Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,兒科合理用藥的某些特點與進(jìn)展,吳季儉 教授,重慶醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院,一、概念,藥物治療是兒科治療學(xué)的基本方法，明確診斷以后就要運用所學(xué)知識，根據(jù)患兒情況與病情選好藥，用好藥。,藥物治療,是指：使用一切可以消除病因，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和改善病變器官功能，減輕或消除病人痛苦的藥物進(jìn)行治療。幾乎所有的藥物既有防治疾病的作用，亦具有一定的毒性。,合理用藥,是藥物治療中面臨的普遍問題，隨著,循征醫(yī)學(xué),（,Evidence-besed Medicin,）,和,循征藥學(xué),（,Evidence-besed Parmacy,）,概念的引入，人們對合理用藥的看法也在不斷提高之中。,兒科合理用藥,的要求：,（,1,）獲得最佳臨床治療效果，即最大限度地發(fā)揮藥物的治療作用；（,2,）最低的藥物不良反應(yīng)，即最大限度地避免或減少藥物的不良反應(yīng)；（,3,）最經(jīng)濟(jì)的藥物利用，包括藥物資源與費用。,二、兒科用藥的一般原則,1,、必須有針對性，針對病因，對癥用藥，少而精；,2,、抗菌藥物一般不用于預(yù)防；視患兒和全身情況選擇給藥方案，劑量視年齡甚致日齡而定；,3,、嚴(yán)密觀察藥物的療效與不良反應(yīng)，隨時調(diào)整，不良反應(yīng)大的藥物力爭血藥濃度監(jiān)測（,TDM,）。,三、有關(guān)兒童合理用藥的某些概念及注意點,1,、藥物的選擇,（,1,）常規(guī)用藥，包括適應(yīng)癥，常規(guī)用量與用法，在許多參考書上均可查到，但由于微生物耐藥性的發(fā)展可使某些抗菌藥物的適應(yīng)癥失去意義；,（,2,）某些藥物應(yīng)用的進(jìn)展，如老藥新用，某些用途用法發(fā)生變化，但一般未經(jīng)公認(rèn)與時間考驗，對其是否符合用藥原則，要有能力判斷；,（,3,）藥物存在多種作用；,（,4,）相互作用，藥物與藥物、食物、添加劑之間。藥物相互作用發(fā)生率，同服,2,5,種發(fā)生率約,19,，,6,種以上可達(dá),80,以上。用藥力求少而精，要了解藥物相互作用的預(yù)測原則；,（,5,）藥物風(fēng)險分析，對藥物的有效性與安全性，特別是缺乏兒科用藥資料的新藥，要視病情需要作風(fēng)險分析。國內(nèi)調(diào)查，藥源性疾病發(fā)病率約占常規(guī)病的,8,，而藥療事故約占醫(yī)療事故的,30,。,2,、有效藥物濃度,，,最低有效濃度（,MEC,），,最小中毒濃度（,MIC,）,（1）同一劑量療效與毒性不同，不一定是個體差異（如生物利用度）；,（,2,）藥物治療濃度范圍：成人資料不一定適用于嬰幼兒，新生兒，早產(chǎn)兒，國外兒童資料不一定適用于中國兒童。已見報道的我國兒童治療濃度范圍的藥物約,10,種，有待進(jìn)一步努力完善我國兒童的數(shù)據(jù)庫；,（,3,）有效濃度范圍維持時間：療效還與有效濃度維持時間有關(guān)，藥時曲線下面積（,AUC,）,的意義，藥物的后效應(yīng)（,PAE,）。,表2 兒童有效血藥濃度范圍,藥物 有效血藥濃度范圍,氨茶堿 1020,mg/L，,新生兒510,mg/L,丙戊酸 50100,mg/L,慶大霉素 28,mg/L,地高辛 0.82.2,ug/L,苯巴比妥 1525,mg/L(,催眠)，40,mg/L(,抗驚厥),水楊酸 25100,mg/L(,解熱鎮(zhèn)痛),150300(抗炎抗風(fēng)濕）,利多卡因 1.54,mg/L,卡馬西平 412,mg/L，410mg/L(,合并用藥),氨甲蝶呤 110,-8,mol/L,3,、費用分析,（,cost of analysis,）,近年醫(yī)療保健費用的急劇增長，藥品費用占,60,，加上衛(wèi)生資源有限。在保證療效和安全性的前提下，對不同的藥物治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較，從中選出更加經(jīng)濟(jì)高效的藥物和治療方案，指導(dǎo)合理用藥，受到人們的重視。常用分析方法有四類：,最小成本分析,（,cost-minimization analysis,CMA,），,費用效果分析,（,cost effectiveness analysis,CEA,），,費用效益分析,（,cost bnenefit analysis,，,CBA,），,費用效用分析,（,cost-ufility analysis,CUA,）。,某一治療方案可有,4,種結(jié)果：療效提高、成本降低；療效降低成本增加、療效降低成本也降低；療效最高成本也增加。顯然應(yīng)采納，應(yīng)放棄，與要權(quán)衡所得與所失決定取舍。此外還應(yīng)考慮患者意愿，倫理道德等。由于目前我國治療方案隨意性大，不夠規(guī)范，推行中有一定困難，但無疑這符合我國醫(yī)改精神。,費用（成本）效果分析舉例,直接成本（直接、非直接）,藥物治療成本 間接成本（疾病、傷殘、死亡）,無形成本（疼痛、精神痛、生活等）,無形成本難定量，經(jīng)濟(jì)學(xué)評價目前不包括。,CEA：,費用-效果比值=（,C,1,+C,2,+C,n,）E=C/E,C=,成本，,E=,療效,L,曲克蘆?。?2例）：10%,GS500ml+,曲克蘆丁0.4,g,ivd,qd15,天，治愈率59%,L,蝮蛇抗栓酶（50例）：0.9%,NaCl1250ml+,蝮蛇抗栓酶,0.75u,ivd,qd10,天，治愈率80%,L,低分子右旋糖苷（45例）：低分子右旋糖苷500,ml+,復(fù)方丹參20,ml，ivd,qd15,天，治愈率89%,藥品價格：,曲克蘆丁0.30元/0.1,g,蝮蛇抗栓酶5.54元/0.25,u,低分子右旋糖苷9.00元/500,ml,復(fù)方丹參0.36元/2,ml,10%GS3.8,元/500,ml 0.9%NaCl2.5,元/250,ml,藥品費用 給藥費用 床位費 時間費用,L,曲 75.00 1.8015 715 12.515,L,蝮 191.20 1.8010 710 12.510,L,低 189.00 1.8015 715 12.515,總費用=,C,藥,+,C,給,+,C,床,+,C,時,L,曲總=349.5元，,L,蝮總=404.2元，,L,低總=508.5元,L,曲、,L,蝮兩種治療方案成本效果分析,治療方案 成本(,C),治愈率(,E),成本效果比(,C/E),增長成本效果比(,C/E),L,曲 394.5 59%668.64,L,蝮 404.2 80%505.25 46.19,L,低 508.5,經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中,CEA、CUA、CBA,基本計算公式,CEA：,費用效果比值=(,C,1,+C,2,+C,n,)/E,CUA：,費用效用比值=(,C,1,+C,2,+C,n,)/U,CBA：,成本效益比值=,C/B,或凈現(xiàn)值=(,B,1,+B,2,+B,n,)-,(,C,1,+C,2,+C,n,),E,為療效(臨床指標(biāo))；,U,為效用單位(,QALYs),C,代表成本，,B,代表經(jīng)濟(jì)效益,QALY(Quality-Adjusted Life Years)：,質(zhì)量調(diào)整生命年,4,、藥物的評價與選擇,（選好藥）,什么算好藥？若,A,藥療效高于,B,藥不良反應(yīng)也高于,B,藥或兩藥療效相似卻有完全不同的不良反應(yīng)，孰好？一般從高效、低毒、經(jīng)濟(jì)、方便等，運用模糊數(shù)學(xué)方法，定出指標(biāo)對各項指標(biāo)請內(nèi)行專家評分結(jié)果進(jìn)行,全面評價,，其次對藥物進(jìn)行,風(fēng)險分析,。,5,、進(jìn)行,TDM,時注意,（,1,）注意,測定方法,的靈敏性，專一性，準(zhǔn)確性，使獲得的測定值準(zhǔn)確。排除內(nèi)源性物質(zhì)的干擾；（,2,）注意,采樣方法,的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，包括采樣時間與采樣方法；（,3,）要對,TDM,進(jìn)行,質(zhì)量控制,，保證結(jié)果準(zhǔn)確。不準(zhǔn)確的,TDM,結(jié)果沒有實際意義，（,4,）有能力對,TDM,結(jié)果的,臨床,意義進(jìn)行,解釋,，,TDM,結(jié)果才能發(fā)揮作用。,有關(guān),TDM,國際,TDM,學(xué)術(shù)組織（,IATDMCT）90,年成立，現(xiàn)有會員國50個，會員近千。首屆會議1988年在東京召開，第七屆2001年在華盛頓召開，代表400人。,TDM,意義：血藥濃度與劑量、療效、不良反應(yīng)、藥物相互作用、藥物依從性、個體化給藥、偽劣藥等，是藥物動力學(xué)前提。,TDM,指征：療效與血藥濃度相關(guān)、治療安全范圍窄、處理中毒、常量或大劑量不能控制癥狀、多藥合用、危重癥搶救、長期用藥。,如何做好,TDM：,正規(guī),TDM,實驗室、方法學(xué)、人員。,6,、藥物過量及中毒,超常量或超療程用藥可引起小兒藥物中毒。（,1,）中毒處理：許多藥物中毒可在中毒癥狀出現(xiàn)之后予以救治，有的則應(yīng)在中毒癥狀出現(xiàn)之前即予救治（如細(xì)胞毒、抗代謝藥、乙酰氨基酚等）、待中毒癥狀出現(xiàn)往往為時已晚；,（,2,）用藥過量藥物動力學(xué)特點：兒童藥物中毒多為過量用藥所致，,常量藥動力學(xué),參數(shù)不適用于中毒時的,毒性動力學(xué),（,Toxicokinefics,）,狀態(tài)，超過了機(jī)體最大消除能力而成零級動力過程，例如阿斯匹林常量時,t,1/2,為,3 6,h,，,Tmax 1 h,；,用藥過量時,t,1/2,達(dá),5 30,h,、,Tmax,為,6,h,。,7,、藥物的濫用,家長用，有的醫(yī)生也用，為了保險起見，將一些該用的不該用的藥一起上，稱為“鳥槍療法”,(,Gun shot therapy),、,不僅浪費還引發(fā),藥源性疾病,。最多見的濫用藥物有,抗生素,、,解熱鎮(zhèn)痛藥,、,激素,、,補藥,、,中藥,及中藥,滋補藥,，還有聯(lián)合用藥上的濫用，在兒科用藥時要加以注意。,8,、劑量選擇,根據(jù)用藥目的，如阿斯匹林退熱,10,mg/(kg,次,),，抗風(fēng)濕,80 100,mg/(kg,d),，,分,3 4,次；有一定范圍者一般選中間值，年長兒多用下限，年幼兒多用上限，但總劑量不得超過成人；病人情況：營養(yǎng)不良者度減少,15%25,，度減少,25%40,，肥胖兒酌增；不同文獻(xiàn)劑量不同者,一般選用,權(quán)威性文獻(xiàn),與,近期文獻(xiàn),；新生兒劑量據(jù)日齡計算；中藥。,四、利用小兒藥物代謝動力學(xué)資料設(shè)計給藥方案，提高科學(xué)合理用藥水平,長期以來，直到十多年前兒科用藥以傳統(tǒng)的經(jīng)驗用藥為主，國內(nèi)外文獻(xiàn)上介紹了很多有關(guān)小兒藥物劑量的計算方法，但一般離不開根據(jù)年齡、體重、體表面積及成人劑量按比例換算等方法進(jìn)行換算，在教科書等一般文獻(xiàn)上均可查到，在此不作討論。,此方法實際上都把小兒當(dāng)作,按比例縮小,的“小大人”對待，未充分考慮不同年齡階段小兒的生理特點。給藥后體內(nèi)藥物濃度是否已達(dá)到并保持在有效治療濃度范圍內(nèi)，用藥后某一時刻體內(nèi)藥物濃度大概有多高，即使按千克體重劑量給藥。一般情況下用藥者往往也是心中無數(shù)。,為改變這種局面，提高科學(xué)合理用藥水平，十多年前開始利用小兒藥物代謝動力學(xué)研究得到的參數(shù)來設(shè)計,小兒個體化給藥方案,，估算體內(nèi)藥物濃度，并結(jié)合實際測得的,TDM,結(jié)果調(diào)整給藥方案，由經(jīng)驗用藥，向科學(xué)用藥轉(zhuǎn)變。此外，隨著藥物療效個體差異與基因多態(tài)性（單核苷酸多態(tài)性，,SNPs,）,關(guān)系的闡明，從基因入手設(shè)計給藥方案，可以彌補根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個體化給藥的不足。,下面舉例作一簡介：,1,、單劑量給藥,假設(shè)為單室一級動力學(xué)過程,（,1,）,單次快速靜脈注射,C,。,D,V,XDe,-kt,，,若時間以,t,1/2,為單位，,令,t=nt,1/2,，,則,X,=De,-kt,=De,-knt,1/2,=D(e,-kt,1/2,),n,，,X=D(1/2),t/t,1/2,=D(1/2),n,=D(2),-t/t,1/2,以,慶大霉素,為例：有效治療濃度范圍為 2,8,mg/L，Vd=0.25 L/kg，t,1/2,成人23,h，,兒童1.2,h，,嬰兒2.5,h，,新生兒511,h，,希望藥物濃度達(dá)8,mg/L，,給10,kg,小兒用藥。,V=Vd(L/kg),W(kg)=0.25,10=2.5 L,給藥量,D=V,C,2.5,(,L,),8,(,mg/L,),20 mg,估計經(jīng)多長時間,C,降到,2,mg/L,以下。,2,mg/L,8 mg,（1/2）,n,，,n=2,即經(jīng),2,個,t,1/2,后降到,2,mg/L,。,t,1/2,2.5 h,者，經(jīng)2,t,1/2,2.5