單擊此處編輯母版標題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,,,*,（,1,）,仿制藥研究與評價的總體思路,（,2,）,仿制藥制備工藝研究與工藝驗證的技術要求,及評價要點,（,3,）,仿制藥質量研究及質量標準建立的技術要求,與評價要點。,（,4,）,仿制藥雜質的方法學研究與評價,請大家將手機調至,“,振,動,”,檔,！,謝謝您的配合！,簡短自我介紹,畢業(yè)后,~,至今,在上海市藥品檢驗所化學室工作,,,經歷了,“,1998,年,~2002,年的強仿期,”,和,,“2003~2006,仿制藥瘋狂期,”,,,2003,年,8,月,~ 2004,年,2,月,赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相,當于我國的中檢所化藥室）進修,,,2008,年,11,月,~ 2009,年,1,月,借調至中檢所起草,2010,年版藥典,《,溶出度,試驗,指導原則（新增）,》,日常致力于的事業(yè),發(fā)表了,30,多篇方,法類、思路類文章。,(1),如何建立,HPLC(TLC),法建立有關物質測,定方法；,(2),溶出度研究系列文章,,今年伊始、在國內最為知名的藥學網站,——,丁,,,,香園,“,藥物分析版,”,上創(chuàng)立,“,溶出度研究,”,子版，由,,,,本人主持。,每日回復來自全國業(yè)內人士的來電來信皆在半,小時以上。,本人工作感悟,●,本人收集國家新藥審評中心發(fā)補資料予以研讀。,,,,●,一定要詳盡、反復地閱讀國家新藥審評中心頒布的,各類指導原則。,●,每日必瀏覽國家藥監(jiān)局、國家新藥審評中心、中檢,所、藥典會網站。,●,注意文獻查詢。藥典、維普數據庫、,PDR,書。,,,,● 許多原研藥專利過期后，均可在日文網站上查詢到,相當深入的內容，值得借鑒、可以一試！,本人工作感悟,●,工作中一定要注重思考，帶著問題去學習、有的放矢地,,,,去攻讀，多觀察、多領會，日積月累、潛移默化之中就會水,,,到渠成、瓜熟蒂落！,●,思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守,,,,舊。,講述研究生期間，聆聽學校大師級老師諄諄教誨的感,,,悟！,●,一定要不斷思考，注意查詢文獻，收集各方面信息，培,,,,養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕遇到問題，越是遇,,,到問題、將其解決，就越能不斷提高與進步。,藥品作為高科技產品的體現,“,藥品作為高科技產品,”,的體現主要是在固體制,劑上，其他主流劑型的研制、開發(fā)與生產均較固,體制劑簡單；且由于液體制劑的局限性，導致目,前國際上的藥品發(fā)展趨勢愈發(fā)集中于固體制劑。,評價仿制藥與原研藥質量一致并生物等效是提,高仿制藥質量的關鍵！,我國是原料藥的,“,生產大國,”,、,原料藥生產給自然生態(tài)環(huán)境帶來的影響以及其自身,局限性，體現了我國制藥工業(yè)的,“,悲哀,”,……,,,,只有制劑才能被稱作,為,“,藥,”,，原料藥是不被列入,,,“,藥品,”,的、它甚至可以與化工原料,“,合并同類,”,！,,,將原料藥制成（固體）制劑、并工業(yè)化大生產的過,,,,程則是一個極為復雜、系統(tǒng)、高科技的過程；制劑的,,,優(yōu)劣是用人體生物利用度,(BA),的高低來評價的。,卻是制劑上的,“,蕞爾小國,”,成為原料藥出口大國是十分悲哀的事,情！,一個,“,小小,的藥片（制劑）,”,讓眾多的,國外企業(yè)獲利頗豐、,“,白花花的銀子,”,流出國門！,（愛國情懷、進口藥增幅迅猛！）,目前國內制劑現狀,我國國產固體制劑有高達十幾萬個批準文號；其中,絕大部分產品均是仿制品，同類產品有幾十家、上百,,,,家生產的已不足為奇、比比皆是。,生物藥劑學分類系統(tǒng)中的二～四類產品，有相當一,部分藥品的臨床效果與進口原研品均存在一定的或較大,的差距，即生物利用度較低。,,,,,所以、該學習班十分具有意義！,本人赴東瀛國家藥檢所求學歸來后的感悟,☆,深入學習了該國開展的,《,薬品品質再評価工,程,》,和,“,為新藥,/,仿制藥研發(fā)設立,的高技術門檻,”,之,理念，頗值得我國借鑒與效仿。,☆,充分意識到溶出度檢測技術重要性，深諳了溶,出度作為固體制劑的,“,靈魂,”,，從藥品最初,研發(fā)到,最終臨床使用整條脈絡中所起到的,“,龍脈,”,作用！,對質量標準中各項指標的深入剖析,☆,含量（均勻度）沒有任何技術含量。,深入講述制劑生產過程,——,僅是將一物件使成,均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。,闡述含量與生物利用度幾近無關的根據所在。,一定牢固樹立,“,吃藥不是吃含,量、而是吃生物利,用度,”,的科,學理念！,對質量標準中各項指標的深入剖析,☆,有關物質與毒副作用的關系,能夠建立起準確測定雜質的檢驗方法固然重要，,但與主藥在體內吸收的重要性相比就顯得無足輕重,了。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收，即便,,,,有,1~2%,雜質存在也無關痛癢了！除非一些明確,的、毒性較強的雜質。,毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！,溶出度技術才是,☆,隨著人們對溶出度的不斷研究與深入，對其認,識與理解亦在不斷發(fā)展與變化著?，F今，該試驗不,僅具有為建立體內外相關性而設立的理念，且還已,成為證明藥物體內釋放特性的一種簡單、廉價而不,失嚴謹的實驗室檢測方法。,“,固體制劑內在品質的靈魂與核心所在,”,！,“,在多種,pH,值溶出介,質中溶出曲線的測定,”,☆,該手段更是成為,“,剖,析,”,和,“,肢解,”,原研固體制劑內,,,在品質的一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成,,,為固體制劑內在品質呈現于外在表象的一種,“,映射,”,,,與,“,載體,”,。,☆,同時，對于關系到有可能影響到藥物生物特性的,,,各類變更評價也至關重要。亦可在評估不同來源的,,,同一制劑內在品質差異性方面發(fā)揮重要作用。,,,,該項技術愈來愈受到各方面的矚目與期待！,——,絕非一個介質、一個時間點、一個限度的測定！,體內生物利用度的差異,,,,,,,,,,,,,,,,體外溶出曲線的不同,療 效 的 優(yōu) 劣,,,,,,,制,,劑,,的,,優(yōu),,劣,,,,,,,,,,關鍵、核心,通過講述廚房、碗筷和饅頭的關系來闡述,——,(1) “GMP”,很大程度上講，是對硬件的要求，與,“,溶出度試,驗關系不大！,(2) “,溶出,”,是專業(yè)知,識、專業(yè)技術的比拼，是屬于純,“,軟件,”,,,,范疇的。,“,GMP”,是屬于純,“,硬件,”,范疇的！,(3) “,后,GMP,時代,”,我們做,些什么？,(4) “,認證,”,——,就是發(fā)達國家套,在非發(fā)達國家身上的枷,鎖?。?！,仿制藥研發(fā)思路與理念,1,、查詢文獻，原研產品所有的相關信息。,選擇品種要慎重：列舉鹽酸米諾環(huán)素和硫普羅寧注射液。,2,、獲取不同時間段市場上流通的多批號原研制劑,3,、測定多批號原研制劑的多條溶出曲線、有關物質及含,,,量，確定波動范圍；,,同時，取原研制劑，自行進行,“,影響因素試驗、加速試驗,,,和長期穩(wěn)定性試驗,”,，以觀測原研制劑內在品質的變化，達,,,到進,一步剖析與肢解原研制劑的目的，即換一角度對原研制,,,劑進行深刻理解！,仿制藥研發(fā)思路與理念,4,、設計多處方、優(yōu)化處方，盡可能地使體外多條溶出曲線,,,與原研制劑產品一致，并注意生產規(guī)模。,5,、隨即抽取工藝放大后的樣品與原研制劑產品一并進行生,,,物等效性試驗。,6,、如失敗，尋找體外溶出度差異，是肯定可以找到（如找,,,不到，講述美國藥典之所以羅列七個方法的原因所在與,河南,,,天方藥業(yè)的實例,）。,7,、在該具有差異的體外溶出度條件下，再次予以深入研,,,發(fā)，直至該差異消除，同時驗證其他條件下溶出曲線的一致,,,性，皆為良好時、再次進行,BE,試驗。,,由于制劑技術為藥品的核心技術，在原研藥廠高,,,,度保密情況下，仿制藥廠在仿制時在技術上的深入,,,,與突破便顯得尤為重要。要想了解原研制劑內在品,,,,質的具體情況以及其中所蘊涵的高科技，就需要采,,,,用一種可測定的、客觀、科學、易于重現的評價手,,,,段來予以表達與詮釋，從而指導研發(fā)人員朝著一個,,,,正確的方向去研制、去攻關；溶出度試驗便是目前,,,,達到該目標的一種最為有效、最為重要的,“,武器,”,！,溶出度檢測技術在仿制藥研發(fā)中的重要意義,溶出度檢測技術在仿制藥研發(fā)中的重要意義,？,如何提高,BE,試驗成功率？,(1),體外（多條溶出曲線）一致、體內多數情況一致。,(2),體外不一致、體內多數情況下不一致。,(3) BE,試驗成功、體內一致，并不意味著仿制制劑臨,床療效就一定與原研制劑相當。,(4) BE,試驗失敗、體內不一致，肯定會在體外某個溶,出度試驗條件下找到兩者間顯著性差異的情況。,,使用該藥品的患,,者是特定人群嗎,?,溶 出 度 試 驗,,是,,,,,,,,,,,,普通受,,試者,是,體 內 研 究,是,在低轉度和所有介質中，,,溶出曲線均一致嗎,?,,,,,,,,否,,,,針對性受試者,否,在中性介質條件下,,溶出曲線一致嗎？,,,,,,,,否,,,胃酸缺乏受試者,如何科學有效地建立起兩者相關性？,,,如何確定溶出度試驗條件、參數？,,,如何提高生物等效性試驗的成功率？,對溶出度的研,,究，又再一次,,體現了日本人,,“,師夷長技以,,制夷,”,特點,！,,,,,,,,,,,,,,,關鍵是,介紹發(fā)達國家先進作法,——,日本,日本橙皮書：,參比制劑生產廠家、溶出度試驗參,數、四條標準溶出曲線、該制劑質量標準中溶出度,試驗與測定方法、該原料藥的物理化學性質（主要,有解離常數、在四種溶出介質中的溶解度以及在水,中、不同,pH,值的液體,中和光照條件下的溶液穩(wěn)定性,等）。,卡馬西平片四條溶出曲線,槳板法、,75,轉、在四種介質中，,5,分鐘和,,30,分鐘時分別取樣測定,，限度分別為不得,,過,60%,和不得少于,70%,。,我國藥典,——,槳板法、,150,轉、,0.1mol/L,鹽酸,1000ml,、,60min,、,65,％,尼群地平片四條溶出曲線,槳板法、,100,轉、在四種介質中（其中均含,0.15,％,,的吐溫,-80,），,45,分鐘，限度均為,70%,中國藥典：槳板法、,100,轉、,0.1mol/L,鹽酸,,溶液－乙醇,(70:30) 900ml,，,60,分鐘，,60%,。,奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線,pH,＝,4.0,～,6.0,間的,,,研究國,內幾乎無人,,,去做！國產腸溶衣,,,缺陷所在。,茶 堿 緩 釋 片,槳板法、,50,轉、在四,種介質中,硝苯地平緩釋片,,介紹發(fā)達國家先進作法,——,美國,,,,,美國,FDA,藥品審評中心的仿,制藥辦公室屬下的生物等效,,,,部為更好地促進制藥企業(yè)的研發(fā)和科學客觀地評價仿制藥,,,,品的內在質量，于,2004,年,1,月起，亦推出了,“,固體制劑溶出,,,,曲線數據庫,”,，登載在該部門的官方網站上，其網址為,,,,,,http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/,,,,,,,,Drug Name,Dosage,,Form,,USP,,Apparatus,,Speed,,(RPMs),Medium,Volume,,(mL),,Recommended,,Sampling Times,,(minutes),Date Updated,Acarbose,Tablet,II (Paddle),75,Water,,(deaerated),900,10, 20, 30 and 45,01/12/2004,,,,,,,,,,由于多,pH,值溶出,曲線的繪制已成為剖析和表達,,,,固體制劑內在品質的重要手段，故對溶出曲線比較,,,,的科學評價愈發(fā)重要。,目前，由于美國和日本等國的官方機構均已認定,采用模型非依賴方法之一的,“,相似因子比較法,(?,2,)”,比較溶出行為的相似性。,亦可根據實際情況增加其他方法（如研發(fā)時）。,溶出曲線描繪的具體實施步驟,(1),酸性藥物制劑,pH,值分別為,1.0,或,1.2,、,5.5~6.5,、,,6.8~7.5,和水；,,,,(2),中性或堿性藥物,/,包衣制劑,pH,值分別為,1.0,或,1.2,、,,,,3.0~5.0,、,6.8,和水；,,,,(3),難溶性藥物制劑,pH,值分別為,1.0,或,1.2,、,4.0~4.5,、,,,,6.8,和水；,,,,(4),腸溶制劑,pH,值分別為,1.0,或,1.2,、,6.0,、,6.8,和水；,,,【,緩控釋制劑,】,,,,pH,值分別為,1.0,或,1.2,、,3.0,～,5.0,、,6.8,～,7.5,和水。,,溶出曲線描繪具體實施步驟,——,溶出介質的選擇,,,【,普通制,劑,】,裝置的選擇,槳板法,/50,轉或轉籃法,100,轉起板，酌情增加轉速。,表面活性劑加入濃度,濃度研究應從,0.01,％,(w/v),起點、按照,1,、,2,、,5,級別,逐步增加，不建議采用,3.0%,以上的濃度；,溶出曲線描繪具體實施步驟,溶出曲線的測定,（用于剖析原研制劑時）,☆,測定時間點的設定,——,普通制劑為,5,、,10,、,15,、,20,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分鐘，此后每隔,1,小時直至,6,小時止。,緩釋制劑為,15,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分鐘，,3,、,4,、,5,、,6,、,8,、,10,、,12,、,24,小時,☆,結束時間點的設定,——,,在酸性介質中最長測定時間為,2,小時，在其他各,pH,值,,介質中普通制劑為,6,小時，緩控釋制劑為,24,小時。,,,連續(xù)兩點的溶出率達,90%(,緩釋制劑或,85%),以上、,且相差在,5%,以內則可,提前結束。,?,1,+,∑,i,=,1,(,R,t,?,T,t,),2,?,計 算 公 式,R,t,和,T,t,分別表示兩制劑在第,n,個取樣點的平均累積溶出率。,,,,,,n,對于計算結果的貢獻尤甚！,?,,?,,?,,?,,=,50log,??,,?,,,??,,?,,?,,?,,,100,?,,n,?,,,?,,,n,?,f,2,溶出曲線的比較,☆,計算時間點的確定,,計算時所選取的時間點間隔無需相等，但兩制劑所取時間,,,,點必須一致；且計算時間點應不少于,3,個；由于該計算結果,,,,有依賴于比較時間點個數的特性，,故在溶出率,85%,（調釋制,,,,劑,80%,以上）以上的時間點應不多于一個。,,建議研究者可依據參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出,,,,率間隔相近的,4~5,個（如為緩控釋制劑可為,4~6,個）時間點,,,,進行計算。,溶出曲線的比較,☆,對于所選時間點溶出結果變異系數的規(guī)定,第一選取時間點溶出結果的變異系數應不得過,20%,，自第二時間點至最后時間點溶出結果的變異,系數應不得過,10%,。如超出，應,從儀器適用性、樣,品均一性、方法可行性的角度考慮予以解決。,分別列舉實例,——,比較時間點溶出量平均差異,2%,5%,10%,15%,20%,?,因子臨界值,,,2,83,65,50,41,36,判斷結果的依據,通常，當,?,2,數值介于,50~100,時被認為兩條曲線相,似。該數值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時,間點溶出量平均差異限度不大于,10%,的考慮。,溶出量平均差異與相應,?,2,因子臨界值表,對于規(guī)定時間內未達到溶出量在,85%,以上的溶出度試驗,條件如何放寬？,,轉速增加至,75,轉、不建議采用,100,轉（講述原因），或添,,,加表,面活性劑，直至規(guī)定時間內最終溶出量達,85%,以上、,,,即可結束。目前傾向采用增加表面活性劑的作法。以上手,,,段仍未果、才增加轉速至,100,轉。,絕不容許添加有機溶劑！,通過以上手段、對原研制劑予以了抽絲剝繭般的逐層剖,析?。?！,溶出曲線描繪具體實施步驟,應以盡可能地在多,pH,值溶出介質中具有,較高的溶出量或盡,可能地在多,pH,值溶出介質,中具有緩釋釋放特性為出發(fā)點，來,篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特性的制劑因素，并,尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗條件。然后再,逐步通過動物試驗來予以佐證這種體外區(qū)分在動物體內生物,利用度的差異，從而建立起體內外相關性；并最終依據以上,原則科學、合理、系統(tǒng)化地擬定質量標準。,溶出度技術應用于,“,創(chuàng)新藥,”,和,“,更改,劑型,”,時的貢獻,“,工藝放大,”,才是核心、才是關鍵！,對原料藥、液體制劑和固體制劑分別闡述。,尤對于固體制劑而言、放大才最能體現工業(yè)藥劑,學的水平，這一點是我國最為薄弱關鍵。列舉浙江,華海、海正、北京賽科實例！上海愛的發(fā)制藥的緩,釋微丸技術亦如此！,制備工藝研究與工藝驗證的技術要求及評價要點,1,、反應設備的改變對反應條件的影響：,2,、反應溶劑的選擇、改變和革除：,3,、攪拌與傳質：,4,、熱量傳導：,5,、所用原材料、試劑、溶劑級別的改變對反應影響,原料藥工藝研究與放大應注意的要點,6,、新生成雜質的研究與控制,尤其在新化合物研制過程中更需注意、完善過程。,7,、有機溶劑殘留量控制,講述質量標準中的殘留溶劑應如何擬定、切勿自縛手腳！,8,、晶型控制,講述西咪替丁原料與制劑的晶型問題。,9,、三廢處理,原料藥工藝研究與放大應注意的要點,通過,——,●,有關物質、,●,色澤、,●,滲透壓,●,pH,值、,等參數的檢測予以制御。,液體制劑工藝研究與放大應注意的要點,●,用于生物等效性試驗（,BE,試驗）或臨床試驗用樣,,,,品的生產規(guī)模應至少為,10,萬片或今后最大生產規(guī)模,,,,的,1/10,（兩者可選擇小規(guī)模的）！,●,此處重點講述日本仿制藥申報技術要求細節(jié)：,關,,,,鍵三點的制御措施,，從而,“,四兩撥千斤般,”,撬動固體,,,,制劑內在品質的提高！引申至東瀛的,“,藥品品質再評,,,,價工程,”,，簡單講述該工程的意,義與技術背景。,固體制劑工藝研究與放大應注意的要點,●,生產規(guī)模,●,溶出曲線一致性與其后,BE,試驗的關聯性,如不一致、如何酌情予以評判？橙皮書中如何收,載？如何理解？（著重講述）,●,市場監(jiān)督采用溶出度曲線來評定,日本仿制藥,關鍵三點,制御措施,,藥物在一個長時間生產過程中，出于各種各樣的目的,,,可能會發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產規(guī),,,模變更（放大或縮?。?、原輔料來源變更、生產場地變,,,更等情況。以上這些變更在一定范圍內的變化是否會影,,,響到該藥物的生物特性，,亦可通過比較變更前后產品體,,,外溶出曲線的方法來予以科學評估與預測，,從而佐證變,,,更前后是否需要再進行,BA,或,BE,研究。,有關物質檢測,亦應不容忽視,——,比較變更前后是否,有變化？,對于各類變更的評價,,依然是,通過對產品溶出曲線的測定，,來予以,評,,,,評出生產工藝過程是否予以了嚴格控制；還可通過,,,批間,/,批內樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些,,,樣品內在質量是否有所改變,。,,值得一提的是：在質量研究穩(wěn)定性考核中，對,,,,于考核各時間點樣品內在品質是否有所變化亦可通,,,過溶出曲線的測定和比較予以知曉和確證。,,對于生產工藝穩(wěn)定性、批間,/,批內以及,,穩(wěn)定性考核樣品,內在質量均一性的評價,一定要摒棄掉,“,仿制藥就是仿,標準,”,的錯誤理,念，要充分領會國家藥監(jiān)局新藥審評中心提倡的,“,仿產品不是仿標準,”,的精神與內涵！,原質量標準一定要參照，但絕非機械地生搬硬,套，不假思索地拿來，一定要予以科學、辯證的分,析。,質量研究及質量標準建立的技術要求與評價要點,劑予以解析,（溶出曲線、有關物質、水分）,！,列舉尼莫地平片英國藥典質量標準溶出度試驗條件、,,,辛伐他汀片有一,10,分鐘的溶出延遲滯后期、,,,非那雄胺片原研制劑研制時發(fā)生爆炸事例！,,,二甲雙胍原料藥與輔料的保密性問題、,,羅氏芬,——,注射用頭,孢曲松鈉，不存在生物利用度,,,問題、竟然也會出現臨床療效較為明顯的差異？為何？,質量研究及質量標準建立的技術要求與評價要點,,,,,剖析途徑列舉：,從多角度、多層次，多途徑對原研制,,中國藥典,“,鹽酸布比卡因含量測定質量標準,”,——,取本品,,適量（約相當于鹽酸布比卡因,25mg,），加色譜用硅藻土約,,15g,與,10,％氫氧化鈉溶液,0.5ml,，攪拌均勻使呈疏松顆粒,,,狀，填裝于垂熔玻璃漏斗,（或色譜柱）中，用溫熱氯仿液抽,,濾提取,7,次，每次,20ml,，使抽提完全；提取液置,250ml,錐形,,瓶中，將氯仿蒸至近干，加冰醋酸,40ml,與萘酚苯甲醇指示,,液,5,滴，用高氯酸滴定液,(0.02mol/L),滴定至溶液顯綠色，并,,將滴定的結果用空白,試驗校正。每,1ml,高氯酸滴定液,(0.02mol/L),相當于,6.498mg,的,C,18,H,28,N,2,O?HCl,。,方法費時費力，且易造成提取不完全，同時色譜用硅藻土,的價格液也較為昂貴。,“,仿產品不是仿標準,”,實例,,美國藥典和英國藥典,“,鹽酸布比卡因含量測,定質,,,量標準,”,——,采用高效液相色譜法測定：精密量取,,,本品適量，加水稀釋制成每,1ml,中含,0.5mg,的溶,,,液，精密量取,20,μ,l,注入液相色譜儀，記錄色譜圖；,,,另取鹽酸布,比卡因對照品適量，同法測定，按外標,,,法以峰面積計算，即得。,C18,柱、乙腈,-,磷酸鹽緩沖,,,液,(65:35),為流動相，檢測波長為,263nm,。,方法簡便易行，測定準確。,“,仿產品不是仿標準,”,實例,,質量標準絕非一成不變、完全可根據該產品在不,,,,同時間段所呈現出的特性，予以科學、客觀的修改,,,與完善！,,在,“,質量源于設計（,QbD,）,”,理念得到普遍重,視的,,,今天，質量標準的作用非但沒有受到削弱，反而益,,,顯其重要性，質量作為產品的內在品質是抽象的，,,,只有通過質量標準的檢驗才能將產品的內在質量展,,,示出來、體現出來、映射出來！,質量標準的漸進性與完善性,原料藥必須擬定、即便沒有降解產物，亦需要通過控制合,成中間體限度來控制合成工藝。,,制劑質量標準擬定依據要根據由原料藥制成制劑后和制劑,,,穩(wěn)定性放置時間段是否有變化來確定（著重講述、并講述,14,,,號資料穩(wěn)定性考核必須給出測定數據的重要性，以便觀測,,,“,變化,”,）。如無變化、則制劑質量標準中則可不擬定有關物,,,質檢查項,注射劑一定要擬定！即便沒有變化、為保證使用安全亦要,擬定?。?質量標準中有關物質擬定原則,引申講述崩解時限與溶出度的關系、,質量標準中應如何擬定？,,對于生物藥劑學分類系統(tǒng)中的第一類藥物、高溶解性、高,,,,滲透性藥物（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），如果該,,,藥品的普通制劑在進行溶出度研究時，在轉籃法,/100,轉或槳,,,板法,/50,轉的條件下，可在多,pH,值溶出介質中（至少四種以,,,上）具有,15,分鐘溶出量均不低于,85%,的特性，則可考慮向國,,,家相關部門申請豁免生物等效性試驗；,且在質量標準中僅考,,,慮進行崩解時限的控制。,申請豁免生物等效性試驗的條件,除滿足以上條件外，還應滿足：,(1),該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過,大；,(2),且輔料中不能加入表面活性劑；,,,,(3),活性成分應為寬治療指數藥物；,,,,(4),同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。,,,,洛索洛芬鈉片就是一個很好的例證！,第一、對比分析法,,仿制藥中的雜質可以采用相同分析方法（如,HPLC,研究方,,,法），與參比制劑進行對比研究,。如雜質水平相當，那么可,,,以認為該雜質得到合理控制。,,,第二、科學文獻和主要代謝物法,,如果已定性雜質的水平得到科學文獻的充分論證，那么該,,,,雜質的限度就無需進一步論證。此外，如果某雜質本身也是,,,原料藥在體內的主要代謝物，通常也認為該雜質已得到合理,,,控制。,仿制藥有關物質研究思路,第三、遺傳毒性研究法,考慮到遺傳毒性試驗既費時間又代價不菲，此法,一般是在前兩種方法都無法對雜質合理研究論證才,采取的方法。這項研究可以采用含擬控制雜質的制,劑或原料藥，也可以使用分離得到的雜質直接進行,研究。,仿制藥有關物質研究思路,a.,分別檢測原研制劑與仿制制劑，將得到的有關物質測定圖,,,,譜予以比對研究。同時，采用,DAD,檢測器對各檢出峰予以紫,外圖譜的掃描，確證一致性，如能用導數光譜確證更佳，比,液質聯用方便、快捷、廉價！,b.,如仿制制劑中的每一個雜質均為超出原研制劑，則可結束,研究。,c.,如仿制制劑中有超過原研制劑含量的雜質，但仍小于原研,制劑質量標準所要求的限度值，則可結束研究。,仿制藥有關物質研究思路,d.,如仿制制劑中有超過原研制劑的已知雜質，并超,,,,出原研制劑質量標準所要求的限度值，則需對制劑,,,,工藝重新予以研究。這便是,“,將原研制劑的影響因,,,,素試驗和加速試驗用于仿制制劑處方工藝研究的一,,,,個重要體現,”,！,但如該雜質本身就是原料藥的主要代謝物，則可,根據實際情況予以酌情放寬限度,（列舉英國藥典技術壁壘的實例）。,仿制藥有關物質研究思路,e.,如仿制制劑中出現原研制劑中從未有的雜質（此,處強調為,0.1%,以上的未,知雜質），首先應確證來,源，是降解產物、還是原料藥帶過來的合成中間,體。如為后者、權衡該原料藥質量標準未知雜質限,度值和原研制劑質量標準未知雜質限度值后酌情擬,定、即可。,仿制藥有關物質研究思路,f.,如為新降解產物、則需進行深入研究。首先予以,定性，知曉結構式，并應推測出主成分在何條件下,較易降解出該雜質，然后通過查閱相關文獻，對該,雜質的限度值予以充分論證。如查詢不到、則只好,進行體內遺傳毒性的研究了。根據實驗數據、科學,合理地確定限度值。,仿制藥有關物質研究思路,從檢測方法來講、主要有,HPLC,法與,TLC,法，還有少部分,GC,法。講述兩法優(yōu)缺點，絕不要有,“,HPLC,法一定優(yōu)于,TLC,的,”,錯,誤理念,！,一味地將,TLC,法改為,HPLC,法！,英國藥典中就,有數個品種采用兩法檢測有關物質的做法。,講述,TLC,法檢,測時，應建立,“,梯度對照,”,理念！通過,“,半定,量,”,概,念對穩(wěn)定性考核樣品予以科學評估！絕不要有,“,小于自,身稀釋對照溶液主成分斑點即可,”,的簡單懶散理念！,有關物質檢測方法,★,此處著重講述歸一化法與自身對照法的優(yōu)缺點、如,何靈活運用該兩方法，獲得事半功倍的工作效果。,★,穿插線性試驗原理、線性試驗意義，并列舉實例。,對于未知雜質、不降解雜質，,采用主成分自身稀釋法,P,P,HO,(1),怪異結構式 唑來膦酸的結構式：,,,(2),梯度洗脫時，柱效亦不是正常體現，高達,2,萬，故無需,,,擬定。,,,(3),該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜柱上幾乎無保留出,,,峰時，亦不成線性。,,,,,,,O,O,,OH,,,OH,,,OH,OH,N,N,1,、雜質對照品、定量法。,簡便易行、不受耐受性因素的影響。,,純度無需特別高、只要能夠得到準確純度值即可。,,,資料中一定要提供該雜質對照品的精制方法與質量,,,,標準。容量分析法消耗樣品量較大、高效液相法存,,,在,“,同一波長下、各物質校正因子的不同,”,之缺陷,,,（此處著重講述兩法優(yōu)缺點）。,最佳境界為,“,殊途同歸,”,！,對于降解雜質，應予以著重關注,1,、雜質對照品、定量法。,,推薦采用,HPLC,、歸一化,法，波長的確定可通過,,,“,分別對所檢測出的各物質通過二極管,陣列檢測器,,,進行波長掃描，確定各物質吸收基本相同的波長予,,,以測定。通過最好能找到找到亦專屬性強的容量分,,,析法，然后采用電位滴定予以佐證,HPLC,法結果。,,,引申至主成分對照品純度驗證，同樣可以如此！,著重闡述！,對于降解雜質，應予以著重關注,2,、雜質對照品定位、主成分自身稀釋法。,,該法是在無法長期提供純度較高、滿足定量檢測的雜質對,,,照品情況下采用。但仍能提供純度不高、可供于定位的雜質,,,對照品。,,此時、一定要知曉該雜質對于主成分的,“,校正因子,”,！在進,,,行質量研究時，,得到少部分已知準確純度的該雜質對照品，,,,配制與主成分相同濃度的混合溶液，連續(xù)進樣數次得到平均,,,峰面積，然后計算出各雜質對于主成分的校正因子。校正因,,,子在,0.9~1.1,間時便可忽略，范圍外均應予以詳注！,對于降解雜質，應予以著重關注,3,、不采用雜質對照品定位、采用相對保留時間的主成分自,,,身稀釋法。,,一定要確定色譜柱具體型號，否則極易導致定位錯誤，造,,,成誤判！絕不推薦采用不確定色譜柱型號的行為，,“,無異于,,,自殺,”,，,“,不要害怕不批準,”,！此時、耐受性試驗應對流動相,,,配比（水相有機相在,2%,以內的波動、調節(jié)的,pH,值在,0.1,以內,,,的波動）、柱溫（,30~40,℃,范圍內的波動）、流速,（,0.8ml/min~1.4ml/min,的,波動）予以考察。但需要一一試,,,驗，同時變化的,2~4,個試驗予以驗證即可。否則工作量巨,,,大、給分析人,員帶來巨大壓力、無休無止！,對于降解雜質，應予以著重關注,●,歷史來源、又是,“,發(fā),達國家套在非發(fā)達國家身上的技,術枷鎖,”,！,●,首先測定未破壞前供試品溶液圖譜。,●,然后進行,“,酸,、堿、氧化、熱、光照,”,等條件的破,壞，可能會出現某一條件下極其穩(wěn)定，完全可以，不是,一定要破壞出雜質！但絕不可能在任何一個條件下均穩(wěn),定，除非,“,金子、銀,子,”,。,對于強破壞試驗的科學理解,●,破壞出的雜質量最好為,20%~30%,間（這也是不擬定破壞,,,具體程序的原因所在），并采用,DAD,檢測器檢測主成分峰純,,,度，純度系數應符合規(guī)定。如不,純、說明包含雜質，講述鑒,,,別方法、列舉實例！,●,同時講述,DAD,檢測器的局限,性和波長掃描范圍的確定應,,,知曉！一般情況下均不會推翻已建立的色譜條件。如檢測主,,,成分峰不純、降低流動相中有機相的比例,,（引申至正相中醇類作為調節(jié)劑、微小比例的變化均會引,,,起較大波動的實例。講述簡便易行的配置方法，且無需過,,,濾、直接超聲即可使用的技巧）。,對于強破壞試驗的科學理解,作為企業(yè)的思考！,如何在全國眾多的仿制產品中、脫穎而出，,獨執(zhí)牛耳？（取國外原發(fā)廠家產品比較各,pH,條件,,,,下的溶出度曲線）,,市場銷售的切入點？是以價格取勝，還是以,,,,技術取勝？（與其他各廠家產品的比較）,,介紹以色列和印度的作法；扎扎實實地做好,,,,仿制藥、做好,“,普藥,”,?。▏鴥扔袕S家在進行）,寄,語,,“,二次開發(fā),”,、申請發(fā)改委的,“,單獨定價,”,，不啻,,,是一個很好的發(fā)展方向！,（已有企業(yè)在行動，且已,,,有成功案例）,,,,,一些,“,有識之士,”,的企業(yè)還可學習,浙江華海藥業(yè),,,的成功案例，,申請美國,ANDA,批準或獲取國外制劑加,,,工訂單。曲線救國、最終形成自下而上的過程！,,,,相信水到渠成、瓜熟蒂落的那一天一定能夠到,,,來、也一定能夠早日到來！,企,盼,,我們共同來呼吁，希望國家相關部門盡快,,,,,提高質量標準、設立高技術門檻、只有這樣,,,,,才能避免,“,低水平重復,”,、避免,“,落后淘汰先,,,,,進,”,，才能使優(yōu)秀企業(yè),“,脫穎而出,”,、專業(yè)人,,,,,才有用武之地,！行業(yè)發(fā)展才有希望！,十分高興這兩日與大家一起度過了難忘的時光！,期待著與您的進一步交流！,,（謝 沐 風）,