,,,,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,2019/8/7,,?#?,,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,二級,三級,四級,五級,,,*,新藥研發(fā)過程及項目管理,1,新藥研發(fā)過程及項目管理1,提綱,一、研發(fā)流程及項目管理,二、藥學研究及管理,原料藥研究,制劑研究,質量研究,三、正大天晴研發(fā)管理制度簡介,2,提綱一、研發(fā)流程及項目管理2,新藥研發(fā)流程,臨床前研究,(GLP),臨床研究,(GCP),,工業(yè)化生產,(GMP),,,申報臨床,申報生產,兩報兩批,以,化學藥,為例,3,新藥研發(fā)流程臨床前研究臨床研究工業(yè)化生產申報臨床申報生產兩報,,,,,項目啟動,合成路線確立,制備粗品、小試樣品和精制品,實驗室放大,車間放大,申報臨床,批臨床,申報生產,處方工藝研究,車間放大,申報臨床,批臨床,臨床試驗,申報生產,批生產,批生產,處方工藝研究,小,試樣品試制,車間放大,申報臨床,批臨床,生產臨床樣品,申報生產,項目啟動,合成路線確立,制備粗品、小試樣品和精制品,實驗室放大,,,生產臨床樣品用原料藥,,,制劑研發(fā),藥學研究流程圖,,,,,,,,,,,,,,,原料藥研發(fā),全過程：,質量研究,4,項目啟動合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實驗室放大車間,研發(fā),項目管理,5,研發(fā)項目管理5,藥物研究院,南京研究所,連云港研究所,質量管理部,項目發(fā)展部,化學部,制劑部,分析部,中藥室,新藥篩選室,生物藥物室,化學,1,部,化學,2,部,分析部,制劑部,共建實驗室,博士后工作站,植化室,生化室,注冊事務部,醫(yī)學事務部,藥理事務部,科研管理辦公室,組織,機構,吸入送藥中心,氘代藥物中心,6,藥物研究院南京研究所連云港研究所質量管理部項目發(fā)展部化學部制,立項調研,該,課題產品的主要特點、技術創(chuàng)新點、國內外專利情況，市場需求狀況、競爭產品情況、是否存在商業(yè)機會。,該,課題產品的經濟費用預測。包括：生產制造成本、能源消耗、環(huán)保情況、未來定價及預期盈利情況。,本公司,對該產品生產的適應情況。如：生產能力是否適應、技術能力能否達到等。,該,課題投入開發(fā)的時間，包括分階段時間及費用開支等。,整理,立項,報告,（研發(fā)中心、市場部、知識產權部,）,批準立項,,7,立項調研該課題產品的主要特點、技術創(chuàng)新點、國內外專利情況，市,課題組,成立,課題組,成員組成及,分工,課題,協(xié)調,人,:,原料,+,制劑,課題,負責人：原料或制劑,課題,成員，,包括,：工藝,研究、,質量,研究、,中試,研究、,藥理毒,理監(jiān)查、臨床監(jiān)查等等,課題組成員,備案,8,課題組成立課題組成員組成及分工8,研發(fā)計劃及實施,課題協(xié)調人工作職責,建立并逐步完善課題小組,制訂研發(fā)計劃,組織實施：直到生產上市，至少,6,批,全過程監(jiān)督管理,合作,開發(fā),課題,，,與,合作,單位,聯(lián)系溝通：,資料,交接、工藝交接、樣品,交接,、,質量研究,方法轉移,等等,。,,9,研發(fā)計劃及實施課題協(xié)調人工作職責9,課題組會議,課題組成立,，制訂研究計劃,著手,準備申報,資料,質量標準,形成,初稿,申報,資料基本,成型,申報,資料最終,定稿（召開,全體會議,）,收到,補充資料,通知,課題遇到問題,10,課題組會議課題組成立，制訂研究計劃10,季度任務目標管理,課題組制訂季度計劃,部,室負責人匯總,批準計劃 個人,制訂計劃,總結本季度工作,自我總結評價,部室主管評價,激勵制度：彈性業(yè)績考核,,,,11,季度任務目標管理課題組制訂季度計劃 11,技術資料的審查,課題組,成員,部,室,負責人,原料,/,制劑,負責人,總,協(xié)調,人,注冊事務部：,形式審查,質量管理部：,技術,總監(jiān),12,技術資料的審查課題組成員12,原料藥研究,13,原料藥研究13,原料藥研究內容,工藝,開發(fā),中試放大,工藝驗證,質量研究及質量控制,14,原料藥研究內容工藝開發(fā)14,工藝開發(fā),路線設計,查閱文獻，確定擬開發(fā)原料藥的名稱和化學結構；,對文獻報道的各種合成路線的優(yōu)缺點進行分析、比較，設計或選擇合成路線，要求避開專利、成本可控、操作簡易、便于工業(yè)化。,,15,工藝開發(fā)路線設計15,工藝參數(shù)研究,以提高收率和純度、簡化操作和便于工業(yè)化生產、穩(wěn)定工藝為目的。結合,TLC,或,HPLC,、,GC,等監(jiān)控手段，對包括反應溶劑、試劑、催化劑、投料比、溫度、壓力、時間等進行優(yōu)化；,對工藝參數(shù)優(yōu)化結果按步驟列表總結，比較內容包括選擇溶劑、試劑、反應溫度、時間、收率、純度、殘留雜質情況等。,,16,工藝參數(shù)研究16,中試放大,打通合成路線,參考文獻方法，通過化學反應、純化分離等手段，按照設計路線得到各步中間體和終產品；,通過質譜、核磁等手段對各步驟中間體和成品進行結構鑒定。以鑒定的結果是否和目標化合物相符為標志，確認路線是否打通；,根據打通路線的初步工藝參數(shù)研究結果，設計工藝優(yōu)化方案。,,17,中試放大打通合成路線17,質量研究與質量控制,過程控制和雜質譜分析,在工藝參數(shù)研究過程中，結合分析檢測人員的雜質追蹤結果，從起始原料開始逐步分析雜質譜，建立和完善過程控制；,雜質,譜分析,：,反,映,從,起始原料至中間體直至成品的雜質衍化和去除途徑,，包括,降解雜質的分析；,過程控制,：,應,包括原輔料質量控制、工藝參數(shù)控制、設備操作控制、反應過程監(jiān)控、后處理監(jiān)控、中間體質量控制、粗品質量控制、成品質量控制。,,18,質量研究與質量控制過程控制和雜質譜分析18,雜質制備,在申報路線基本確立后，基于雜質譜分析結果，制備雜質譜列表中所列雜質。成品中實際檢出雜質或主要降解雜質，應優(yōu)先制備；,雜質制備的,基本,方法,：,化學反應制備、分離純化制備、破壞分離純化制備。,,19,雜質制備19,鹽,、,晶,型和粒度研究,1.1,類新藥需對成藥的,鹽進行,研究，根據生物利用度研究結果，確定擬開發(fā)的,鹽。,對,藥物的多晶現(xiàn)象進行研究，并和原研上市晶型進行對比，對擬定開發(fā)晶型的穩(wěn)定性進行研究?？诜y溶性固體制劑，尤須關注。根據制劑處方要求，對粒度進行控制；,晶型的主要影響因素包括：純度、溶劑、溫度、攪拌。需找到最佳的工藝結合點，穩(wěn)定制備所需晶型；,粒徑,：會,影響,原料藥的均勻度，一般應為分散的粉末。根據制劑處方工藝的需要，有時需要進一步加工成具體粒度。,,20,鹽、晶型和粒度研究20,樣品檢驗和雜質追蹤：,樣品首次送檢,送檢人員需提供反應物料平衡方程式，分析人員根據反應物料平衡方程式開發(fā)分析方法；,送檢人員需提供樣品的溶解性、酸堿中的穩(wěn)定性,等,基本,信息,，分析人員需對樣品的待測溶液穩(wěn)定性進行初步研究。,起始原料,外購起始原料，需提供檢驗報告,、制備,路線、中間體和粗品，以便于分析人員開發(fā)分析方法。,,21,樣品檢驗和雜質追蹤：21,雜質追蹤,基本確立申報路線后，工藝人員需按步驟提供反應原料、反應液、粗品、精制品、精制母液供,分析，,以確定工藝過程的雜質衍化和去除途徑，并列表總結。對單雜大于,0.5%,，并在下步發(fā)生轉化的雜質，必須解析其結構，推測并驗證轉化途徑。,雜質限度研究,按步驟對雜質限度進行研究，至少提供一批限度以下的樣品進行工藝研究，以提供限度制定依據。,,22,雜質追蹤22,樣品制備和使用：,精制工藝,終產品不僅有關物質要求合格，同時含量、溶劑殘留、晶型、熾灼殘渣、干燥失重、重金屬等均要求合格。需合理設計精制工藝流程，一般包括溶解、吸附、過濾、結晶、干燥、粉碎等步驟。應明晰每一環(huán)節(jié)所去除的雜質種類或目的。,終產品的,精制原則,：,通過,合理設計，有效去除各種雜質，獲取符合藥用要求的終產品。,,23,樣品制備和使用：23,樣品制備,按擬定申報路線和工藝制備,樣品,樣品,檢驗,樣品使用前，必須經過,HPLC,、,GC,等檢驗,，關鍵,質量指標合格后方可交給有關部門使用。,樣品統(tǒng)計,需按項目分類列表統(tǒng)計樣品信息，包括批號、批量、檢驗報告、使用量、剩余量、使用部門、使用日期等信息。,,24,樣品制備24,工藝驗證,制訂工藝規(guī)程,設計工藝驗證方案,連續(xù)生產三批,,25,工藝驗證制訂工藝規(guī)程25,制劑研究,26,制劑研究26,處方開發(fā)過程,按,藥物性狀分,按給藥途徑,分,固體制劑,液體制劑,氣霧劑,半固體制劑,……,,,,口服,注射,外用,……,以口服固體制劑,(,仿制,),為例,27,處方開發(fā)過程按藥物性狀分按給藥途徑分固體制劑口服以口服固體制,選擇劑型：,原料藥,基本性質：化學名稱結構式分子式分子量性狀、引濕性、生物藥劑學分類,……..,用量（規(guī)格）,晶型,溶解度：不同,PH,粒度,穩(wěn)定性,輔料相容性,28,選擇劑型：28,處方工藝開發(fā),輔料篩選：,粘合劑、崩解劑、增溶劑、潤滑劑、包衣成分,型號、用量,粉體學性質比較：休止角、堆密度、振實密度、壓縮指數(shù)、豪斯比、可壓性、中間體含量均勻度,溶出度比較：溶出曲線,,,29,處方工藝開發(fā)29,初步確定處方、制法,實驗室樣品與參比制劑溶出曲線相似度比較,處方工藝再調整,溶出曲線,再比較：,相似,因子高于,50,，差異因子低于,15,。,確定工藝,30,初步確定處方、制法30,中試工藝,中試放大制備,多批次比較（與參比制劑）,有關物質,溶出度,含量,雜質譜,溶,出曲線：四種溶出介質,,31,中試工藝中試放大制備31,對原輔料的要求,保存好發(fā)票復印件；,供應商審計報告，注冊證；,質量標準,，或進口注冊標準；,批號,、廠家,檢驗報告,自檢，自檢報告；,領發(fā),料做好記錄,32,對原輔料的要求保存好發(fā)票復印件；32,直接接觸藥品的包裝材料,保存好發(fā)票復印件；,供應商審計報告，注冊證；,質量標準,，或進口注冊標準；,批號,、廠家,檢驗報告,自檢，自檢報告；,領發(fā)料做好記錄,33,直接接觸藥品的包裝材料保存好發(fā)票復印件；33,儀器設備,設備,和,儀器,，專人管理，運行狀況良好；,使用時做好記錄,,34,儀器設備設備和儀器，專人管理，運行狀況良好；34,成品儲存及使用,成品倉庫，儲存條件，需經過穩(wěn)定性考察,做好成品入庫及使用記錄，批號、規(guī)格、入庫數(shù)量、領用量、剩余量。,包裝,材料、包裝規(guī)格與將來市售規(guī)格一致,,,,35,成品儲存及使用成品倉庫，儲存條件，需經過穩(wěn)定性考察35,參比制劑,保存好發(fā)票復印件；,內、外包裝完整；,參比,制劑的數(shù)量滿足實驗需求；,參比,制劑的批號、規(guī)格、生產廠家等信息及時記錄,保存好,參比制劑,說明書,36,參比制劑保存好發(fā)票復印件；36,穩(wěn)定性試驗,設計試驗方案：試驗溫度，濕度，考察時間，取樣點，取樣數(shù)量，考察指標等,檢查恒溫,恒濕箱的溫度及濕度是否符合要求，是否有報警系統(tǒng),；,樣品放置前做好穩(wěn)定性試驗記錄：,樣品,批號、試驗時間、,儀器設備,、檢測數(shù)據,等；,試驗過程中，保存,照片、圖譜,信息；,做好留取樣記錄；,37,穩(wěn)定性試驗設計試驗方案：試驗溫度，濕度，考察時間，取樣點，取,質量研究,38,質量研究38,原料質量研究過程,項目,啟動,交流和查閱文獻，初步,了解,原料,晶,型、雜質等相關,情況,試驗,材料,準備,合成,路線確立,初步,摸索檢測,條件：,HPLC,、,GC,起始原料、中間體、雜質的跟蹤,、鑒定、純度等,。,39,原料質量研究過程項目啟動39,原料質量研究過程,制備粗品、小試樣品和精制品,優(yōu)化檢測條件，參與過程跟蹤、鑒定、純度,；,確定,晶型和其它理化性質,；,初步,研究物料、中間體、粗品，成品雜質譜,；,初步,影響因素試驗，了解穩(wěn)定性和降解雜質,。,制劑：,進行處方,開發(fā)（研究內容略）,,40,原料質量研究過程制備粗品、小試樣品和精制品40,原料、制劑質量,研究過程,實驗室放大,再,優(yōu)化檢測條件,，,檢測,樣品，需符合要求,；,初步,穩(wěn)定性試驗，預判穩(wěn)定性情況符合預期,。,進一步,研究雜質譜；擬定物料、中間體、成品、對照品標準,。,制劑：進行中試處方開發(fā)（研究內容略）。,,,41,原料、制劑質量研究過程實驗室放大41,車間放大,檢測,物料、中間體和成品,；,根據,測定結果充分分析，進一步完善相關質量標準。,選擇連續(xù)放大三批,進行穩(wěn)定性試驗。,制劑：進行工業(yè)化生產工藝開發(fā)，,確定生產工藝,參數(shù)，進行穩(wěn)定性試驗。（研究,內容,略）,,42,車間放大42,申報臨床,完善試驗和質控項目，總結申報資料，經研究院內部規(guī)范流程審核后申報；部分項目申報后可能有補充試驗。,批準臨床,/,生產,臨床樣品用原料藥,配合檢驗中心檢驗和結果分析。,,43,申報臨床43,申報生產,根據,臨床批件相關,要求，結合臨床樣品，報,產,樣品的質量情況，穩(wěn)定性試驗情況，查閱最新文獻，補充,和完善,相關質量研究試驗。,重新,完善標準，總結報產資料,；,與,檢驗中心進行方法,轉移；,與生產車間、技術部門合作完成工藝驗證,現(xiàn)場,考核后配合省所標準復核和樣品檢驗。,,44,申報生產44,質量研究基本要求,及時做好記錄：完整、規(guī)范；,儀器：按規(guī)定定期校驗，電子圖譜保存好，定期備份，做好使用記錄；,對照品：統(tǒng)一管理，并按照規(guī)定條件儲存；標準溶液和試液按期標化；做好取用記錄；,方法學驗證：要求完整、規(guī)范。,,45,質量研究基本要求及時做好記錄：完整、規(guī)范；45,正大天晴研發(fā)管理制度,46,正大天晴研發(fā)管理制度46,管理制度分類,類,,別,代號,類別,代號,綜合管理類,ADM,實驗儀器類,EQM,動物管理類,ANT,人員管理類,HRM,檔案管理類,ARC,健康、安全和環(huán)保,HSE,計算機技術和軟件驗證,CSV,實驗方法及工作流程類,MET,實驗記錄、原始數(shù)據處理和計算,DAT,樣品安全和監(jiān)管,SAM,47,管理制度分類類 別代號類別代號綜合管理類ADM實驗儀,綜合管理類,ADM,SOP,的制訂、審核、管理,實驗室安全衛(wèi)生管理,物料采購管理,合同管理,固定資產管理,……..,,48,綜合管理類 ADM48,檔案管理,ARC,檔案管理部門職責,檔案管理辦法,電子檔案管理,,,49,檔案管理 ARC49,實驗,記錄、表格編號和,計算,DAT,實驗記錄本的領取和管理,檢驗報告書管理,常規(guī)計算公式,異常數(shù)據的判別和處理,數(shù)學修約規(guī)則,…….,,50,實驗記錄、表格編號和計算DAT 50,人員管理,HRM,新進員工實習制度,培訓管理,健康檔案管理,人員檔案管理,入職離職管理,51,人員管理HRM51,健康、安全、環(huán)保,HSE,職業(yè)健康與安全環(huán)保,危,險化學品安全管理,實驗室廢棄物的處理,,,52,健康、安全、環(huán)保HSE52,實驗儀器,類,EQM,儀,器,標準操作規(guī)程,SOP,設備標準操作規(guī)程,SOP,,附：,SOP,圖片,,,,,,,53,實驗儀器類EQM 53,54,54,實驗方法及工作流程,類,MET,原始記錄的填寫、修改與原始數(shù)據處理原則,標準品與對照品的管理,儀器校準與檢定的管理,藥品注冊工作程序,藥代動力學實驗方案的制訂,………..,55,實驗方法及工作流程類MET55,上市藥品：,“安全、有效”，安全至上！,研發(fā)工作：,“有序、整潔”，質量唯一！,,56,上市藥品：56,謝謝聆聽！,57,謝謝聆聽！57,此課件下載可自行編輯修改，供參考！,感謝您的支持，我們努力做得更好！,此課件下載可自行編輯修改，供參考！,