LOGO,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,整理版,LOGO,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,整理版,阿爾茨海默病,(Alzheimers disease，AD),阿爾茨海默病,是一大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運(yùn)動，處理感覺信息，并作出決策。,大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致,隨著時(shí)間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。,神經(jīng)退行性疾病,(,Neurodegenerative disease),整理版,神經(jīng)退行性疾病,神經(jīng)退行性疾病,(Neurodegenerative disease),分類:,阿茲海默病,(Alzheimers disease，AD),肌萎縮性側(cè)索硬化癥(,Amyotrophic lateral sclerosis,),共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥,牛海綿狀腦病,克雅氏病,亨廷頓氏病,小腦萎縮癥,多發(fā)性硬化癥,帕金森氏病,脊髓性肌萎縮癥,整理版,神經(jīng)退行性疾病 (Neurodegenerative,肌肉萎縮性側(cè)面硬化病,(,Amyotrophic lateral sclerosis,),俗稱為漸凍人癥，是一個(gè)漸進(jìn)和致命的神經(jīng)退行性疾病。起因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制隨意肌的運(yùn)動神經(jīng)元（motor neuron）退化所致。ALS病人由於上、下運(yùn)動神經(jīng)元（upper/lower motor neurons）都退化和死亡並停止傳送訊息到肌肉，在不能運(yùn)作的情況下，肌肉逐漸衰弱、萎縮。最後，大腦完全喪失控制隨意運(yùn)動的能力。這種疾病並不一定會如老人癡呆癥般影響病人的心理運(yùn)作。相反，那些患有晚期疾病的病人仍可保留發(fā)病前的記憶，同樣的人格和智力。,病理學(xué),:,病毒感染學(xué)說,中毒學(xué)說,自身免疫學(xué)說關(guān)系,興奮性氨基酸（EAA）學(xué)說,遺傳學(xué)說,史蒂芬威廉霍金，Stephen William,Hawking，,整理版,肌肉萎縮性側(cè)面硬化病(Amyotrophic latera,共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(,A,taxia,T,elangiectasia,AT,),共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張型綜合征(ataxia telangiectasia syndrome)又稱共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張免疫缺陷癥(immunodeficiency with ataxia telangiectasia)、Louis-Bar綜合征Boder-Sedgwick綜合征等。,皮膚、眼神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和抗體免疫功能的先天性缺陷是本病征的特點(diǎn)。該病是一種以進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、眼與面部毛細(xì)血管擴(kuò)張及反復(fù)發(fā)生呼吸道感染為特點(diǎn)的慢性疾病系常染色體隱性遺傳女性多于男性。,整理版,共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Ataxia Telangiect,克雅氏?。–reutzfeldt-Jakob disease，CJD）,又稱為皮質(zhì)紋狀體脊髓變性病或亞急性海綿狀腦?。╯ubacute spongiform virus encephalopathy）或傳染性病毒癡呆?。╰ransmissible dementia）或早老性癡呆病（presenile dementia），此病是人類最常見的海綿狀腦病，屬于致死性的神經(jīng)退行性疾病,是一種罕見的主要發(fā)生在50-70歲之間的可傳播的腦病。,受感染的人可以有睡眠紊亂，個(gè)性改變，共濟(jì)失調(diào)，失語癥，視覺喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進(jìn)行性癡呆等癥狀，并且會在發(fā)病的一年內(nèi)死亡。該病常有染色體家族遺傳傾向，并且有一個(gè)新的克雅氏病的報(bào)道(該病與牛海綿狀腦病有潛在的聯(lián)系)。此病的病理學(xué)特征包括以小腦和大腦皮層為主的海綿樣變性和朊病毒的出現(xiàn)。,整理版,克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob diseas,亨廷頓氏病(Huntingtons disease，HD),又稱為亨廷頓氏舞蹈癥，是一種漸進(jìn)的退化性疾病，是腦細(xì)胞的神經(jīng)原持續(xù)退化萎縮或廢棄，這種退化會造成不能控制的運(yùn)動，失去智能，及情緒上的困擾，特別是影響到控制協(xié)調(diào)動作神經(jīng)節(jié)時(shí)。在神經(jīng)節(jié)內(nèi)，亨丁頓舞蹈癥會針對腦皮層神經(jīng)原，特別是尾狀核特定攻擊。也會影響到控制思想，領(lǐng)悟力及記憶的腦部外層表面。是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，病發(fā)時(shí)會無法控制四肢，就像手舞足蹈一樣。,亨廷頓氏病是一種遺傳性疾病，癥狀通常在中年期發(fā)作。如果在不到中年就出現(xiàn)癥狀，則病情往往更加嚴(yán)重，惡化的速度通常也更快。在非常罕見的情況下，癥狀也可能在孩童時(shí)期就發(fā)作。,整理版,亨廷頓氏病(Huntingtons disease，,小腦萎縮癥（Spinocerebellar Atrophy）,是一種家族顯性遺傳神經(jīng)系統(tǒng)疾病，只要親代其中一人為此疾病患者，其子女將有50%的機(jī)率遺傳此癥并發(fā)病。這類患者發(fā)病后，行走的動作搖搖晃晃，有如企鵝，因此被稱為企鵝家族。小腦萎縮是一種以損害脊髓及小腦為主、慢性、進(jìn)行性腦部疾病，多為家族遺傳。,由于病灶范圍和發(fā)展過程不盡相同，小腦萎縮的臨床征群亦有多種類型，其主要癥狀為走路不穩(wěn)、動作不靈、握物無力、言語不清，有的患者頭暈、頭重、頭脹、頭痛，伴有復(fù)視或視物模糊，吞咽發(fā)嗆，書寫顫抖，大小便障礙等。,整理版,小腦萎縮癥（Spinocerebellar Atrophy）,多發(fā)性硬化癥,(,Multiple Sclerosis）,是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病?？梢鸶鞣N癥狀，包括感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、憂郁、協(xié)調(diào)與講話困難、嚴(yán)重的疲勞、認(rèn)知障礙、平衡障礙、體熱和疼痛等，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致活動性障礙和殘疾。多發(fā)性硬化癥影響腦和脊髓的神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)元。,癥狀:,體感覺（觸覺）發(fā)生問題象是手腳麻木或是感到刺痛,失去肌肉的強(qiáng)度或是靈敏度,走路，平衡，或協(xié)調(diào)出現(xiàn)問題,因?yàn)槭巧窠?jīng)發(fā)炎所引起的視覺問題,整理版,多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis）整理版,帕金森氏癥,(,Parkinsons Disease,),是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性失調(diào)，它會損害患者的動作技能、語言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推測和大腦底部基底核(basal ganglia)以及黑質(zhì)(substantial nigra)腦細(xì)胞快速退化，無法制造足夠的神經(jīng)引導(dǎo)物質(zhì)多巴胺(Dopamine)和膽堿作用增強(qiáng)有關(guān)。腦內(nèi)需要多巴胺來指揮肌肉的活動；缺乏足夠的多巴胺就產(chǎn)生各種活動障礙。,整理版,帕金森氏癥(Parkinsons Disease)是一種,帕金森氏癥,(,Parkinsons Disease,),癥狀,靜止時(shí)顫抖(resting tremor),:單邊或雙邊的手臂會不由自主地抖動。雙腿、雙腳或下巴也會有抖動的現(xiàn)象。,僵直(rigidity),:中樞性的持續(xù)性肌肉緊張，導(dǎo)致肌肉疼痛或是身體無法伸直。,運(yùn)動不能（akinesia）和運(yùn)動遲緩(bradykinesias):,呈現(xiàn)面部表情獃滯，足部蜷縮等癥狀,姿勢保持反射障礙(postural instability):,呈現(xiàn)前傾姿勢、細(xì)碎步行、加速步行等狀態(tài),整理版,帕金森氏癥(Parkinsons Disease)癥狀整,阿茲海默病,(Alzheimers disease，AD),一,基本概念,二,病理改變,三,臨床表現(xiàn),四,病理生理機(jī)制,五,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),整理版,阿茲海默病(Alzheimers disease，AD,一、概 念,是一種原因不明、表現(xiàn)為智力與認(rèn)知功能減退和行為及人格改變的進(jìn)行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是老年癡呆的一種最常見的形式,Auguste D,the patient described in the 1906 case study by Dr Alois Alzheimer and the first person with clinicopathological diagnosis of what subsequently became known as Alzheimer disease.,整理版,一、概 念是一種原因不明、表現(xiàn)為智力與認(rèn)知功能減退和行為及人,阿茲海默病,(Alzheimers disease，AD),發(fā)病機(jī)制,1.,淀粉樣蛋白學(xué)說,2.,tau,蛋白學(xué)說,3.阿茲海默病,的分子遺傳學(xué),整理版,阿茲海默病(Alzheimers disease，AD),整理版,整理版,淀粉樣蛋白學(xué)說,Hardy 和Higgins 提出的淀粉樣瀑布假說為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可,該假說認(rèn)為A的過量產(chǎn)生是AD 病理的重要誘發(fā)因素之一。該蛋白前體(amyloid precursor protein,APP)異常降解為對神經(jīng)元有毒性作用的不溶解性A。A是構(gòu)成老年斑的核心成分，也被認(rèn)為是多種因素導(dǎo)致AD 的共同途徑。,整理版,淀粉樣蛋白學(xué)說Hardy 和Higgins 提出的淀粉樣瀑,整理版,整理版,整理版,整理版,2.,tau蛋白學(xué)說,Tau 蛋白過度磷酸化,通常在人體內(nèi)Tau蛋白磷酸化/去磷酸化維持平衡，而A能誘導(dǎo)Tau 蛋白過度磷酸化，使Tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，過磷酸化的Tau 蛋白形成雙螺旋絲及神經(jīng)纖維纏結(jié)而沉積于腦中導(dǎo)致神經(jīng)元變性。,異常磷酸化tau蛋 白與正常tau蛋白競爭結(jié)合管蛋白，抑制微管聚集，導(dǎo)致正常情況下它具有的穩(wěn)定微管和促進(jìn)管蛋白聚合成微管的作用喪失，從而導(dǎo)致微管的解體及細(xì)胞骨架的破壞；而微管網(wǎng)絡(luò)的瓦解使正常的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致突觸丟失及逆行性退行性改變,整理版,2.tau蛋白學(xué)說Tau 蛋白過度磷酸化整理版,3.阿茲海默病,的分子遺傳學(xué),早發(fā)家族性,1q31-32,PS,2,基因，12個(gè)外顯子，448個(gè)氨基酸,14q24.2-24.3,PS,1,基因 10個(gè)外顯子,4467個(gè)氨基酸 與APP加工轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān),21q21.1-21.3,APP基因 19個(gè)外顯子,晚發(fā)家族性、散發(fā)性,19q13.2,ApoE基因（有2、3、4三個(gè)等位基因）,整理版,3.阿茲海默病的分子遺傳學(xué) 早發(fā)家族性 整理版,三,、病理改變,腦內(nèi)特定部位額葉frontal lobe及顳葉,temporallobes,（大腦皮層，大腦基底部的梅那特核團(tuán)，海馬,hippocampus,，杏仁核,amygdala,）神經(jīng)元損傷而致的漸進(jìn)性死亡。這些特定部位既參與學(xué)習(xí)、記憶的形成和邏輯思維的建立，又參與情緒、行為的調(diào)控。,1.,老年斑塊（Senile plaque，Neuritic plaques,2.,神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊,(neuritic,plaques,NP,),3.,神經(jīng)微纖維結(jié)（Neurofibrillary tangles),整理版,三、病理改變 腦內(nèi)特定部位額葉frontal lobe及顳葉,1.,老年斑塊（Senile plaque，Neuritic plaques,糾結(jié)的神經(jīng)系細(xì)胞周圍推積一些細(xì)胞殘骸,即是老年斑塊,有些是良性,有些則具有神經(jīng)毒性,尤其是含BuChE之的斑塊,其核心有龐大蛋白分子片段(-Amyloid Protein,-AP)不正常堆積,整理版,1.老年斑塊（Senile plaque，Neuritic,2.,神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊,(neuritic plaques,NP),這種斑塊是細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)，在AD病人的腦中常見，特別是在海馬和新皮質(zhì)中,主要是由淀粉樣蛋白(-amyloid，A)沉積所致,是一種致密的、不溶性的結(jié)構(gòu),A來自淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)經(jīng)、-分泌酶水解而來,APP分子結(jié)構(gòu)模式圖,APP分子的剪切,神經(jīng)炎性斑塊的形成過程,發(fā)病機(jī)制之一,整理版,2.神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊(neuritic plaq,2.,神經(jīng)炎性斑塊,的分布區(qū)域,整理版,2.神經(jīng)炎性斑塊的分布區(qū)域整理版,2.,神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊,(neuritic plaques,NP),整理