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vitro,,同一來源的細胞,逐漸產(chǎn)生出形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能特征,各不相同,的,細胞類群,的過程。,,,結(jié)果：在空間上細胞產(chǎn)生差異，在時間上同一細胞,,與其從前的狀態(tài)有所不同。,本質(zhì)：基因組選擇性表達（時間、空間），通過不同,,基因表達的開或關(guān)，產(chǎn)生標志性蛋白質(zhì),,一、細胞分化,（,cell differentiation,）,(,人體約有,200,種不同的分化細胞,),,同一來源的細胞逐漸產(chǎn)生出形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能特征各不相,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,細胞分化特點,1,）全能性：,分化潛能隨個體發(fā)育進程逐漸“縮窄”：,,,全能 多能 單能 功能，是細胞分化的一般規(guī)律,2,）選擇性：,基因選擇性表達，出現(xiàn)不同的表型時空性,,①時間上：細胞在不同的發(fā)育階段有不同的形態(tài)和功能變化,,如骨髓內(nèi)造血干細胞的發(fā)生過程  ②空間上：子細胞因所處位置不同，其形態(tài)和功能也不一樣,,如外胚層來源細胞可發(fā)育成表皮細胞或神經(jīng)細胞,3,）適應(yīng)性：,分化與分裂狀態(tài)和速度相適應(yīng),,分化建立在分裂基礎(chǔ)上：分化必然伴隨著分裂，但分裂不一定分化；,,分化程度越高，分裂能力越差,4,）穩(wěn)定性,：一般情況，分化一旦確立，分化狀態(tài)穩(wěn)定,5,）可逆性,：,特殊情況，已分化細胞逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)或轉(zhuǎn)分化,細胞分化特點 1 ）全能性：分化潛能隨個體發(fā)育進程逐漸“縮窄,指細胞分裂和再生的過程，細胞通過分裂進行增殖，使遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。,細胞增殖,（,cell proliferation,,）,增殖與分化緊密相連,,分化必然伴隨著分裂，但分裂的細胞不一定就分化；,,分化程度越高，分裂能力也就越差,,細胞增殖分化異常從本質(zhì)上講是基因的調(diào)控異常。,相關(guān)概念：,指細胞分裂和再生的過程，細胞通過分裂進行增殖，使遺傳信息傳給,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,13,細胞周期,（,cell cycle,）,-,細胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的過程或間隔時間。,G1,期：,first gap phase, DNA,合成前期,S,期：,synthetic phase, DNA,合成期,G2,期：,second gap phase, DNA,合成后期,M,期：,mitotic phase,,有絲分裂期,,,間期,間期,(interphase),：指上一次有絲分裂的終了到本次有絲分裂的開始的時間間隔,相關(guān)概念：,13細胞周期（cell cycle）-細胞從一次分裂結(jié)束到下,14,間期之一：,G1,期,-,,DNA,合成前期,——,從上一次有絲分裂完成到本次,DNA,復制之前的過程。持續(xù)時間一般為,6-l2h,。,本期事件：,有,mRNA,和蛋白的合成,積累能量和原料，為,DNA,復制作準備,DNA,復制所需酶和蛋白的基因開始表達,14間期之一：G1期- DNA 合成前期 ——從上一次有絲分,15,間期之二：,S,期,-DNA,合成期,持續(xù)時間一般為,6-8h,本期事件：,DNA,含量增加一倍（,S,期,DNA,的復制極其準確，每一段,DNA,只復制一次）,細胞由二倍體變?yōu)樗谋扼w,染色質(zhì)拓撲結(jié)構(gòu)改變,組蛋白合成,15間期之二： S期-DNA 合成期 持續(xù)時間一般為6-8h,16,間期之三：,G2,期,-DNA,合成后期,——,從,DNA,復制完成到有絲分裂開始的時間區(qū)間。持續(xù)時間一般為,3-4h,本期事件：,活躍的,RNA,和蛋白質(zhì)合成,有絲分裂所需蛋白，微管蛋白合成,線粒體復制,16間期之三： G2期-DNA 合成后期 ——從DNA復制完,17,M,期：有絲分裂期,持續(xù)時間一般為,1h,17M期：有絲分裂期 持續(xù)時間一般為1h,18,G0,期,——,指分裂后相對穩(wěn)定的一段時期,,,也稱靜止期,(resting or quiescent phase).,所謂,G0,期不包括在細胞周期之內(nèi)。細胞在適宜刺激下能被觸發(fā)從靜止狀態(tài)進人增殖周期，,G1,期細胞在一定條件下也可退入,G0,期。,近年來的研究表明，,G0,期細胞并不“靜止”，而是進行著極為復雜的生化反應(yīng),.,18G0期——指分裂后相對穩(wěn)定的一段時期,也稱靜止期(res,19,人體細胞分類 （根據(jù)細胞增殖狀態(tài)）,周期性細胞：能連續(xù)按,G1 → S → G2 → M,四個階段循環(huán)進行分裂，如表皮細胞、骨髓干細胞、生殖細胞。,G0,細胞：這種細胞暫時脫離細胞周期，不進行增殖，但在適當刺激后可返回細胞周期，進行細胞增殖。如肝細胞、腎細胞。,終端分化細胞：細胞永遠脫離細胞周期喪失分裂能力。如神經(jīng)細胞、心肌細胞等。,19人體細胞分類 （根據(jù)細胞增殖狀態(tài)）周期性細胞：能連續(xù)按,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,21,細胞周期的特點,單向性：,細胞周期只沿,G1 → S → G2 → M,方向推進，不能逆行。,階段性：,細胞可因某種原因在某時相停滯，當條件適宜時，細胞又可重新活躍到下一時期。,檢查點：,增殖細胞在分裂過程中，為了保證,DNA,復制和染色體分配質(zhì)量，細胞內(nèi)存在監(jiān)控機制,—,檢測點。各時相交叉處存在檢查點（,check point,），只有通過檢查點的檢查，細胞才能進入下一個時相。,微環(huán)境影響：,細胞外信號、條件也能決定細胞周期是否順利推進。,21細胞周期的特點單向性：細胞周期只沿 G1 → S → G,細胞分化的常見方式,倍增：,未分化的干細胞產(chǎn)生新的未分化干細胞,,重構(gòu)（,reprogramming,）：,不改變基因序列的情況下，通過表觀遺傳修飾如,DNA,甲基化來改變細胞命運的過程,去分化：,分化的細胞逆轉(zhuǎn)恢復到全能性狀態(tài)（未分化狀態(tài)）的過程。,,轉(zhuǎn)分化：,從一種分化細胞轉(zhuǎn)化為另一種分化細胞的過程。,,,再分化：,去分化的細胞在適當條件下重新進入有序生長和分化狀態(tài)的過程。再分化是再生的基礎(chǔ)。,（,Transdifferentiation,）,（,dedifferentiation,）,細胞分化的常見方式倍增：未分化的干細胞產(chǎn)生新的未分化干細胞（,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,轉(zhuǎn)分化,（,transdifferentiation,）,一種類型的分化細胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細胞的現(xiàn)象。如：,水母橫紋肌細胞可形成神經(jīng)細胞、平滑肌細胞、上皮細胞，甚至可形成刺細胞；,,人的成纖維細胞或上皮細胞誘導分化成神經(jīng)元細胞；,分化程度低的神經(jīng)干細胞也可形成骨髓細胞和淋巴樣細胞。,轉(zhuǎn)分化（transdifferentiation）一種類型的,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,研究進展,轉(zhuǎn)分化技術(shù)（,Transdifferentiation,）,轉(zhuǎn)分化技術(shù)源自于,iPS,技術(shù)，同樣是通過轉(zhuǎn)錄因子的導入，成體終末細胞可以轉(zhuǎn)化為其他類型的細胞。如將成纖維細胞轉(zhuǎn)分化為功能性的神經(jīng)元、心肌細胞、胰島細胞等。該技術(shù)的優(yōu)勢在于，可以直接將細胞轉(zhuǎn)分化為目標細胞或目標細胞的干細胞，避免先經(jīng)過,iPS,再進行分化的復雜階段。是目前干細胞研究的熱點。,研究進展轉(zhuǎn)分化技術(shù)（Transdifferentiation,,一 基因組,,成熟分化的細胞保留著全部核基因組。,,,分化細胞的基因表達特征,基因循序差異表達,相關(guān)實驗：,,1964,年,Gurdon,等進行的非洲爪蟾實驗,,1970,年,Steward,等用懸浮培養(yǎng)的胡蘿卜單個,細胞培養(yǎng)成可育的胡蘿卜植株。,,1996,年英國學者克隆出,“,多莉,”,羊,,一 基因組分化細胞的基因表達特征相關(guān)實驗：,J.Gurdon 1964,,,,,,,爪蟾蝌蚪的,腸上皮細胞,,,,核移植,,去核卵細胞,未受精卵,,,UV,腸上皮細胞核,1-2%,發(fā)育至蝌蚪或蛙,無結(jié)果,畸胎,J.Gurdon 1964爪蟾蝌蚪的核移植去核卵細胞未受精卵,,懸浮培養(yǎng)的胡蘿卜單細胞培養(yǎng)成了可育植株,（,Steward,1970,年）,懸浮培養(yǎng)的胡蘿卜單細胞培養(yǎng)成了可育植株（Steward,19,,Dolly,的標本和伊恩博士,Dolly,：,1996.7.5.,世界上第一只克隆羊,Dolly,由英國愛丁堡大學的伊恩博士研制成功，,2003.2.14.,由于肺結(jié)核而被安樂死，它的標本于,2003,年,4,月,9,日陳列于蘇格蘭首都愛丁堡國家博物館。,,Dolly的標本和伊恩博士Dolly：1996.7.5.世界,,,多莉的出生與三只母羊有關(guān)，而多莉與提供細胞核的母羊最相似,,遺傳信息來自哪里？,多莉與哪個媽媽最相似？,多莉的出生與三只母羊有關(guān)，而多莉與提供細胞核的母羊最相似 遺,,,①,克隆羊,,,1996,年,7,月,5,日，伊恩,·,維爾穆特科研小組克隆綿羊,“,多利,”,在位于蘇格蘭愛丁堡市郊的羅斯林研究所誕生。,“,多利,”,是世界上第一只通過成年哺乳動物體細胞克隆的動物,。,,②克隆貓,,,2002,年初美國得克薩斯州Ａ＆Ｍ大學威蘇辛教授培育出世界上第一只克隆貓,“,ＣＣ,”,。它于,2006,年順利產(chǎn)下,3,只貓崽。,,③克隆馬,,,2003,年,5,月,28,日世界上第一匹克隆馬,“,普羅梅泰亞,”,在意大利克雷莫納市繁殖技術(shù)與家畜飼養(yǎng)實驗室誕生，克隆馬科研小組負責人是切薩雷,·,加利教授。,,④克隆狗,,,2005,年,8,月韓國首爾大學教授黃禹錫研究小組將一條,9,周大的阿富汗獵犬,“,斯納皮,”,介紹給公眾，并宣布它是世界上第一條克隆狗。,,⑤克隆猴子胚胎,,2007,年,11,月,美國俄勒岡州比弗頓的國家靈長類動物研究中心沙烏科萊特,·,米塔利波夫研究小組利用一只,10,歲雄性恒河短尾猴成功克隆出胚胎，并從,20,個克隆胚胎中培育出兩批胚胎干細胞,，并,從克隆胚胎中培育出成熟的猴子心臟細胞和大腦神經(jīng)。,,⑥克隆人？,,動物克隆進程,齊天大圣：,“,其實我在,500,年前就已經(jīng)成功克隆過猴子了！,”,,動物克隆進程齊天大圣：“其實我在500年前就已經(jīng)成功克隆過猴,這些實驗說明,：,,,--,即使是終末分化細胞，其細胞核同樣也包含全部的遺傳信息，即具有發(fā)育為完整個體的,“,全能性,”,。,細胞的全能性,:,,指已分化的細胞仍具有發(fā)育成完整個體的能力,.,這些實驗說明：細胞的全能性:,當精子及卵子結(jié)合，來自父代及母代的基因即發(fā)生組合，形成發(fā)育為一個完整個體所需的基因組。,細胞最初是,“,基因組等同,”,，但逐漸啟動不同的分化程序。,每一特定類型的細胞只使用一小部分遺傳信息，表達一套特異蛋白質(zhì)。,分化進程中，細胞有,選擇地啟動某些基因,并合成其它類型的細胞所不具備的蛋白質(zhì)，以構(gòu)成該種特定細胞的結(jié)構(gòu)、產(chǎn)物及功能的基礎(chǔ)。,當精子及卵子結(jié)合，來自父代及母代的基因即發(fā)生組合，形成發(fā)育為,這是細胞各自表達特異性基因的結(jié)果。一些胚胎細胞按其遺傳潛能來說都是,“,全能,”,的，但其攜帶的遺傳信息在發(fā)育過程中并不都能表達，而是,按嚴格的時空順序有選擇地表達其中一部分。,分化是細胞命運決定過程中,基因循序差異表達,的結(jié)果,分化中為何出現(xiàn)動物細胞表型的差異,?,,這是細胞各自表達特異性基因的結(jié)果。一些胚胎細,細胞分化的機制,（,1,）,“,決定,”,先于分化,細胞決定（,determination,）是指細胞內(nèi)某些基因永久地關(guān)閉，而另一些基因順序表達，具備向某一特定方向分化的能力（穩(wěn)定的、可遺傳的）。 如，胚胎早期的,外,（神經(jīng)細胞、上皮細胞、肛門上皮細胞）、,中,（泌尿、生殖）、,內(nèi),（呼吸、消化）,3,胚層在細胞形態(tài)上并無差別，但已預定要分化出各自不同的組織細胞。,（,2,）細胞質(zhì)在決定細胞差別中作用,細胞質(zhì)分配的不均勻，子代干細胞的胞質(zhì)組分不同，導致子細胞產(chǎn)生差別（即分化的表現(xiàn)）。,（,3,）細胞間相互作用,位置效應(yīng)：細胞分化與細胞所在位置及與其他細胞的聯(lián)系有關(guān)，包括細胞間直接接觸所進行信息轉(zhuǎn)導和細胞外物質(zhì)（細胞因子）的作用結(jié)果。,細胞內(nèi)不同基因在不同發(fā)育階段被選擇激活，即基因在時空上的有序表達。,細胞分化的機制 （1 ）“決定”先于分化 細胞決定（ de,基因表達的階段特異性（時）及組織特異性（空）,指特定基因的表達按照嚴格的時間順序發(fā)生，同時，同一基因產(chǎn)物在不同的組織器官表達數(shù)量不同，不同的產(chǎn)物蛋白又分布于不同的細胞或組織器官,。,,細胞分化與選擇性基因表達,基因表達的階段特異性（時）及組織特異性（空）細胞分化與選擇性,,在胚胎發(fā)育過程中，細胞基因組嚴格按時空順序相繼活化這一現(xiàn)象稱為基因的,差異表達,（,differential expression,）或,順序表達,（,sequential expression,）。,從一個受精卵開始，在個體發(fā)育的過程中逐步分化產(chǎn)生各種細胞類型和組織，,是不同特異性基因相繼表達的結(jié)果。,分化就是不同特異性基因相繼表達的結(jié)果,在胚胎發(fā)育過程中，細胞基因組嚴格按時空順序相繼活化這,,如果蠅和其他雙翅目昆蟲唾腺染色體所看到的膨松區(qū)的形成。膨松區(qū)是基因的活化區(qū)，即正轉(zhuǎn)錄區(qū)域。膨松區(qū)的位置和數(shù)目在相同發(fā)育階段的同一類型細胞一致，但在不同類型的細胞中有區(qū)別，在不同的發(fā)育階段也有明顯變化。,,膨松反映著器官特異的基因表達。,果蠅的染色體膨松：基因激活而失去等同,如果蠅和其他雙翅目昆蟲唾腺染色體所看到的膨松區(qū)的形成。膨松,,,果蠅多線染色體,,,多線染色體是基因組不可逆變化以及失去基因組等同的一個實例,果蠅多線染色體 多線染色體是基因組不可逆變化以及失去基因組等,,,在發(fā)育分化期間，并不總是維持基因組等同的,在發(fā)育分化期間，并不總是維持基因組等同的,,用,32,P,磷酸鹽,分別摻入,前體細胞,和,原成紅細胞,，若珠蛋白基因有表達，則,DNA,可轉(zhuǎn)錄有,32,P,標記的,RNA,。當用克隆的胚胎型,?,樣珠蛋白基因,DNA,探針與之雜交，發(fā)現(xiàn)在原成紅細胞中有,DNA-RNA,雜交反應(yīng)，而前體細胞中不發(fā)生雜交反應(yīng)。,,?,說明前體細胞的胚胎型珠蛋白基因處于休止狀態(tài)，直至發(fā)育到原成紅細胞時才被活化。表明,?,樣珠蛋白基因具有嚴格的紅系組織特異性和發(fā)育階段專一性特點。,特異基因的階段性表達,用32P磷酸鹽分別摻入前體細胞和原成紅細胞，若珠蛋白基因有,,生物體細胞中含有決定生長分裂和分化的全部基因信息，按其與細胞分化的關(guān)系，可將這些基因分為兩大類：,奢侈基因,和,管家基因,,奢侈基因與管家基因,,生物體細胞中含有決定生長分裂和分化的全部基因信息，,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,從分子層次看，細胞分化主要是奢侈基因中,某種（或某些）特定基因選擇性表達的結(jié)果。,某些基因的選擇性表達合成了執(zhí)行特定功能的蛋白質(zhì)，從而產(chǎn)生特定的分化細胞類型。,,從分子層次看，細胞分化主要是奢侈基因中某種（或某些）特定基因,組蛋白密碼學說（表觀遺傳學）,:,修飾直接影響染色質(zhì)或核小體結(jié)構(gòu)；或募集其他調(diào)控的蛋白質(zhì)，為其他功能分子與組蛋白結(jié)合搭建了一個平臺,常見的組蛋白修飾包括組蛋白,H3,、,H4,發(fā)生乙酰化、甲基化和磷酸化三種,；,還有組蛋白的泛素化和,ADP-,核糖基化修飾等。,乙?；揎椡ǔp弱組蛋白與,DNA,的結(jié)合，從而松弛染色體，促進基因轉(zhuǎn)錄；,甲基化修飾增強組蛋白與,DNA,結(jié)合，從而封閉染色體的基因轉(zhuǎn)錄。,組蛋白磷酸化修飾在細胞有絲分裂和減數(shù)分裂間染色體濃縮和基因轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。,組蛋白密碼學說（表觀遺傳學）:常見的組蛋白修飾包括組蛋白H3,兔子胸腺和骨髓細胞的染色質(zhì)重組實驗 ：,① 未分離的胸腺染色質(zhì)合成胸腺,mRNA,。,② 未分離的骨髓染色質(zhì)合成骨髓,mRNA,。,③ 骨髓染色質(zhì)的,DNA,、組蛋白和非組蛋白在試,管中重組后合成骨髓,mRNA,。,④ 胸腺染色質(zhì)的,DNA,、組蛋白和非組蛋白重組,后合成胸腺,mRNA,。,⑤ 骨髓,DNA,和組蛋白與胸腺,DNA,和組蛋白混合,在一起，加入,胸腺非組蛋白時,，重組后合,成,胸腺,mRNA,。,若加入,骨髓非組蛋白，,則重,組后合成,骨髓,mRNA,。,,非組蛋白質(zhì),決定相應(yīng)的特定基因的轉(zhuǎn)錄,,?,調(diào)節(jié)細胞中轉(zhuǎn)錄過程的因素是非組蛋白質(zhì)。,,兔子胸腺和骨髓細胞的染色質(zhì)重組實驗 ：非組蛋白質(zhì)決定相應(yīng)的特,特異蛋白的選擇性基因表達主要在轉(zhuǎn)錄水平進行,,,,,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,DNA,,RNA,,,多肽,轉(zhuǎn)錄,,,,翻譯,特異蛋白的選擇性基因表達主要在轉(zhuǎn)錄水平進行?????????,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,eg:,性別決定,Testis-determining factor,(,TDF,),或,,sex-determining region Y,(,SRY,),決定人類性別決定,A.) Blood vessels,B.) Head of epididymis,C.) Efferent ductules,D.) Seminiferous tubules,E.) Parietal lamina of tunica vaginalis,F.) Visceral lamina of tunica vaginalis,G.) Cavity of tunica vaginalis,H.) Tunica albuginea,I.) Lobule of testis,J.) Tail of epididymis,K.) Body of epididymis,L.) Mediastinum,M.) Vas deferens,spermatozoa from origin as germ cells to exit from the vas deferens,eg:性別決定Testis-determining fact,,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,HbGowerII (α2ε2) HbF (α2γ2),Hb Portland,(,ξ2γ2,）,HbF(α2γ2) HbA2 (α2δ2),Hb GowerI (ξ2ε2) HbA (α2β2),95,％,,胚胎期 胎兒 成人,,eg:,小兒血象特點,HbGowerII (α2ε2) Hb,,ε,γG,γA,,ψβ,,δ,,β,5,’,——,?,———,?,—,?,—,?,—,?,—,?,—,3,’,,11p15,,?,,?2,,?1,5,’,——,?,———,?,—,?,——,3,’,,16p13,β,珠蛋白基因簇,,珠蛋白基因簇,?,珠蛋白基因簇,ε γG γA ψβ δ β11p15,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,α-,類珠蛋白基因的表達,,機體發(fā)育的整個過程中，,α-,類珠蛋白基因表達出現(xiàn)一次轉(zhuǎn)換，即胚胎期,ξ,基因,?,胎兒,/,成人期,α,基因,。基因簇,5,’,-,端的,ξ,基因在卵黃囊期首先開啟表達。第五、六周造血功能從卵黃囊轉(zhuǎn)移到胎肝后，,ξ-,基因表達基本關(guān)閉，,α,基因表達開始活躍。,,?,,?2,,?1,5,’,——,?,———,?,—,?,——,3,’,,胚胎期,胎兒,/,成人期,α-類珠蛋白基因的表達 ? ?2 ?1胚胎,,α-,類珠蛋白,mRNA3,’,-,非翻譯區(qū)內(nèi)有一段,16,個堿基的嘧啶富含區(qū)，,α,和,ξmRNA,的差異只是一個與,C→G,的突變，使,ξ-mRNA,與結(jié)合蛋白的結(jié)合大大降低，組裝形成,mRNA,的能力較弱，且其,poly,（,A,）較短，所以,ξmRNA,容易降解。,,轉(zhuǎn)錄后加工在,ξmRNA,的清除和關(guān)閉過程中起著關(guān)鍵作用，被認為是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的一個模式。,,ξmRNA,的穩(wěn)定性影響,ξ-,基因表達關(guān)閉,α-類珠蛋白mRNA3’-非翻譯區(qū)內(nèi)有一段16個堿,LCR: locus control regions,位點控制區(qū),LCR: locus control regions位點控制,,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,eg:Neuro-D1,eg:Neuro-D1,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,動物卵細胞中貯存有,大量,mRNA,，呈非均勻分布；,用轉(zhuǎn)錄抑制劑放線菌素,D,處理海膽受精卵，胚胎發(fā)育仍能進行至囊胚期,用蛋白質(zhì)翻譯抑制劑嘌呤霉素處理受精卵，受精卵停止發(fā)育。,卵裂后的細胞質(zhì)的特性決定了子細胞核的分化命運。,昆蟲以表面卵裂的方式形成胚層細胞的。遷入卵的后端極質(zhì)部的細胞發(fā)育為原始生殖細胞，用紫外線照射這一區(qū)域，破壞極質(zhì)，卵將發(fā)育為無生殖細胞的不育個體。,,,細胞分裂的不對稱性,細胞的不對稱分裂,使姐妹細胞產(chǎn)生了差異,,在細胞分裂時一些重要的分子被不均等地分配到兩個子細胞中,動物卵細胞中貯存有大量mRNA，呈非均勻分布；細胞分裂的不對,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,基因與細胞分化,無論是母體,mRNA,的作用還是細胞間的相互作用，其結(jié)果是,啟動特定基因,的表達。,根據(jù)對果蠅、家蠶等實驗動物的研究表明：,卵受精后，首先表達的是母體基因；母體基因的產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄因子，沿胚的前后軸形成一個濃度梯度，決定了胚的前后位置和頭尾區(qū)域；控制其它基因的表達：,母體基因→ 間隙基因→ 成對基因→體節(jié)極性基因→同源異形基因（,homeotic gene,，,Hox,）,基因與細胞分化,Gene and Development,母體基因,間隙基因,成對基因,體節(jié)極性基因,同源異形基因,同源異型基因決定身體各部分的特異性,Gene and Development母體基因間隙基因成,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,干細胞是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫(yī)學界稱為,“,萬用細胞,”,。,,干細胞是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有再生各種,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,按發(fā)育階段,:,胚胎干細胞,(embryonic stem cell,),成體干細胞,(,somatic stem cell,),。,,按發(fā)育潛能：,全能干細胞,(,totipotent stem cell,TSC),：,受精卵,,多能干細胞,（,pluripotent/multipotent stem cell,）：,胚胎干細胞 、,誘導多能干細胞,單能干細胞,（,unipotent stem cell,）,：,成肌細胞,干細胞分類,發(fā)育進程逐漸縮窄,按發(fā)育階段: 干細胞分類發(fā)育進程逐漸縮窄,,干細胞命運各不相同，但分化機制相似：,調(diào)控基因,指導特異性基因的轉(zhuǎn)錄及特定蛋白質(zhì)的合成，從而細胞逐步發(fā)展為具有專門功能的特定細胞類型。,同樣，干細胞也對鄰近細胞的生長信號發(fā)生反應(yīng)，導致特定基因活化及相應(yīng)蛋白質(zhì)合成，參與細胞分化、運動或與其它細胞作用以形成組織。,干細胞命運各不相同，但分化機制相似：調(diào)控基因指導特異性基因,研究干細胞的根本目的,——,應(yīng)用干細胞治療疾病,,干細胞具有的,能夠穩(wěn)定生存增殖并保持多向分化潛能的特性,使其在遺傳性疾病和組織器官移植領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用前景。,研究干細胞的根本目的——應(yīng)用干細胞治療疾病 干細胞具有的,研究進展,誘導多能干細胞（,iPS,細胞）,通過轉(zhuǎn)錄因子的導入，成體終末細胞可以轉(zhuǎn)化為多能干細胞；,iPS,技術(shù)的誕生，可以獲得個體化的,iPS,細胞，從而實現(xiàn)干細胞的自體移植，同時避免胚胎干細胞的倫理爭議。,Yamanaka. S.,.,Cell,, 2006.,,研究進展誘導多能干細胞（iPS細胞） 通過轉(zhuǎn)錄,研究進展,轉(zhuǎn)分化技術(shù)（,Transdifferentiation,）,轉(zhuǎn)分化技術(shù)源自于,iPS,技術(shù)，同樣是通過轉(zhuǎn)錄因子的導入，成體終末細胞可以轉(zhuǎn)化為其他類型的細胞。如將成纖維細胞轉(zhuǎn)分化為功能性的神經(jīng)元、心肌細胞、胰島細胞等。該技術(shù)的優(yōu)勢在于，可以直接將細胞轉(zhuǎn)分化為目標細胞或目標細胞的干細胞，避免先經(jīng)過,iPS,再進行分化的復雜階段。是目前干細胞研究的熱點。,研究進展轉(zhuǎn)分化技術(shù)（Transdifferentiation,研究進展,核轉(zhuǎn)移胚胎干細胞（,ntES,細胞）,通過將成體終末細胞的細胞核移植到去核的卵母細胞中，激活后可以發(fā)育為囊胚并建立核轉(zhuǎn)移胚胎干細胞系（即克隆胚胎干細胞），同樣可以獲得個體化的,iPS,細胞而實現(xiàn)干細胞的自體移植。,,與,iPS,技術(shù)相比，,ntES,細胞的優(yōu)點是不需要導入外源基因，其基因組和細胞性質(zhì)更穩(wěn)定；但核轉(zhuǎn)移技術(shù)難度大，效率低下，同時因使用卵母細胞而具有倫理爭議。,Mitalipov, S.,.,Cell,, 2013,研究進展核轉(zhuǎn)移胚胎干細胞（ntES細胞） 通過,2004,年,2,月韓國首爾大學科學家黃禹錫在,《,科學,》,雜志上發(fā)表論文，宣布在世界上率先用卵子成功培育出人類胚胎干細胞；,2005,年,5,月，又在,《,科學,》,雜志上發(fā)表論文，宣布攻克了利用患者體細胞克隆胚胎干細胞的科學難題。首爾大學調(diào)查委員會發(fā)表最終調(diào)查報告宣布，黃禹錫這兩項突破性研究的實驗數(shù)據(jù)是偽造的。,,黃禹錫,2005,年培育出第一條克隆狗,（最早克隆動物是,1996,克隆羊,Dolly,）,2004年2月韓國首爾大學科學家黃禹錫在《科學》雜,通過令高度分化的體細胞接受外來刺激，可以使細胞回到類似于干細胞的狀態(tài)，稱為“刺激觸發(fā)性多能性獲得細胞（,Stimulus-Triggered Acquisition of Pluripotency cells,，,STAP,）。,,小保方晴子在自然雜志上發(fā)表了干細胞研究堪稱里程碑的論文，弱酸性溶液處理小鼠細胞使其退回到未分化狀態(tài)，并具有分化成任何細胞的潛能。但論文涉嫌造假遭撤回，,STAP,重復失敗。,,2014,年科學界最大的丑聞：,小保方晴子和,STAP,細胞,通過令高度分化的體細胞接受外來刺激，可以使細胞回到類,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,生物化學與分子生物學進展：細胞分化的分子機制課件,三、參與細胞分化的信號傳導通路,1,．,Delta-Notch,信號系統(tǒng)調(diào)節(jié)細胞分化,,2,．,Wnt/Frizzled,信號系統(tǒng)調(diào)節(jié)細胞分化,,三、參與細胞分化的信號傳導通路 1．Delta-Notch信,Delta-Notch,信號傳導系統(tǒng)的組成和結(jié)構(gòu),Delta,配體家族,,Notch,受體,:,,胞外區(qū)：,與配體結(jié)合并激活,Notch,,,跨膜區(qū)：,產(chǎn)生活化形式的,Notch,細胞內(nèi)區(qū)域（,Notch intra-celluar domain, NICD,）,,胞內(nèi)區(qū)：,與多種細胞內(nèi)蛋白結(jié)合,，對,細胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導具有關(guān)鍵作用,,Notch,信號通路下游目的基因,HES,、,CSL,或,ESR,基因家族,,編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族,Mash1,、,NeuroD,和,Ngn1,，是神經(jīng)元分化基因的轉(zhuǎn)錄因子，提高細胞對分化信號的內(nèi)源性反應(yīng)能力而向神經(jīng)元分化,Delta-Notch信號傳導系統(tǒng)的組成和結(jié)構(gòu) Delta配,,配體與,Notch,受體結(jié)合后，由蛋白酶,TACE,切割產(chǎn)生受體胞外區(qū)，由,γ-,分泌酶切割后產(chǎn)生活化形式的,Notch,細胞內(nèi)區(qū)域（,Notch intra-celluar domain,，,NICD,），,NICD,核轉(zhuǎn)位進入細胞核后通過其轉(zhuǎn)錄激活域（,transcriptional activation domain,，,TAD,）與轉(zhuǎn)錄因子,CSL,結(jié)合并相互作用，調(diào)節(jié)靶基因表達。核內(nèi)抑制因子（,co-repressor,，,CoR,）與轉(zhuǎn)錄因子,CSL,結(jié)合抑制基因表達；,NICD,與,CSL,結(jié)合后，,CoR,解離，同時激活因子（,co-activators,，,CoA,）結(jié)合并啟動靶基因表達。,,Delta-Notch,信號傳遞過程,,配體與Notch受體結(jié)合后，由蛋白酶TACE切割產(chǎn)生受,Figure 1. Notch pathway elements,protease TACE,gamma-secretase,,NIC,：,Notch intra- celluar domain,,TAD,：,transcriptional activation domain,,NLS,：,Nuclear localization signals,,,CSL,：,CBF1/suppressor of hairless/Lag-1,，,transcription factor,,Figure 1. Notch pathway elemen,Delta-Notch,信號系統(tǒng)功能,主要功能,:,,參與胚胎的分化發(fā)育，在多種細胞如神經(jīng)細胞、淋巴細胞、上皮細胞等細胞的分化中起中心作用。,,“,旁側(cè)抑制機制,”,（,lateral inhibition,）：,正常神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育時，腹側(cè)初始狀態(tài)相同的單層外胚層細胞中，正在分化的神經(jīng)細胞周圍的其他細胞不再向神經(jīng)元方向分化，而發(fā)育成上皮細胞，從而使神經(jīng)細胞從原來的單層細胞中分離出去。,,,Notch,信號是“旁側(cè)抑制”機制的主要行使者。,,Delta-Notch信號系統(tǒng)功能主要功能: 參與胚胎的分化,,Notch,信號通路行使,“,旁側(cè)抑制機制,”,（,lateral inhibition,）,神經(jīng)元,神經(jīng)元,上皮細胞,Notch信號通路行使“旁側(cè)抑制機制”（lateral in,Delta-Notch,信號系統(tǒng)抑制細胞分化,Notch,的活化使,神經(jīng)元分化基因的轉(zhuǎn)錄因子,Mash1,、,NeuroD,和,Ngn1,蛋白的功能下降，抑制前體細胞分化為神經(jīng)元。,,Notch,還可和,Groucho,蛋白一起抑制,Achaete-Scute complex(Ac-Sc),等前神經(jīng)元基因，而,Ac-Sc,基因產(chǎn)物是將神經(jīng)系統(tǒng)和上皮系統(tǒng)進行分離的,ASC,蛋白。因而，,Notch,的活化可以抑制未分化的前體細胞向神經(jīng)細胞特異分化。,,Delta-Notch信號系統(tǒng)抑制細胞分化Notch的活化使,Delta-Notch,信號系統(tǒng)抑制細胞分化,在一叢細胞中，主要表達,Delta,配體的細胞為,“,發(fā)放信號,”,的細胞，向神經(jīng)元方向分化，而其周圍主要表達,Notch,受體的細胞為,“,接受信號,”,的細胞，抑制其分化為神經(jīng)細胞，但仍保持進行各種分化的活性狀態(tài)，該叢細胞中的不同的細胞系因此得以分隔。,,Delta-Notch信號系統(tǒng)抑制細胞分化在一叢細胞中，主要,Delta-Notch,信號系統(tǒng)紊亂后果,當,Notch,功能缺陷時，旁側(cè)抑制機制消失，神經(jīng)元產(chǎn)生過多，可導致胚胎死亡，但當,Notch,過度活化或異位活化時，胚胎中的神經(jīng)細胞分化受到抑制，也可導致一系列的發(fā)育異常。某些人類疾病，如,Alzheimer,’,s,病、伴有皮層下梗死的常染色體顯性腦動脈病和腦白質(zhì)病、,Alagille,綜合征等均與,Notch-Delta,的異常密切相關(guān)。,,Delta-Notch信號系統(tǒng)紊亂后果當Notch功能缺陷時,,Jos,é,Luis de la Pompa,(CSIC investigator) PhD 1990 Aut,ó,noma University, Spain,，,Postdoctoral work at EMBL (Germany) and Amgen Institute (Canada),，,Group Leader at EMBL (Italy),Investigator at Institut de Recerca Oncologica (Spain),At the,Centro Nacional de Biotecnolog,í,a,since 9/2003,,José Luis de la Pompa (CSIC in,Wnt/Frizzled,信號通路及其信號分子,,細胞外因子（,Wnt,）,跨膜受體（,Frizzled,，,Fz,）,胞質(zhì)蛋白,(β-catenin,，,β-,連環(huán)蛋白,),核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,(TCF