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,,帕金森病的診斷與治療進(jìn)展,一、帕金森病的診斷,AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES,Monograph by James Parkinson 1817,又名震顫麻痹 (paralysis agitans)； 由James Parkinson(1817)首先描述。,《皇帝內(nèi)經(jīng)》及唐代著名醫(yī)學(xué)家孫思邈在《千金要方》中已有報道。,,,,,,帕金森病的神經(jīng)病理,? 黑質(zhì)色素變淡 ? Tretiakoff（1919）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞↓，≥50%時產(chǎn)生PD。 ? Lewy（1912）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍(lán)斑區(qū)嗜伊紅包涵體—路易（Lewy） 小體。 (主要成分α-synuclein、ubiquitin、蛋白酶體成分、熱休克 蛋白等),,前運動障礙期： stage I：(IX,X運動神經(jīng)背核) 嗅覺； stage II：(延髓) 睡眠，頭痛，運動減少，情感； stage III：(橋腦被蓋) 體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼； 運動障礙期： (致密部) stage IV：四主癥； 運動－精神障礙期： stage V：(新皮層) 運動波動，頻發(fā)疲勞； stage VI：(新皮層) 錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀,Braak病理分期及與臨床癥狀關(guān)系,,NEUROLOGY 2007;68:948–952,運動癥狀: 靜止性震顫 肌強直 運動遲緩 姿勢平衡障礙,帕金森病的臨床特征,帕金森病的臨床特征,非運動癥狀: 精神癥狀：抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺，淡 漠，睡眠障礙 自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗， 性功能障礙，排尿障礙，流涎。 感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征， 嗅覺障礙,帕金森病的分類,原發(fā)性 原發(fā)性帕金森病、少年型帕金森病 繼發(fā)性帕金森病 感染性（腦炎、朊蛋白病）、藥物性（多巴胺受體阻滯劑）、中毒性（甲醇、Mn、CO）、血管源性（多發(fā)性梗死）、外傷 性（拳擊手腦病）、腫瘤性和其他繼發(fā)病因 遺傳變性性帕金森綜合征 亨廷頓病、肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病）、橄欖橋小腦萎縮和脊髓小腦變性、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥等 多系統(tǒng)變性（帕金森疊加綜合征） 進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、Shy-Drager 綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性 、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）等,帕金森病的癥狀學(xué)分類,震顫型： 震顫為主，肌強直/運動遲緩較輕，病程進(jìn)展相對較慢 強直/少動型： 肌強直/運動遲緩為主，震顫較輕或缺如 姿勢不穩(wěn)和步態(tài)困難型(PIGD)： 年齡偏大，易并發(fā)認(rèn)知功能障礙，病程進(jìn)展相對較快,帕金森病的UK腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn),UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria,步驟Ⅰ：帕金森癥狀的診斷,運動減少： 隨意運動在始動時緩慢， 疾病進(jìn)展后重復(fù)性動作的速度及幅度均低。 至少符合下述一項： A.肌肉強直 B.靜止性震顫（4－6Hz） C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能， 腦功能及本體感受功能障礙造成）,步驟Ⅱ：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn),反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕金森癥狀 反復(fù)的腦損傷史 確切的腦炎病史 有眼球運動障礙 在癥狀出現(xiàn)時，應(yīng)用精神抑制藥物 1個以上的親屬患病 病情持續(xù)性緩解,步驟Ⅱ：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn)(續(xù)),發(fā)病三年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累 核上性麻痹 小腦征 早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累 早期即有嚴(yán)重癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙 錐體束征陽性（Babinski+） CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水 用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙） 接觸過MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對黑質(zhì)細(xì)胞有特異性毒性,步驟Ⅲ：帕金森病的支持性標(biāo)準(zhǔn),確診為帕金森病需要至少符合下列3項以上： 單側(cè)起病 靜止性震顫 疾病逐漸進(jìn)展 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累 對左旋多巴的治療反應(yīng)良好（70-100％） 應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異動癥 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年） 臨床病程10年以上（含10年）,帕金森病的鑒別診斷,1. 繼發(fā)性帕金森綜合征： 1.1 藥物性帕金森綜合征： 臨床表現(xiàn)難以區(qū)別 癥狀多為兩側(cè)對稱 病史中有服用抗精神病藥物史 可伴有異動癥，但常先于一側(cè)肢體出現(xiàn) 暫?？咕癫∷幬锖螅瑪?shù)周至六月癥狀消失,帕金森病的鑒別診斷,1.2 血管性帕金森綜合征： 由紋狀體中微血管堵塞引起 臨床上步態(tài)障礙明顯、震顫較少見 常伴局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征（如錐體束征、假性球麻痹、情緒不穩(wěn)、癡呆等） 起病突然，病程呈階梯樣進(jìn)展或者進(jìn)展不大。 左旋多巴制劑一般無效,帕金森病的鑒別診斷,1.3 腦炎后帕金森綜合征： 可發(fā)生于任何年齡，常見于40歲前人群 起病前有發(fā)熱、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史 震顫等癥狀的發(fā)展快于一般的帕金森病 常見動眼危象，流涎等 1.4 外傷性帕金森綜合征： 有無外傷等病史可加以鑒別,帕金森病的鑒別診斷,2. 帕金森疊加綜合征 較少或不出現(xiàn)震顫 步態(tài)異常出現(xiàn)較早 對左旋多巴治療不敏感,帕金森病的鑒別診斷,2.1 進(jìn)行性核上性麻痹（ＰＳＰ） 表現(xiàn)步態(tài)姿勢不穩(wěn)、平衡障礙、易跌倒、構(gòu)音障礙、核上性眼肌麻痹、運動遲緩和肌強直，但震顫不明顯。常伴有額顳癡呆、假性球麻痹及錐體束征，對左旋多巴治療反應(yīng)差。 臨床多為動作減少，軸性、對稱性帕金森征 震顫（ 10-15%） 早期出現(xiàn)平衡障礙，發(fā)病時或發(fā)病一年內(nèi)出現(xiàn)向后倒 頸部強直并稍后仰、假性球麻痹，認(rèn)知障礙 眼動慢、瞬目速度慢、向下凝視不能，垂直凝視麻痹必有的特征但見于晚期 L-dopa 治療反差應(yīng)，但是早期有效, 10% 無心血管自主神經(jīng)功能不良 無肌張力障礙，無肌陣攣,PSP MRI特點,帕金森病的鑒別診斷,2.2 Shy-Drager 綜合征(原發(fā)性體位性低血壓) 自主神經(jīng)損害癥狀明顯，表現(xiàn)體位性低血壓、頭暈、無汗、排尿障礙和性功能障礙等。 帕金森癥狀，但對L-dopa反應(yīng)不佳 有體位性低血壓 自主神經(jīng)癥狀，大小便失禁、性功能障礙、無汗、肢體遠(yuǎn)端小肌肉萎縮 小腦、錐體束癥狀 5年內(nèi)發(fā)展迅速，發(fā)病癥狀對稱,帕金森病的鑒別診斷,2.3 紋狀體－黑質(zhì)變性（ＳＮＤ） 表現(xiàn)肌強直、運動遲緩，但震顫不明顯；伴有小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體束征和自主神經(jīng)功能障礙；左旋多巴治療無效 臨床表現(xiàn)與帕金森病難以鑒別 鑒別主要靠病理診斷 左旋多巴療效差,帕金森病的鑒別診斷,2.4 皮質(zhì)基底節(jié)變性（ＣＢＧＤ） 除表現(xiàn)肌強直、運動遲緩、姿勢不穩(wěn)、肌陣攣外，尚可表現(xiàn)為皮質(zhì)復(fù)合感覺消失、一側(cè)肢體失用、失語和癡呆等皮質(zhì)損害癥狀，左旋多巴治療無效。 不對稱 (經(jīng)典) 強直- 運動不能 ，L-dopa無效 肌張力障礙，jerk粗大震顫，肌陣攣 肢體忽略，失用，皮層感覺障礙 認(rèn)知障礙 上視麻痹 無自主神經(jīng)功能紊亂,帕金森病的鑒別診斷,2.5 Lewy小體癡呆 路易體癡呆是以進(jìn)行性癡呆合并波動性認(rèn)知功能障礙、帕金森綜合征以及反復(fù)發(fā)作的以視幻覺為突出表現(xiàn)的精神癥狀三主征為臨床特點，以神經(jīng)元胞漿內(nèi)路易小體形成病理特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。 癡呆發(fā)病在先 (較重)，或者在PD發(fā)病后一年內(nèi)發(fā)生癡呆 早期出現(xiàn)幻覺(視)、妄想、譫妄 波動性認(rèn)知障礙，覺醒和注意力變化 對稱性帕金森征，多為動作減少，震顫輕，無異動癥，無肌張力障礙,帕金森病的鑒別診斷,3. 遺傳變性性帕金森綜合征 3.1 橄欖體-腦橋-小腦萎縮（OPCA） 臨床上表現(xiàn)為少動、強直、震顫，但同時有明顯的小腦性共濟(jì)失調(diào)和椎體系統(tǒng)損害等體征。CT或MRI均顯示腦干和小腦萎縮、第四腦室擴(kuò)大、橋（前）池增寬。 除帕金森癥狀外，多同時有共濟(jì)失調(diào)等小腦和腦橋癥狀 影像學(xué)檢查多有特征性改變 血谷氨酸脫氫酶活性降低,,帕金森病的鑒別診斷,3.2 其他： 肝豆?fàn)詈俗冃?、亨廷頓病、蒼白球黑質(zhì)色素變性等，需詳細(xì)詢問家族史以鑒別。,,,? 帕金森病診斷主要依據(jù)臨床 ? 臨床與病理診斷符合率為85%左右 ? 如何提高臨床診斷正確率 ？,帕金森病的診斷正確性,,,帕金森病的神經(jīng)顯像診斷,? 紋狀體突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運體功能顯像 ? 紋狀體突觸后多巴胺受體功能顯像 ? 紋狀體多巴攝取功能顯像 ? 腦局部血流灌注功能顯像 ? 腦局部糖代謝功能顯像,,,帕金森病的神經(jīng)顯像診斷,,DAT顯像,DOPA顯像,99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像示隨H-Y分級增加DAT逐漸下降（A為正常對照，B-F為H-Y的1-5級）,,,,,,,Progression of loss of 18F-dopa storage in an initially asymptomatic identical twin of a patient with PD who 5 years later became clinically affected. (Credit: David Brooks, MD),6-OHDA偏側(cè)損毀鼠模型中見損毀側(cè)突觸前膜內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運體PET顯像濃度下降（左下圖），而該側(cè)突觸后膜的D2受體則上升（右下圖）。,對SND、PD患者分別進(jìn)行18F-DG PET檢測，可見SND的雙側(cè)基底節(jié)區(qū)糖代謝下降，而PD患者則無變化。,高場強MRI檢查可能有提示作用,黑質(zhì)致密部正常寬度 4毫米，而PD的平均 寬度為2.7毫米,帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志 ——嗅覺功能測試,Muller等對Hoehn-Yahr分級Ⅰ-Ⅳ37名PD患者和13名MSA、PSP、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）患者的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者86%出現(xiàn)嚴(yán)重嗅覺下降，14%出現(xiàn)中度嗅覺減退，帕金森綜合征患者70%有輕到中度的嗅覺減退，30%無嗅覺改變。 少動-強直綜合征患者伴有重度嗅覺減退提示為原發(fā)性PD，相反，伴有正常嗅覺則提示為帕金森綜合征。,第16屆國際帕金森病與相關(guān)疾病會議,2006,東京,,■荷蘭 Berends報道:幾乎所有PD患者早期均有嗅覺減退，且隨病情進(jìn)展，嗅覺障礙愈發(fā)嚴(yán)重。他認(rèn)為嗅覺損害在PD的早期診斷中有重要意義。 ■加拿大Smithones等比較80例ET與96例PD患者的 嗅覺功能，結(jié)果顯示PD組嗅覺障礙遠(yuǎn)高于對照組，而ET組和對照組相近。,帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志 ——嗅覺功能測試,嗅覺功能測試鑒別PD和正常人時的靈敏度是88%，特異性是83%。 嗅覺障礙不僅在PD早期檢測到，而且在運動障礙出現(xiàn)前就已存在。 與此一致，神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)Lewy小體出現(xiàn)在黑質(zhì)以前，就已出現(xiàn)在嗅覺系統(tǒng)和相關(guān)區(qū)。 影響嗅覺的因素眾多，嗅覺功能測試僅能作為PD早期診斷的輔佐工具。,帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志—基因標(biāo)志,-上圖為正常對照 -中圖PD患者可見中腦腹外側(cè)信號較弱 -下圖PSP患者中腦中線區(qū)域信號較弱。,分段性自轉(zhuǎn)回波磁共振成像,利用腦組織在磁場 參數(shù)發(fā)生特定變化 情況下，使中腦黑 質(zhì)從周圍腦組織中 被區(qū)分顯示出。 特異性不高，主要 可用于PD和PSP 的鑒別。,Michael Hutchinson，2003,經(jīng)顱多譜勒超聲診斷,1、多譜勒探頭應(yīng)置于患者顳部骨窗； 2、正常人中腦黑質(zhì)為低回聲區(qū)，PD患者在該區(qū)出現(xiàn) 部分高回聲區(qū)，可能與該區(qū)大量的鐵沉積有關(guān)； 3、該技術(shù)特異性不高，正常老年人黑質(zhì)區(qū)也可能有 鐵質(zhì)沉積導(dǎo)致回聲異常。,,正常人中腦部位為低回聲區(qū)(紅箭頭),,,,90%PD患者黑質(zhì)區(qū)有高回聲，同時夾雜有低回聲區(qū)(紅箭頭所示),Georg Becker，2001,,,二、帕金森病治療中的若干問題及對策,(一)帕金森病藥物治療的原則和目標(biāo),1.總體原則,?長期服藥、相對控制癥狀 ?即藥物治療為對癥、終身服藥； ?按照治療后癥狀改善的明顯程度依次為： 肌強直>震顫>語音及吞咽障礙>平衡障礙及姿勢反射,1.總體原則,?最小劑量、最佳效果 ?以最小劑量達(dá)到最佳效果 ?細(xì)水長流，不求全效,1.總體原則,?權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥，強調(diào)個體化 ?兼顧了患者的病情 ?也考慮到患者的其他自身因素，如年齡、職業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等,2.總體目標(biāo),?延緩病情的進(jìn)展 ?控制疾病的癥狀 ?從而維持和/或改善患者的生活質(zhì)量 ?具體目標(biāo)是盡可能延長癥狀控制的年限 ?盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥,3.如何量化治療結(jié)果？,?由于帕金森病的生化及影像等客觀判斷治療目標(biāo)依據(jù)不明 確，而較多以患者的主觀陳述和體檢為依據(jù) ，所以我們推 薦個體化的基礎(chǔ)評估是有必要的： ?Webster評分 ?日常生活能力評分（Activity of Daily Life, ADL） ?帕金森病統(tǒng)一評分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS）,4.最優(yōu)化藥物治療的標(biāo)準(zhǔn),?有效性 ?安全性 ?經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的合理性,(二)抗帕金森病藥物的分類和臨床選擇依據(jù),1.治療帕金森病藥理學(xué)分類,(1)復(fù)方左旋多巴制劑：美多芭、息寧等； (2)抗膽堿能制劑：鹽酸苯海索（安坦）等； (3)金剛烷胺； (4)多巴胺受體激動劑：溴隱亭、吡貝地爾（泰舒達(dá)）、普拉克索（森福羅）等；,1.治療帕金森病藥理學(xué)分類,(5)單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑：司來吉蘭(咪多吡，金思平)、雷沙吉蘭； (6)兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑：恩托卡朋（珂丹）。,帕金森病藥物治療,● 多巴替代治療: Madopar, Sinemet ● 多巴胺受體激動劑 ● 單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydis Selegiline ● 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：Tolcapone, Entacapone; Stalevo ● 促多巴釋放劑：金剛烷胺 ● 抗膽堿能藥：安坦等 ●`腺苷A2A受體拮抗劑 ● Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10,多巴胺受體激動劑,?麥角類衍生物 ?溴隱亭(bromocriptine) ?培高利特(pergolide) ?麥角乙脲(lisuride) ?α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar) ?卡麥角林(cabergoline) ?非麥角類衍生物 ?吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)） ?羅匹尼羅(ropinirole) ?普拉克索(pramipexole，森福羅) ?阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑 ?羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）,,,,,善力復(fù)（Stalevo）,,Carbidopa+ Levodopa+Entacapone Stalevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mg Stalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa100mg + Entacapone 200mg Stalevo 150: Carbidopa 37.5mg+ Levodopa 150mg + Entacapone 200mg Stalevo 200: Carbidopa 50mg+ Levodopa 200mg + Entacapone 200mg,2.治療PD藥物的治療目標(biāo)分類,(1)保護(hù)性治療藥物 ：MAO-B抑制劑，多巴胺受體激動劑和金剛烷胺，以及輔酶Q10和維生素E等； (2)癥狀性治療藥物 ：幾乎包括所有的抗PD藥物，并常常以左旋多巴為核心，其他類型的藥物為輔佐。,3.抗PD藥物臨床選擇的依據(jù),?傳統(tǒng)：單純個人經(jīng)驗用藥不合時宜 ?現(xiàn)代：循證醫(yī)學(xué)（EBM )+臨床經(jīng)驗選擇 藥物的方式，正不斷受推崇,3.1 臨床藥理學(xué)依據(jù)—持續(xù)性多巴胺能刺激,?左旋多巴的藥理學(xué)特性： ⑴血漿半衰期(t1/2)1-3小時，平均1.5小時，并隨著病程的進(jìn)展會逐漸縮短； ??蜜月期現(xiàn)象：起始使用的第1年療效最為明顯，3-5年后療效可出現(xiàn)明顯衰退；,3.1 臨床藥理學(xué)依據(jù)—持續(xù)性多巴胺能刺激,?左旋多巴的藥理學(xué)特性： ⑵血藥濃度隨著長期用藥易出現(xiàn)波動； ⑶病程進(jìn)展出現(xiàn)的不規(guī)則胃排空會直接影響左旋多巴的吸收。 ??運動并發(fā)癥：癥狀波動和運動障礙（異動癥）。,?,異動癥 “開”期 “關(guān)”期 圖1 紋狀體多巴胺水平。A:正常人；B:未治療的PD患者；C:經(jīng)左旋 多巴治療后的PD患者 　　　　　（根據(jù)國內(nèi)外學(xué)術(shù)報告內(nèi)容改編）,,,,?,異動癥 “開”期 “關(guān)”期 圖2 慢性左旋多巴反應(yīng)：逐漸縮小的治療窗。A:初始治療PD患者； B:出現(xiàn)早期運動并發(fā)癥的PD患者；C:出現(xiàn)嚴(yán)重運動并發(fā)癥的PD患 者 　　　　　　　　　　　　　　　　?。ǚ抡誒lanow CW, 2006 ）,,,,3.1 臨床藥理學(xué)依據(jù)—持續(xù)性多巴胺能刺激,?解決之道： 　　解決上述問題的關(guān)鍵則在于提供一個持續(xù)性的 多巴胺能刺激（CDS），包括： 　　?多巴胺遞質(zhì)自身的濃度穩(wěn)定 　　?對黑質(zhì)細(xì)胞上多巴胺受體的刺激恒定 　　從而達(dá)到一個穩(wěn)態(tài)的血藥濃度,3.1 臨床藥理學(xué)依據(jù)—持續(xù)性多巴胺能刺激,?解決之道： 　　針對CDS國內(nèi)外的主要進(jìn)展包括： ⑴添加COMT抑制劑； ⑵靜脈或腸道左旋多巴滴注； ⑶經(jīng)皮多巴胺受體給藥（如rotigotine貼劑）； ⑷口腔黏膜下MAO-B抑制劑（如zydis selegiline）。,3.2運動并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù),?現(xiàn)狀： ?運動并發(fā)癥在接受5年及以上左旋多巴治療 的患者中出現(xiàn)的比率約為40-50% ?在接受10年及以上左旋多巴治療的所有患者 （尤其是年輕患者）中出現(xiàn)的比率接近100%,運動并發(fā)癥已成為PD藥物治療中最為棘手的難題和焦點,3.2運動并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù),?運動并發(fā)癥： ⑴癥狀波動：可預(yù)測的劑末現(xiàn)象；不可預(yù)測的“開-關(guān)”現(xiàn)象、“開期”延遲、藥物失效等； ⑵異動癥：劑峰異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙,3.2運動并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù),?解決之道 ?盡可能避免運動并發(fā)癥的發(fā)生； ?如不能避免，則盡可能延遲或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。,3.2運動并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù),?具體方法 ⑴調(diào)整左旋多巴的劑量、劑型和給藥方法； ⑵添加或減少MAO-B抑制劑； ⑶添加或減少COMT抑制劑； ⑷添加金剛烷胺等。,(三)抗PD藥物的選擇策略和使用注意事項,1.抗PD藥物的選擇策略,?根據(jù)PD的疾病進(jìn)展及病情輕重程度進(jìn)行藥物的選擇： 早期與中晚期,神經(jīng)保護(hù)治療,,神經(jīng)保護(hù)治療,單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑 司來吉蘭（Selegiline） Zydis Selegiline Rasagiline,,司來吉蘭（Selegiline）,,,神經(jīng)保護(hù)治療,,神經(jīng)保護(hù)治療,司來吉蘭（Selegiline） 用量：2.5~5mg，每日二次（早、中午） 副作用：運動障礙（異動癥） 精神障礙 老年患者初始劑量2.5mg（每日二次） 根據(jù)需要再增至5mg,,Zydis Selegiline 經(jīng)口腔粘膜吸收 吸收更有效、更穩(wěn)定，更安全 Rasagiline 正處于III期臨床試驗中,,,神經(jīng)保護(hù)治療,潛在的神經(jīng)保護(hù)劑（未經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗證） （1）谷氨酸毒性阻滯劑 興奮性氨基酸拮抗劑 谷氨酸釋放抑制劑（如利嚕唑） 谷氨酸再攝取增強劑 一氧化氮合成抑制劑 多（ADP-核糖）聚合酶抑制劑,,神經(jīng)保護(hù)治療,（2）抗氧化劑 自由基捕獲劑（VitE，谷胱甘肽） 鐵螯合劑 （3）鈣通道阻滯劑 （4）促線粒體生物能轉(zhuǎn)換劑 肌酸 輔酶Q10 銀杏制劑 煙堿 肉毒堿,,神經(jīng)保護(hù)治療,（5）抗炎制劑 非甾體抗炎劑（如COX-2抑制劑） （6）類固醇 雌激素 （7）營養(yǎng)因子 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF） 免疫菲林（Immunophillins）,,神經(jīng)保護(hù)治療,,神經(jīng)保護(hù)治療,（8）移植策略 人胎腦黑質(zhì)細(xì)胞移植 豬胎腦黑質(zhì)細(xì)胞移植 （9）抗凋亡制劑 去甲基司來吉蘭，TCH-346 Caspase抑制劑 （10）維持線粒體孔關(guān)閉的制劑（如環(huán)孢霉素) （11）防止蛋白積聚和聚合的制劑,何時開始對癥治療,？,早期治療,首選藥物原則,（1）老年前（<65歲）患者，且不伴智能減退，可有如下選擇： ①非麥角類DR激動劑； ②MAO-B抑制劑司來吉蘭，或加用維生素E； ③金剛烷胺；若和/或/和抗膽堿能藥：震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳則時，可選用抗膽堿能藥 ④復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑，即Stalevo； ⑤復(fù)方左旋多巴：一般在①、②、③方案治療效果不佳時加用。,,?但在某些患者，如果出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，或因特殊工作之需，需要顯著改善運動癥狀，復(fù)方左旋多巴也可作為首選。 ?首選藥物并非完全按照以上順序，需根據(jù)不同患者的情況，而選擇不同方案。 ?若順應(yīng)美國、歐洲治療指南應(yīng)首選①方案，也可首選②方案，或可首選④方案； ?若由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價格的藥物，則可首選③方案； ?若因特殊工作之需，力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選⑤或④方案，或可小劑量應(yīng)用①、②或③方案時，同時小劑量合用⑤方案。,首選藥物原則,,（2）老年（≥65歲）患者，或伴智能減退： ?首選復(fù)方左旋多巴，必要時可加用DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑。 ?苯海索盡可能不用，尤其老年男性患者，因有較 多副作用，除非有嚴(yán)重震顫，并明顯影響患者的日常生活能力。,首選藥物原則,,首選藥物,左旋多巴,多巴胺受體激動劑,早期治療,早期治療,左旋多巴用藥原則 劑量滴定 細(xì)水長流 不求全效 最小劑量達(dá)到滿意效果,左旋多巴 常用劑量300 mg～600 mg/d（左旋多巴劑量） 飯前1小時或飯后1個半小時服用 急性副作用惡心、嘔吐和直立性低血壓 長期副作用 運動并發(fā)癥 (30-50%患者在左旋多巴治療5年后出現(xiàn)) 非運動癥狀,,早期治療,,復(fù)方左旋多巴制劑 美多芭 ＝芐絲肼（Benserazide）＋左旋多巴 息寧＝卡比多巴（Carbidopa）＋左旋多巴 常用劑型有標(biāo)準(zhǔn)片和控釋片,,早期治療,左旋多巴各種劑型的應(yīng)用,,早期治療,息寧控釋片（50/200） 相對藥效時間較長 多用于癥狀波動的晚期PD 患者以增加“開期” 生物利用度較低，只相當(dāng) 于美多芭的70%,,早期治療,,復(fù)方左旋多巴 美多芭標(biāo)準(zhǔn)片（50/200） 起效快、半衰期短 從1/4片開始 漸增至最低有效劑量 通常不超過4片/日,多巴胺受體激動劑,?麥角類衍生物 ?溴隱亭(bromocriptine) ?培高利特(pergolide) ?麥角乙脲(lisuride) ?α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar) ?卡麥角林(cabergoline) ?非麥角類衍生物 ?吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)） ?羅匹尼羅(ropinirole) ?普拉克索(pramipexole，森福羅) ?阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑 ?羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）,DA受體激動劑 適用于：年輕的早期患者 國內(nèi)上市的藥物 溴隱亭 培高利特（協(xié)良行） 吡貝地爾緩釋劑（泰舒達(dá)） α二氫麥角隱亭（克瑞帕） 普拉克索（森福羅）,,早期治療,少見,,,早期治療,DA受體激動劑 急性副作用與左旋多巴類似 易引起精神癥狀（幻覺和精神?。? 紅斑性肢痛癥 肺或腹膜纖維化 雷諾現(xiàn)象 突發(fā)睡眠發(fā)作 限制性瓣膜心臟病 (培高利特),Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*,循證醫(yī)學(xué)推薦,N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17 Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,*no patient preference; <70 years old, cognitive ability intact. Nutt JG.: NEJM 2005 (333) 10:1021-27,,,推薦的一線治療藥物選擇:,與下列指南一致: The American Academy of Neurology Clinical-practise guideline The Movement Disorder Society Evidence based recommendation for PD therapy,?第二代、高選擇性、不可逆的、強效MAO-BI 增加了紋狀體細(xì)胞外多巴胺水平 ?代謝產(chǎn)物1-(R)-aminoindan可改善運動功能及認(rèn)知神經(jīng)保護(hù)作用，此作用不依賴MAO-B抑制作用,雷沙吉蘭,,,,,經(jīng)口腔粘膜吸收，生物利用度高 有利于有吞咽障礙及嗆咳的患者服用 減少了第一次通過肝臟所產(chǎn)生的代謝 1.25mg相當(dāng)與10mg司來吉蘭標(biāo)準(zhǔn)片，但其代謝產(chǎn)物減少了90％，副作用減少,Zydis Selegiline(司來吉蘭口嘣片),容許更大劑量的Zydis Selegiline，而不產(chǎn)生司來吉蘭標(biāo)準(zhǔn)片10mg以上所產(chǎn)生的副作用（10mg以上可抑制MAO-A） 輔助LD治療可改善患者的劑末現(xiàn)象，與安慰劑比較，減少關(guān)期1.5h/d，,隨機雙盲安慰劑對照試驗 服藥時間：12周 服藥組劑量：1.25~2.5mg/d 入組標(biāo)準(zhǔn)：PD，對LD有效，出現(xiàn)運動波動，關(guān)期>3h/d，入組前3月內(nèi)未服用過MAO-B抑制劑,與安慰劑組相比，司來吉蘭口嘣片明顯改善PGI-I（p= 0.020），傾向于改善CGI-I （p=0.064）。 但UPDRS總分及分項分兩組無顯著差異。,,,早期治療,Stalevo 左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）復(fù)方制劑 極有可能代表左旋多巴的最佳和最實際的給藥模式,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常規(guī)的治療,,,,,,,,時間 (min),血漿中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,單純左旋多巴治療,正常,,,,早期治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常規(guī)治療,加入恩他卡朋,,,,,,(左旋多巴的劑量減少 30%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時間 (min),血漿中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,持續(xù)性DA受體刺激,,,早期治療,,早期治療,復(fù)方左旋多巴＋COMT抑制劑 癥狀波動的PD患者 增加“開期” 減少“關(guān)期” 對穩(wěn)定的PD患者 進(jìn)一步改善癥狀 預(yù)防或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生 持續(xù)性紋狀體DA能刺激,,,早期治療,恩他卡朋(Entacapone), 珂丹(Comtan) 托卡朋(Tolcapone), 答是美(Tasmar) - 需與左旋多巴合用 - 單用無效 - 每次給藥100-200 mg - 主要副作用運動障礙 - 降低左旋多巴劑量可避免,,早期治療,其他對癥治療藥物 抗膽堿能藥 苯海索（安坦） 東莨菪堿 開馬君 苯甲托品 金剛烷胺,帕金森病傳出通路改變,,一種腺苷受體拮抗劑作為添加治療帕金森病的研究,,腺苷A2A受體拮抗劑雙盲、安慰劑對照研究 伴有運動波動及左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥的中晚期帕金森病患者,,,Istradefylline單藥治療 Istradefylline＋持續(xù)性靜脈內(nèi)滴注左旋多巴 并產(chǎn)生輕度抗帕金森病療效，不伴有或有輕 度異動癥 3. Istradefylline＋持續(xù)性靜脈內(nèi)滴注左旋多 巴，劑量調(diào)整到最佳抗帕金森病療效（伴或 不伴異動癥）,,,Istrdefylline（40或80mg）單用或與最佳LD 劑量靜滴合用均未顯示抗帕金森病療效 與低于最佳劑量LD靜滴合用，顯示 －每日40mg增強了LD療效，UPDRS-III 減少了24％（p<0.05) －每日80mg增強了LD療效，UPDRS-III 減少了36％（p<0.02),,,LD靜滴中止時，加用istrdefylline延長LD 療效76％，或47min（p<0.05） Istradefylline與低于最佳劑量LD合用，產(chǎn) 生 －所有帕金森病特征性癥狀（震顫、強直 和運動緩慢）得到改善 －達(dá)到與最佳LD劑量的相同療效 －與最佳LD劑量相比，異動癥減少45％,,,兩項雙盲、安慰劑對照的多中心研究，方法 學(xué)一致，但istradefylline劑量不同 受試者選擇標(biāo)準(zhǔn) －晚期帕金森病患者，伴運動波動 －服用卡左雙多巴至少每日4次，如果有2 次及以上是控釋片，至少每日3次 －每天“關(guān)”期≥2h，根據(jù)患者日記評估 其他抗帕金森病添加治療允許使用，但在研 究期間不得改變,,,,,,,結(jié)論 作為添加治療，istradefylline 40mg/d減少每日 “關(guān)”期時間具有統(tǒng)計學(xué)差異 Istradefylline20mg/d及60mg/d也減少了“關(guān)”期 時間 在左旋多巴及其他抗帕金森病藥物治療的基礎(chǔ) 上加用istradefylline可增加“開”期時間，僅少 數(shù)病例出現(xiàn)“非棘手”的異動癥,唑尼沙胺（Zonisamide）,抗癲癇藥 增加紋狀體多巴胺合成；減少谷氨酸的釋放 1例癲癇伴PD患者應(yīng)用有效 9例開放性觀察，50-200mg/日治療12周 觀察指標(biāo)：UPDRS(Ⅱ,Ⅲ), Yahr, off time,運動波動 關(guān)期顯著，開期改善，但無統(tǒng)計學(xué)差異,安坦（Artane） 適用于靜止性震顫為主且認(rèn)知功能完好年輕患者 起始用量為1mg Bid－Tid 2mg Tid 前列腺增生或閉角型青光眼的患者需慎用 撤藥效應(yīng)（withdrawal effects） PD癥狀的急性惡化（acute exacerbation）,,早期治療,,,早期治療,金剛烷胺（Amantadine） 有一定的抗PD效果 （有限） 可能有神經(jīng)保護(hù)作用 初始用量為50mg，Bid~Tid 必要時可增至100mg Bid~Tid 中樞副作用：意識模糊、幻覺、失眠和夢魘 外周副作用：網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫、口干、視力模糊 撤藥效應(yīng),1.1早期(初期)PD治療的藥物選擇,注：+++ = 有效控制癥狀；++ = 中度控制癥狀；+ =輕度控制癥狀；↑?= 增加危險性；↓= 減小危險性。 國外將抗膽堿能藥物和金剛烷胺不列為首選治療，然而國內(nèi)由于藥物費用等原因多數(shù)仍作為首選治療。,晚期治療,晚期PD的各種表現(xiàn) （1）運動并發(fā)癥 癥狀波動 運動障礙 （2）神經(jīng)精神障礙 （3）自主神經(jīng)功能紊亂 （4）摔跤 （5）睡眠障礙,1.2中晚期PD治療的藥物選擇,注： ++ = 中度控制癥狀；+ =輕度控制癥狀；- =控制癥狀無效；↑?= 增加危險性；↓= 減小危險性。,治療中晚期PD的新藥選擇,持續(xù)的多巴能受體刺激藥物 阿普嗎啡持續(xù)泵入（目前唯一可以靜脈給藥的DA受體激動劑） L-dopa凝膠：需要胃造嘍手術(shù)在十二指內(nèi)持久植入導(dǎo)管，向十二指腸內(nèi)輸注左旋多巴腸膠 透皮DA受體激動劑 Rotogotine TDS,治療中晚期PD的新藥選擇,新型MAO-B抑制劑 Rasagiline， safinamide COMT抑制劑 恩他卡朋，托卡朋，BIA3202 左旋多巴新劑型 左旋多巴乙酯或甲酯（溶解性好，易于吸收） DA再攝取抑制劑 NS-2330,運動并發(fā)癥治療,劑末現(xiàn)象 左旋多巴與DA受體激動劑合用 加用COMT抑制劑或MAO-B抑制劑 增加服用左旋多巴的次數(shù)，減少每次服藥劑量 改用控釋片（劑量增加20%~30% ） 減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食 嚴(yán)重“關(guān)期”－－皮下注射阿樸嗎啡（Apomorphine） 手術(shù)治療,延遲“開”或無“開”反應(yīng) 加用COMT抑制劑 增加左旋多巴劑量（易誘導(dǎo)運動障礙） 空腹服用、減少蛋白攝入 提前半小時服用嗎丁啉或西沙必利,,運動并發(fā)癥治療,,,運動并發(fā)癥治療,不可預(yù)測的“關(guān)期”發(fā)作 處理原則基本同劑末現(xiàn)象,,,凍結(jié) 大部分情況與給藥無關(guān) 非藥物技巧可能有所幫助 抗焦慮治療,,運動并發(fā)癥治療,癥狀波動 處理原則,手術(shù)治療,藥物調(diào)整,調(diào)整蛋白飲食,,,,,,運動并發(fā)癥治療,復(fù)方左旋多巴減量，增加次數(shù),復(fù)方左旋多巴減量，加用DR激動劑,復(fù)左旋多巴減量，加用COMT抑制劑,改用復(fù)方左旋多巴控釋片,金剛烷胺,藥物調(diào)整,手術(shù)治療,,,,,運動并發(fā)癥治療,,異動癥 處理原則,,,運動并發(fā)癥治療,劑峰異動癥 首先考慮減少左旋多巴劑量 合用DA受體激動劑 加用COMT抑制劑 應(yīng)用左旋多巴水溶性制劑 停用控釋片，避免累積效應(yīng),雙向異動癥 增加左旋多巴的服藥次數(shù)或劑量(發(fā)病之初可能有效 ） 最好停用控釋片 左旋多巴水溶性制劑（劑初異動癥） 手術(shù)治療,,運動并發(fā)癥治療,,運動并發(fā)癥治療,肌張力障礙 晨起肌張力障礙 睡前加用控釋片或長效DA受體激動劑 起床前服用左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水熔制劑 左旋多巴治療后效果最顯著時 處理同“劑峰運動障礙”,,運動并發(fā)癥治療,藥物治療療效減退時可考慮手術(shù)治療,1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù),左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù),1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù),左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù),1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù),左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù),1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù),左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù),1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù),左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù),1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù),注：根據(jù)所研究文獻(xiàn)的質(zhì)量將證據(jù)分為I-IV級，最后根據(jù)證據(jù)級別提出診斷或治療建議（A、B、C、D）。A級：至少兩項結(jié)論一致的I級研究支持；B級：很可能有效、無效或有害；C級；可能有效、無效或有害；U級：數(shù)據(jù)不充分，尚無法得出結(jié)論。,左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù),2.抗PD藥物使用的注意事項,? 藥物的副作用 ? 藥物的劑量問題 ? 撤藥問題 ? 換藥問題 ? 手術(shù)前后的藥物治療,2.1藥物副作用問題,?國內(nèi)外學(xué)者建議將藥物副作用分為： A型副作用 B型副作用,2.1藥物副作用問題,?國內(nèi)外學(xué)者建議將藥物副作用分為： A型副作用：可預(yù)測，符合藥理學(xué)特征，較普遍，劑量依賴，通常無致死性； 例如：左旋多巴在外周引起的惡心、嘔吐、低血壓；在中樞引起的幻視和癥狀波動等 對策：開發(fā)高度選擇性藥物有可能減少副作用,2.1藥物副作用問題,?國內(nèi)外學(xué)者建議將藥物副作用分為： B型副作用：通常不可預(yù)測，發(fā)生機理與藥物的藥理作用無關(guān)； 例如：COMT抑制劑引起的腹瀉和肝毒性，麥角堿類多巴胺受體激動劑引起的脫發(fā)、胸腹膜纖維化、紅斑性肢痛癥等 對策：必要時停止使用此類藥物,2.2藥物劑量問題,?藥物的劑量上國內(nèi)、外報道存在一定的差異 ?除左旋多巴外，幾乎每種藥物的日劑量都低于國外 ?推測造成上述差異的原因主要包括經(jīng)濟(jì)因素和人種因素,2.3撤藥原則,?撤藥原則是“從后到先”，避免撤藥綜合征的發(fā)生 ?即后上的先撤用，先上的后撤用。 ?具體撤藥順序為：抗膽堿能藥物→金剛烷胺→丙炔苯丙胺→多巴胺受體激動劑→左旋多巴,2.5手術(shù)治療前后的藥物治療,?手術(shù)可改善癥狀，術(shù)后仍然需要藥物治療，但可以減少藥物劑量 ?蒼白球毀損術(shù)（Pallidotomy） ?深部腦刺激術(shù)（Deep brain stimulation,DBS） ?可以有效地改善部分患者的癥狀，減輕運動并發(fā)癥, 丘腦底核DBS可以較其他核團(tuán)手術(shù)明顯減少藥物的 劑量,非運動癥狀的治療,精神癥狀：依次減少或停用 抗膽堿能藥 金剛烷胺 MAO-B抑制劑 DA受體激動劑 左旋多巴,非運動癥狀的治療,認(rèn)知障礙和癡呆 糾正感染、脫水、電解質(zhì)失調(diào)或其他代謝異常 回顧用藥史，停用不必要藥物 如有可能，停用鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥 若采取以上措施患者仍有意識模糊或幻覺，則將左旋多巴逐步減量 應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑,非運動癥狀的治療,幻覺和譫妄 藥物調(diào)整 神經(jīng)安定劑 禁忌：氟哌啶醇、奮乃靜、氯丙嗪 適用：氯氮平、奧氮平、喹硫平 （選擇性阻斷邊緣和皮質(zhì)的D3、D4和D5受體）,,非運動癥狀的治療,行為和情緒障礙 ?抑郁 更好地抗PD治療 心理治療 抗抑郁治療：SSRI：舍曲林 ?易激惹 —更好地控制癥狀波動 —抗焦慮治療：阿普唑侖、勞拉西泮、地西泮 ?焦慮和驚恐發(fā)作 —更好地抗PD治療 —抗抑郁治療 —抗焦慮治療,■自主神經(jīng)功能障礙 ?便秘 - 飲食調(diào)整 - 增加運動 - 停用抗膽堿能藥 - 大便軟化劑多庫酯鈉或乳果糖 - 番瀉葉，龍薈丸 - 西沙必利,非運動癥狀的治療,,,非運動癥狀的治療,尿頻、尿急和急迫性尿失禁 外周抗膽堿能藥：奧昔布寧（oxybutynin）、溴丙胺太林（propantheline）、托特羅定（tolterodine）和莨菪堿（hyoscyamine）等 逼尿肌無反射者 膽堿能制劑（需慎用，因會加重PD運動癥狀） 尿潴留 間歇性清潔導(dǎo)尿 由前列腺增生引起泌尿障礙 嚴(yán)重者必要時可行手術(shù)治療,,非運動癥狀的治療,位置性低血壓 確定和去除引起低血壓的藥物（抗高血壓藥或利尿劑） 緩慢加藥（左旋多巴、DA受體激動劑） 健康宣教（增加鹽和水的攝入量、睡眠時應(yīng)抬高頭位等） 藥物治療：腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（氟氫可的松 ）、α-腎上腺素能激動劑（米多君 ）、促紅細(xì)胞生成素,目前缺乏有效措施,,,非運動癥狀的治療,摔跤 姿勢反射障礙 凍結(jié)和慌張步態(tài),,非運動癥狀的治療,睡眠障礙 失眠 ?與夜間PD運動癥狀相關(guān)：加用左旋多巴控釋片、長效DA受體激動劑、COMT抑制劑 ?若由異動癥引起：睡前服用抗PD藥減量、司來吉蘭或金剛烷胺用藥時間、減量或停用 特發(fā)性失眠：短效的鎮(zhèn)靜安眠類藥物,,非運動癥狀的治療,夢魘 減量或停用睡前服用的抗PD藥 小劑量服用氯氮平 不安腿綜合征（RLS）和周期性肢動癥（PLMS） DA受體激動劑 增加睡前左旋多巴控釋片的劑量 小劑量服用氯硝西泮、阿片類藥物,,非運動癥狀的治療,醒覺不全和無意識睡眠 - 將日間服用的具鎮(zhèn)靜作用的藥物減量 - 抗抑郁藥 - 睡前服用小劑量TCA類藥物或曲唑酮,重要的輔助治療手段 特殊的訓(xùn)練和指導(dǎo)（語言、進(jìn)食、行走等） 輔助工具的運用,康復(fù)治療,其他新藥及研發(fā)中的抗帕金森病藥物,? Istradefylline, SCH 420814 (腺苷 A2A 受體 拮抗劑) ? fipamezole (α2-腎上腺素受體拮抗劑) ? L-threo-DOPS (去甲腎上腺素前體) ? safinamide (B型單胺氧化酶抑制劑) ? BIA-3202 (兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑) ?數(shù)個左旋多巴緩釋劑 ? E2007 (AMPA-型谷氨酸受體拮抗劑) ?NS2330（抑制DA、5-HT和NE再攝?。?謝謝！,