Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,,?#?,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,,,*,內(nèi)容大綱,仿制藥申報流程,仿制藥申報相關(guān)法規(guī),申報資料的撰寫,仿制藥物申報注冊的關(guān)鍵因素,申報注冊的隱形條款（潛規(guī)則、槍斃條款）,案例分析,仿制藥研發(fā)歷程,,企業(yè)提交申請,省級藥監(jiān)局形式審查,向中檢所報送制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料,不受理通知書及理由,不受理,受理,省級藥監(jiān)局,5,日內(nèi)組織,30,日內(nèi)完成對藥物研制情況及原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查，現(xiàn)場抽取,3,批樣品送藥檢所檢驗。,藥檢所進(jìn)行檢驗,30,日,藥品審評中心技術(shù)審評,160,日,需補(bǔ)充資料,4,個月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料,藥審中心對補(bǔ)充資料進(jìn)行審評,40,日,藥品審評中心據(jù)審評意見，樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗結(jié)果形成綜合意見報送國家局,國家局審批,20,日,不符合規(guī)定,審批意見通知,批準(zhǔn)文號或臨床批件,仿制藥申報流程圖,仿制藥申報注冊的相關(guān)法規(guī),中華人民共和國藥品管理法（主席令,45,號）,中華人民共和國藥品管理法實施條例（國務(wù)院令,360,號）,藥品注冊管理辦法（局令,28,號）,藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 （局令,14,號）,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（局令,9,號）,藥監(jiān)局通知，辦事指南，指導(dǎo)原則等,,合成需要注意的法規(guī)舉例,藥品注冊管理辦法,,第六十三條,樣品應(yīng)當(dāng)在取得,《,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,》,認(rèn)證證書,的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當(dāng),符合,《,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,》,的,要求,。,,第七十七條,省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請之日起,5,日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的,3,批樣品，送藥品檢驗所檢驗。,,第八十三條,已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請 。,,第十二章,時限,,合成指導(dǎo)原則,起始原料的選擇原則：,起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有,手性,的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該起始原料,在制備過程中可能引入的雜質(zhì),有一定的了解。,試劑和溶劑的選擇：,一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說明，以利于在生產(chǎn)過程中對其進(jìn)行控制，有利于勞動保護(hù)。,中間體的研究與質(zhì)量控制：,中間體的質(zhì)量控制應(yīng)按照產(chǎn)品工藝路線的特點(diǎn)和終產(chǎn)品質(zhì)控的需要合理選取質(zhì)控項目。,分析需要注意的法規(guī)舉例,化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則,驗證的檢測項目分為鑒別、雜質(zhì)檢查（限度試驗、定量試驗）、定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）、其他特定檢測項目等四類。,化學(xué)藥物殘留溶劑,原料藥制備工藝中可能涉及的殘留溶劑主要有三種來源：合成原料或反應(yīng)溶劑、,反應(yīng)副產(chǎn)物,、由合成原料或反應(yīng)溶劑引入。第一類溶劑避免使用，第二類溶劑限制使用，第三類溶劑，建議在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。,化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則,化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則,穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模,一致,；藥物制劑的處方、制備工藝也應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模,一致,。,原料藥和藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，加速試驗和長期試驗中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。,申報資料的撰寫,新藥申報，附件,2,格式,1,、綜述資料；,2,、藥學(xué)研究資料；,3,、藥理毒理研究資料；臨床試驗資料,仿制藥,CTD,格式,藥學(xué)部分研究資料可按照,CTD,格式撰寫提交，其余部分包括,《,藥品注冊管理辦法,》,附件二規(guī)定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗資料仍按照原格式撰寫提交。,不需要單獨(dú)撰寫,《,藥品注冊管理辦法,》,附件二規(guī)定的,7,號資料，但需要注意按要求提交“,CTD,格式申報主要研究信息匯總表”,。,詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。 藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。,建議對每項申報資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內(nèi)容。,穩(wěn)定性研究（影響因素、加速和長期試驗）需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。,仿制藥物申報注冊的關(guān)鍵因素,,合成：工藝可控適合工業(yè)放大,分析：雜質(zhì)譜研究，起始原料的質(zhì)量控制（有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體）。有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體的研究。穩(wěn)定性和質(zhì)量研究工作的計劃性和真實性。,制劑：工藝，與原研產(chǎn)品的對比。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性工作要做全（口服片劑的微生物限度，注射劑的澄清度，不溶性微粒，無菌等）,現(xiàn)場考核：數(shù)據(jù)的真實性，人員的真實性，原始記錄，發(fā)票，,GMP,培訓(xùn)，清潔記錄，儀器設(shè)備的校驗記錄等。,申報注冊的隱形條款（潛規(guī)則）舉例,原料藥合成方面,質(zhì)量研究方面,制劑方面,申報注冊的隱形條款：原料合成方面,所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如輔料中乙醇沒有選用藥用級別，而是分析純,GB,標(biāo)準(zhǔn)。,雜質(zhì)譜沒有進(jìn)行對比研究。例如：原料藥沒有與標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的對比，制劑沒有和原研產(chǎn)品進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的對比。,對工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻(xiàn)依據(jù)或相關(guān)的研究依據(jù)和科學(xué)合理解釋,。,采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸,/,堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸,/,堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料,。,申報注冊的隱形條款：原料合成方面,對于原料藥的制備規(guī)模和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產(chǎn)水平。,于工藝中使用了,《,化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,》,中規(guī)定的,I,類溶劑，但未進(jìn)行替代研究或提供充分的文獻(xiàn)支持該溶劑的不可替代性的注冊申請,。,結(jié)構(gòu)確證所進(jìn)行的研究不全面，未能根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)全面研究原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水,/,溶劑等,。（元素分析，,DSC,，,TG,，,XRD,紅外等尤其對于手性化合物，必須能夠確證化合物立體構(gòu)型，單晶數(shù)據(jù)、二維譜，圓二色譜等）,改鹽藥物，且沒有明顯優(yōu)勢的原料藥合成。,,申報注冊的隱形條款：質(zhì)量研究方面,研究結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量,。,檢測樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導(dǎo)原則要求，且未合理說明原因 。,研究結(jié)果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品，且未合理說明原因,。（制劑一般會做與原研產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究對比）,申報注冊的隱形條款：制劑方面,處方中所用輔料存在安全性隱患,。,注射劑無菌,/,滅菌工藝的無菌保證水平不符合,《,化藥藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),》,規(guī)定,。,制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)）過小。,局部用藥需要報送特殊安全性試驗資料，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗。對于注射制劑，應(yīng)完成刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗；對局部用藥則需要根據(jù)用藥部位完成刺激性試驗和,/,或過敏試驗，以評價產(chǎn)品的特殊安全性。,,改劑型，注射劑改凍干粉，口服普通片改緩釋片，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)提示體內(nèi)過程發(fā)生變化，而未提供相關(guān)安全性試驗資料,。,案例分析：一、制劑工藝缺陷,阿德福韋酯軟膠囊,本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對阿德福韋酯的,粒度,進(jìn)行研究和控制，工藝研究存在缺陷；,沒有與原研產(chǎn)品進(jìn)行溶出度的對比,；本品穩(wěn)定性試驗僅考察了崩解時限 未考察溶出度。因此不予批準(zhǔn)。,阿法骨化醇口服液,本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用,HPLC,法，樣品進(jìn)樣量為,0.05μg,，檢測限為,0.002μg,（相當(dāng)于進(jìn)樣量的,4%,），無法保證雜質(zhì)被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計為軟膠囊，本品設(shè)計為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。,現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性,。建議不批準(zhǔn)。,一步成鹽，精制制備原料藥（起始原料的選擇）,丙泊酚 ：（,1,）丙泊酚為,2,，,6-,二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)較為簡單，合成工藝也較為成熟，文獻(xiàn)報道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經(jīng)與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應(yīng)即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在,固定化工品來源、工藝，嚴(yán)格控制其質(zhì)量,的前提下，認(rèn)可目前采用的化工品精制的工藝。（,2,）根據(jù)國家局發(fā)布的,《,化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),》,，對于“采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸,/,堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸,/,堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的”品種不予批準(zhǔn)，但本品申報資料中提供了,詳細(xì)的丙泊酚粗品的合成工藝和過程控制要求,，符合上述要求。綜上，建議批準(zhǔn)。,立題依據(jù)問題,羥乙基淀粉,40/,羥乙基淀粉,20,：在早年血源較為充足，又無更好產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉,40/,羥乙基淀粉,20,制劑在臨床上發(fā)揮了代血漿的作用。在當(dāng)前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉,40/,羥乙基淀粉,20,制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。（,CDE,技術(shù)問題解答）,含鎂離子的抗生素系列直接申請臨床：某抗生素，國外上市已經(jīng)幾十年，現(xiàn)在國內(nèi)申請膠囊、片劑、復(fù)方膠囊、復(fù)方干混懸劑。審評意見，幾十年的抗生素耐藥性變化很大，臨床環(huán)境有很大改變，不予批準(zhǔn)。（藥物研發(fā)立題合理性臨床評價 趙明 藥審中心 國外上市了并不代表就是合理的）,雜質(zhì)研究（雜質(zhì)研究與案例分析 張玉琥）,質(zhì)量研究主要問題分布（過渡期集中評審品種,2000,個）,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)譜分析,工藝雜質(zhì)：雜質(zhì),A,（去氟阿托伐他汀）,雜質(zhì),C,（雙氟阿托伐他?。㈦s質(zhì),F,、雜質(zhì),G,異構(gòu)體：雜質(zhì),B,（非對映異構(gòu)體）,雜質(zhì),E,（對映異構(gòu)體）,降解產(chǎn)物：雜質(zhì),D,（環(huán)氧化物）,雜質(zhì),H,（內(nèi)酯化降解產(chǎn)物）,,歐洲藥典,7.1,阿托伐他汀鈣標(biāo)準(zhǔn),雜質(zhì)控制方法比較,原料藥雜質(zhì)研究思路,以,EP,標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法及限度為參考依據(jù)，進(jìn)行必要的方法驗證。,試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合,EP,標(biāo)準(zhǔn)要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì),——,達(dá)到研究目標(biāo)。,若雜質(zhì)譜與,EP,標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過限度要求,——,完善工藝（精制；優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量）。,出現(xiàn)超過鑒定限度（,0.1%,）的新雜質(zhì),——,鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至,0.1%,以下。,若新雜質(zhì)不超過質(zhì)控限度（,0.15%,），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。,制劑雜質(zhì)研究思路,應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的原料藥,,若原料藥質(zhì)量符合要求，制劑雜質(zhì)研究重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物。,關(guān)注降解途徑及降解產(chǎn)物,,阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解，氧化降解產(chǎn)物除環(huán)氧化物（雜質(zhì),D,）外，尚有 其他降解產(chǎn)物。,EP,、,USP,等未收載制劑。,與原研廠產(chǎn)品的對比研究,對評價雜質(zhì)檢查方法及限度合理性尤其重要。,仿制藥研發(fā)歷程,,前期項目調(diào)研,立項,合成路線研究,分析方法調(diào)研,制劑前期調(diào)研,打通工藝，確定路線,小試,3,批,方法學(xué)研究,出具小試全檢報告，開展影響因素試驗，確定內(nèi)包材,中試,3,批,出具中試樣品全檢報告，中試樣品影響因素試驗，穩(wěn)定性試驗,試生產(chǎn),處方篩選,小試,3,批，出具全檢報告,中試,3,批，出具全檢報告,質(zhì)量控制，方法學(xué)研究，原輔料相容性試驗，內(nèi)包材相容性試驗，影響因素試驗等確定內(nèi)包材。,完成工藝驗證，完成,CTD,格式合成部分內(nèi)容。,完成,CTD,格式質(zhì)量研究部分內(nèi)容，完成穩(wěn)定性內(nèi)容，完成結(jié)構(gòu)確證部分內(nèi)容，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,樣品影響因素試驗，穩(wěn)定性試驗,試生產(chǎn),完成,CTD,格式制劑部分內(nèi)容。,立題依據(jù)，主要研究結(jié)果總結(jié)及評價，藥學(xué)研究資料綜述，藥理毒理研究資料綜述，國內(nèi)外相關(guān)臨床試驗資料綜述等資料的搜集整理，確定及規(guī)劃項目進(jìn)度，確定關(guān)鍵時間點(diǎn)。,,資料匯總并編寫信息匯總表,資料遞交,準(zhǔn)備現(xiàn)場核查,根據(jù)申報進(jìn)度或反饋意見安排項目工作。,獲得生產(chǎn)批件,GMP,認(rèn)證，取得,GMP,證書,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,相關(guān)網(wǎng)站,SFDA,網(wǎng)站,CDE,網(wǎng)站,,上海食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站,中國食品藥品檢定研究院（中檢所）,上海食品藥品檢驗所,謝 謝,