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胰島素自身免疫綜合征,1,臨床病例報告：,患者女性，82歲，腹型肥胖體型，既往有2型糖尿病病史5+年，平時自服瑞易寧5mgqd，拜糖平50mgtid，血糖控制尚可，F(xiàn)BG5~7mmol/l，PBG8~11mmol/l，HbA1C7.0%。2008年12月查生化轉氨酶與血脂偏高，B超示脂肪肝，在感染科查肝炎全套陰性，予以凱西萊保肝治療。,2,1周后患者復診，述及服藥后全身皮疹，癢感明顯，并頻發(fā)低血糖癥狀，午餐前及睡前明顯，門診當日查PBG4.3mmol/l，囑其停用凱西萊與降糖藥，查F-INS、P-INS、ICA/IAA/GADab。,3,2周后再次復診，當日查PBG8.3mmol/l，1周前檢查結果回報：F-INS與P-INS均>1000mIU/，ICA/IAA/GADab均陽性。1月后復診，當日查PBG11.6mmol/l，加用拜糖平50mgtid控制血糖。,4,病例討論：,Why?,5,胰島素自身免疫綜合征（InsulinAutoimmuneSyndrome，IAS）,定義：是一個少見病，由日本平田正幸于1970年首例報道并使用該名，又稱平田氏病(Hirata病，Hirata’sdisease)，至2007年日本、歐美及國內(nèi)共報道了400例左右。特點：血中非外源性胰島素誘導的胰島素自身抗體及高濃度免疫活性胰島素所致的自發(fā)性低血糖癥。,6,流行病學特點,IAS被列為繼胰島素瘤和胰腺外巨大腫瘤之后引起自發(fā)性低血糖的第三大原因。目前為止規(guī)模最大的流行病學研究是Uchigata等進行的“日本IAS流行病學特點和臨床特點的回顧性研究”,當時參與研究的醫(yī)院2100家,研究對象為自1970～1992年10月23年間被診斷為低血糖而接受治療的所有住院病人以及已經(jīng)診斷為IAS患者,結果確診為IAS患者197例。其中各個年齡組均有發(fā)病,無明顯性別差異。發(fā)病的高峰年齡為60～69歲,在20～29歲年齡組中女性Graves病患者占80%。其他國家和地區(qū)尚未開展這方面的工作。由于該病的輕癥患者病程自限、重癥患者誤診為胰島素瘤施行手術后也可治愈,以及IAA檢測技術尚未普及等等原因的存在,IAS很容易被漏診和誤診,所以IAS的患病率目前也難以估計。,7,發(fā)病機理,●遺傳因素：HLA抗原型現(xiàn)已明確IAS和HLA有明確相關性。日本學者曾先后對27例IAS患者和13例因Graves病服用他巴唑治療而發(fā)生IAS患者進行了HLA相關基因篩查,發(fā)現(xiàn)所有患者均攜帶HLA-DRB130406等位基因,因此在日本IAS被認為是一個100%的HLA相關的人類自身免疫性疾病。近年來歐洲報道了2例IAS患者分別攜帶DRB130406和DRB130403基因,我國僅1例作了相關基因檢測為DRB130406陽性。在日本還有DRB130401及DRB130407陽性的個案報道。由于DRB130403、DRB130406及DRB130407三者的核苷酸分子序列極其相似,都由HLA-II-DQA130301/DQB130302單體攜帶,所以曾有人提出DRB130403可能是DRB130406和DRB130407的“祖?zhèn)鞯任换颉?真正有致病性的是DRB130406。這些結果提示HLA-DRB130406可能是IAS發(fā)病的主要遺傳易感基因。,8,,●誘發(fā)因素：化學結構中含有巰基(-SH)的藥物是導致IAS發(fā)病的主要誘因之一。這類藥物包括他巴唑、巰基丙酮、谷胱甘肽、青霉胺、ACEI如巰甲丙脯酸、金黃色硫葡萄糖、硝酸酯類藥物等。多數(shù)學者認為巰基(-SH)與胰島素的S-S鍵相互作用,使內(nèi)源性胰島素發(fā)生變構,觸發(fā)免疫反應而產(chǎn)生IAA。但這種變構是可逆的,一旦停用此類藥物,胰島素抗原抗體逐漸消失,低血糖可自然緩解,這在Graves病應用他巴唑后發(fā)病的IAS患者的治療中得到證實。,9,某些非巰基化合物也可能誘發(fā)IAS,如類固醇、D860、a-干擾素、giclofenacsodium及骨刺消增丸等均有報道,其發(fā)生機理還不清楚。某些自身免疫性疾病如Graves病伴發(fā)IAS最多見,其次系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病、黑棘皮病等等也可伴發(fā)IAS,提示IAS發(fā)病與機體的自身免疫缺陷有一定關系。還有大部分IAS患者未找到明確誘因。,10,11,胰島素與C肽,國內(nèi)資料顯示IAS患者做OGTT試驗時無論血糖值高或低,胰島素和C肽水平均明顯升高,其發(fā)生機理還不清楚。低血糖原因可能是體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素自身抗體與胰島素的結合是可逆的,只是擴大了胰島素的“儲存池”,即胰島素總量增加,游離胰島素含量正常,當胰島素與抗體大量解離時,則產(chǎn)生低血糖癥狀。同時存在胰島細胞增生、肥大,低血糖對胰島細胞分泌胰島素的反饋抑制作用減弱,致使血糖低于正常時仍有內(nèi)源性胰島素分泌,這部分病人多病情嚴重,需要手術切除部分胰腺。另一方面,到目前為止血漿胰島素含量的測定仍采用放射免疫法,免疫活性的胰島素并非真正意義上的生物活性胰島素,所以IAS發(fā)病時真胰島素的變構情況、與自身抗體結合與分離的發(fā)生機理還有待今后研究。,12,胰島素自身抗體,IAA的出現(xiàn)是IAS發(fā)病的關鍵。已明確IAA抗體為IgG型多克隆抗體,從IgG1到IgG4分布,因病例不同而異,與胰島素高親和點的親和力弱于1型糖尿病的IAA。Nakagawa等認為，若此抗體僅為IgG型，則有助于內(nèi)源性胰島素自身抗體的診斷。因外源性胰島素可產(chǎn)生IgM型抗體。,13,IAA產(chǎn)生的可能機理,Ito和Nieda曾提出HLA-DRB130406的基因產(chǎn)物可將人類內(nèi)源性胰島素直接呈遞給免疫T細胞產(chǎn)生IAA,但臨床資料顯示并非所有擁有該基因的人都發(fā)生IAS。巰基(-SH)可直接使胰島素空間結構發(fā)生改變而具有了抗原性，但事實上并非所有這類患者都發(fā)生IAS,以上這些結果說明IAS發(fā)病時導致IAA產(chǎn)生的因素不止一個,可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果。,14,臨床表現(xiàn),IAS以反復發(fā)作的嚴重低血糖為主要臨床特征。開始以頭痛、焦慮、饑餓感等副交感神經(jīng)興奮的癥狀為主,進而血糖降低,表現(xiàn)出汗、震顫、心悸、乏力、皮膚蒼白等交感神經(jīng)興奮癥狀,若血糖進一步下降,可導致低血糖休克或昏迷?；颊甙l(fā)病時血糖均<2.8mmol/L,進食或靜脈輸注葡萄糖水后上述癥狀很快緩解,符合Whipper三聯(lián)征。多數(shù)患者表現(xiàn)為夜間或清晨反復發(fā)作的空腹或餐后反應性低血糖,類似于胰島素瘤容易誤診。也有部分患者出現(xiàn)低血糖的時間不規(guī)律,尤其病程較長、年齡較大者,可表現(xiàn)為無癥狀性低血糖,以昏迷為首發(fā)癥狀,具有潛在的生命危險。,15,輔助檢查,OGTT試驗及延時試驗可誘發(fā)低血糖,多在空腹和3h以后出現(xiàn);餐后1h、2h血糖多升高,可達糖耐量減低甚至糖尿病水平,容易誤診為輕型糖尿病。同時放射免疫法測定血漿胰島素和C肽水平均明顯高于正常,容易誤診為胰島素瘤。在未應用外源性胰島素情況下,測定胰島素自身免疫性抗體(IAA)滴度明顯升高。HLA抗原相關基因DRB130406可以陽性。,16,診斷標準,符合下列條件即可診斷:①未使用外源胰島素和降血糖藥物而反復出現(xiàn)自發(fā)性低血糖；②血液中免疫活性胰島素或(和)C肽水平升高，但需要注意IAS可導致胰島素的放射免疫法測定呈假陰性表現(xiàn)；③胰島素自身免疫性抗體(IAA)滴度明顯升高；④注意與胰島素瘤和輕型糖尿病相鑒別。,17,治療,治療目的主要是消除胰島素自身抗體,糾正并預防低血糖發(fā)作。首先停用可能誘發(fā)IAS的藥物。飲食治療：IAS病人宜進低碳水化合物飲食，少食多餐以避免低血糖反應發(fā)作，每日可進6餐，包括晚上加餐，或2～3h進餐一次。也可在控制飲食的同時聯(lián)合阿卡波糖(拜糖蘋)，奧曲肽或氯甲苯噻嗪等針對降低內(nèi)源性胰島素分泌的治療。,18,●低血糖反應發(fā)作時采取急救措施依據(jù)癥狀輕重可進食糖類或靜點高滲葡萄糖以免低血糖造成永久性腦損傷?！衩庖咭种苿Πl(fā)作嚴重而頻繁者，可采用免疫抑制劑和糖皮質激素。免疫抑制劑硫唑嘌呤為6－巰基嘌呤衍生物，本身含有－SH基，但能對IAS產(chǎn)生療效引人注目。雖有類固醇引發(fā)IAS的報道，但也被成功地應用于IAS低血糖的治療?！裱獫{去除抗體法血漿置換可使IAA減少，低血糖得到緩解。●部分胰腺切除術早在1970年部分胰腺切除術在6例病人身上取得成功，考慮是因為手術導致了胰島素分泌量減少的緣故,19,預后,IAS的病程呈自限性，預后一般良好。大約82%的病人不經(jīng)任何治療而獲自然緩解。低血糖發(fā)作頻率逐漸減少，多數(shù)在一年內(nèi)消失。,20,總結,IAS是一種臨床上少見的自身免疫性疾病,其發(fā)病機理還未闡明,現(xiàn)有的研究資料提示與某些遺傳易感基因、某些藥物以及自身免疫缺陷性疾病等因素密切相關。雖然IAS患病率低,但病情嚴重,在臨床工作中遇到自發(fā)性低血糖患者應注意與該病相鑒別,減少因誤診和漏診給患者帶來的不必要損失。,21,