（三）基于癥狀評(píng)估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),2.癥狀數(shù)據(jù)面臨的問題,數(shù)據(jù)缺失以及評(píng)價(jià)不充分可能使癥狀數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)更復(fù)雜，特別是對(duì)于開放性研究而言。因藥物毒性或腫瘤進(jìn)展而退出研究是癥狀數(shù)據(jù)丟失的一個(gè)原因。理想的情況是，當(dāng)患者停止治療時(shí)應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息?；诙鄻有钥紤]，應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集，并且需要在SAP中詳細(xì)說明必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)修正。,二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（四）生物標(biāo)志物(Biomarker),盡管目前許多生物標(biāo)志物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，血液和尿液中異常蛋白水平用于骨髓瘤緩解評(píng)價(jià)。但尚需要做進(jìn)一步的研究證實(shí)現(xiàn)有測(cè)試方法的可靠性，并確定生物標(biāo)志物改善是否能預(yù)測(cè)臨床獲益。因此，目前生物標(biāo)志物不能單獨(dú)作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，SFDA可以接受腫瘤標(biāo)志物作為復(fù)合終點(diǎn)的一個(gè)指標(biāo)。例如在卵巢癌患者中，伴隨CA-125上升的某些特定臨床事件（如體力狀況明顯下降或腸梗阻）可反映患者病情進(jìn)展。,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,新藥上市必須基于“充分且良好對(duì)照的研究”的有效性證據(jù)支持。研究必須與一個(gè)對(duì)照組進(jìn)行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評(píng)價(jià)。用于證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義終點(diǎn)指標(biāo)的改善。下面我們將討論幾個(gè)關(guān)于支持藥物上市的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題。,（一）單臂試驗(yàn),（二）非劣效性研究,（三）放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì),三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮（一）單臂試驗(yàn),在當(dāng)前沒有其他治療方法的情況下，并且據(jù)推測(cè)腫瘤的明顯縮小可歸因于試驗(yàn)藥物，SFDA有時(shí)會(huì)接受在單臂研究中所觀察到的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間作為支持審批的證據(jù)。例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)，因?yàn)樵谶@些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關(guān)。,因?yàn)楦鞣N類型腫瘤的自然進(jìn)程變異性很大，單臂試驗(yàn)不能充分體現(xiàn)時(shí)間-事件終點(diǎn)，如生存期、TTP和PFS。因此如采用時(shí)間-事件終點(diǎn)指標(biāo)時(shí),需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮（二）非劣效性研究,非劣效性（Non-inferiority）試驗(yàn)的目的是通過一個(gè)預(yù)先規(guī)定值（非劣效性界值）論證一個(gè)新藥的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內(nèi)。標(biāo)準(zhǔn)治療藥物必須有明確的臨床獲益（生存獲益）。如果一個(gè)新藥的療效低于陽(yáng)性對(duì)照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無效的。,與優(yōu)效性試驗(yàn)相比，非劣效性試驗(yàn)通常需要更多的病例，并且涉及到臨床試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性。,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮（三）放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì),放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑是專門用于減輕放療或化療毒性的藥物。這些藥物的試驗(yàn)評(píng)價(jià)通常有兩個(gè)目標(biāo)。一是評(píng)價(jià)保護(hù)劑是否達(dá)到預(yù)期減輕放療或化療毒性的目的。二是確定保護(hù)劑是否危及抗腫瘤療效。可采用替代終點(diǎn)檢驗(yàn)第二個(gè)目的，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)，而非總生存期。,四、,腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)采集,CRF表和電子數(shù)據(jù)記錄治療前基線隨訪時(shí)鑒定的靶病灶。,腫瘤病灶可用指定的字母或數(shù)字標(biāo)識(shí)。這樣的標(biāo)識(shí)可區(qū)分同一解剖位置發(fā)生的多個(gè)腫瘤，并可對(duì)基線和隨訪期觀測(cè)的腫瘤作配對(duì)比較。,要有一套機(jī)制確保隨訪期間關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)的全部數(shù)據(jù)收集。CRF表應(yīng)保證每次隨訪時(shí)對(duì)受試者所有靶病灶進(jìn)行評(píng)估，并且在基線和隨訪期間采用同樣的影像學(xué)或測(cè)量方法完成所要求的全部檢測(cè)。,五,、,PFS分析示范表,敏感性分析是探索性