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中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí),中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院腎內(nèi)科,內(nèi)容,,前言,1,,,2,,成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的、原則及注意事項(xiàng),3,,不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,4,成人腎病綜合征診斷要點(diǎn),前言,腎病綜合征（nephroticsyndrome，NS)是臨床常見(jiàn)的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿（>3.5g/d)、低白蛋白血癥（人血白蛋白3.5g/d)2.低白蛋白血癥（人血白蛋白0.3g，但3.5g，且下降幅度小于基線水平的50%。4.復(fù)發(fā)(relapse):經(jīng)治療后緩解的患者重新出現(xiàn)24h尿蛋白定量>3.5g，或uPCR>3500mg/g。,成人腎病綜合征免疫抑制治療,（一）免疫抑制治療目的（二）免疫抑制治療原則（三）免疫抑制治療的注意事項(xiàng),（一）成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的,腎病綜合征理想的免疫治療方案是誘導(dǎo)期盡快獲得緩解，并在維持期以最小劑量的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑維持完全緩解或部分緩解.減少?gòu)?fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥。免疫抑制治療的主要目的包括：1.盡快獲得完全或部分緩解：越來(lái)越多的證據(jù)表明，與治療失敗相比.即使獲得部分緩解的患者，其腎臟存活率也明顯改善。因此實(shí)現(xiàn)完全或部分緩解是誘導(dǎo)期治療的重要目標(biāo)。2.減少?gòu)?fù)發(fā)和并發(fā)癥：腎病綜合征患者在獲得緩解后，維持期治療的主要目的就是維持緩解，盡可能減少?gòu)?fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥，從而改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。3.保護(hù)腎功能：減少或延緩ESRD的發(fā)生。,(二）免疫抑制治療的基本原則,1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用前，必須注意排除患者可能存在的活動(dòng)性感染（特別是活動(dòng)性肝炎、結(jié)核），腫瘤等情況；治療效果不佳或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)首先積極尋找可能的誘因，包括：潛在隱性感染，血栓栓塞，嚴(yán)重水腫，用藥不當(dāng)?shù)取?.使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)遵循“足量，緩慢減量，長(zhǎng)期維持”的原則。(1)起始劑量要足:潑尼松（1.0mg-kg-1-d-1)頓服（最大劑量60mg/d)，連用6-8周，部分患者可根據(jù)病理類型延長(zhǎng)至12周。目前常用的糖皮質(zhì)激素是潑尼松，肝功能損害者可選用口服等效劑量的潑尼松龍，或靜脈滴注甲基潑尼松龍。,(二）免疫抑制治療的基本原則,(2)緩慢減量：每1~2周減去原用量的10%;當(dāng)減至20mg左右時(shí)病情易復(fù)發(fā)，需要注意觀察，并盡量避免感冒、勞累等誘因，對(duì)已多次復(fù)發(fā)患者，可以延緩藥物減量速度或加用免疫抑制劑。(3)小劑量維持治療：常復(fù)發(fā)患者在完全緩解2周或完成8周大劑量療程后開始逐漸減量，當(dāng)減至低劑量時(shí)(0.4~0.5mg?kg-1?d-1)，可將兩日劑量的激素隔日一次頓服，一般完全緩解后，至少維持治療3~6個(gè)月。3.根據(jù)患者具體情況制定個(gè)體化免疫抑制治療方案。對(duì)于糖皮質(zhì)激素敏感的患者，應(yīng)力爭(zhēng)達(dá)到完全緩解；對(duì)于糖皮質(zhì)激素減量過(guò)程中復(fù)發(fā)的患者，需排除可能誘因，重新給予一個(gè)有效劑量誘導(dǎo)緩解，然后緩慢減量；對(duì)于糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴以及頻繁復(fù)發(fā)的患者，則應(yīng)及時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑；對(duì)于單用糖皮質(zhì)激素療效差的病理類型（如MN等），應(yīng)在開始治療時(shí)即聯(lián)合免疫抑制劑以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后；對(duì)于治療效果不理想的病理類型（如MPGN等），或年老體弱的患者，治療目標(biāo)應(yīng)以延緩腎損害進(jìn)展為主，不宜盲目追求臨床緩解，避免過(guò)度免疫抑制治療。,(三）免疫抑制治療注意事項(xiàng),1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑主要不良反應(yīng)(1)糖皮質(zhì)激素主要不良反應(yīng)：包括誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍、水鈉潴留、高血壓，精神癥狀、醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥、類同醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭無(wú)菌性壞死等。在治療過(guò)程中應(yīng)注意對(duì)其不良反應(yīng)的觀察和防治。(2)烷化劑主要不良反應(yīng)：包括骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)、感染、脫發(fā)及性腺損害等。用環(huán)磷酰胺（CTX)當(dāng)天多飲水，適當(dāng)水化以及盡量上午用藥，可減少出血性膀胱炎的發(fā)生。常規(guī)在用藥前，用藥后1，3，7及14d監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防骨髓抑制及肝損害的發(fā)生。性腺損害常與CTX累積劑量相關(guān)。,(三）免疫抑制治療注意事項(xiàng),(3)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI)主要不良反應(yīng)：環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)包括：感染，肝腎毒性，高血壓，手顫，高尿酸血癥，多毛等。環(huán)孢素長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎小動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于治療前已有血肌酐升高，和（或）腎活檢有明顯腎間質(zhì)小管病變者應(yīng)慎用。用藥期間需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度及肝腎功能。他克莫司的主要不良反應(yīng)包括：血糖升高，高血壓‘腎毒性等。用藥期間需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，腎功能和血糖。(4)嗎替麥考酚酯（MMF)主要不良反應(yīng)：感染、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害等。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能。,(三）免疫抑制治療注意事項(xiàng),2.加強(qiáng)患者教育、提高患者依從性3.長(zhǎng)期應(yīng)用激素和（或）免疫抑制劑有引發(fā)機(jī)會(huì)性感染（結(jié)核、真菌、巨細(xì)胞病毒、卡氏肺囊蟲等）的風(fēng)險(xiǎn)。免疫抑制宿主肺炎是導(dǎo)致腎病綜合征患者死亡的重要原因，需要定期隨訪、密切監(jiān)視免疫功能，高度疑似患者需及時(shí)停用免疫抑制劑和適當(dāng)減少激素用量等。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病1.MCD初始治療：糖皮質(zhì)激素作為初發(fā)MCD腎病綜合征患者的初始治療，建議潑尼松1mg.kg-1.d-1頓服（最大劑量60mg/d)，維持6~8周。達(dá)到緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量。MCD患者完全緩解率高（成人完全緩解率高達(dá)80%)，但復(fù)發(fā)率亦高。對(duì)于使用糖皮質(zhì)激素有相對(duì)禁忌證或不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者(如伴有股骨頭壞死，精神疾病，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松等），可單用CNI并密切觀察。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時(shí)建議采用初發(fā)MCD相同的治療方案，效果欠佳者加用免疫抑制劑。3.難治性MCD治療：成人難治性MCD腎病綜合征包括激素抵抗，頻繁復(fù)發(fā)，激素依賴MCD腎病綜合征建議加用口服或靜脈注射CTX200mg，隔日用藥，達(dá)到累計(jì)劑量（6~8g)。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病與單用糖皮質(zhì)激素相比，CTX可更持久地維持緩解但應(yīng)注意其相關(guān)的不良反應(yīng)，使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI1~2年（他克莫司0.05~0.10mg.kg-1?d-1或環(huán)抱素A3.0mg.kg-1.d-1起始，分2次口服，間隔12小時(shí)），后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，藥物濃度：他克莫司（5~10ng/ml)，環(huán)孢素A(100~150ng/ml)，待有效后，逐漸減量至低劑量維持。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病建議CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.4~0.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥，也有研究提示單用CNI可能有效，有研究提示，對(duì)于激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達(dá)到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率.但復(fù)發(fā)率較高。若對(duì)上述治療不耐受或效果不佳，可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.5~1.0g.bid。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病,,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化1.FSGS初始治療：表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者其初始治療可使用糖皮質(zhì)激素，潑尼松1mg.kg-1.d-1，晨頓服（最大劑量60mg/d)。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用至少8周，如能耐受最長(zhǎng)可使用至12周。達(dá)到完全緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量。2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時(shí)建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化3.難治性FSGS治療：成人難治性FSGS包括糖皮質(zhì)激素抵抗型、頻繁復(fù)發(fā)型、糖皮質(zhì)激素依賴型FSGS。建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈CTX200mg，隔日用藥，達(dá)到累計(jì)劑量（6~8g)。使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI，具體用法同難治性MCD。薈萃分析表明，CNI聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.4~0.5mg-kg-1.d-1)比激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。研究提示，對(duì)于糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達(dá)到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率若對(duì)上述治療不耐受或效果不佳.可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.5~1.0g，bid。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化,,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(三)IgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病患者建議以下治療方案。1.糖皮質(zhì)激素治療：腎活檢病理為MCD樣改變伴系膜區(qū)IgA沉積的IgA腎病，這部分患者的治療同MCD。2.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑：有研究探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用免疫抑制劑（包括：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治療IgA腎病的療效和安全性，但是針對(duì)表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病的大樣本RCTs尚缺乏。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎?。↖MN)患者，保守治療無(wú)效，通常單用糖皮質(zhì)激素效果不佳，需同時(shí)聯(lián)用免疫抑制劑。1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療方案一：糖皮質(zhì)激素+烷化劑：初次治療可采用Ponticelli方案，即糖皮質(zhì)激素及烷化劑每月為周期的交替治療。烷化劑首選CTX，療程為6個(gè)月，具體方案見(jiàn)表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全緩解率為40%、總緩解率為80%-90%左右，但復(fù)發(fā)率較高。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療,,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療根據(jù)我國(guó)患者的用藥情況，建議采用糖皮質(zhì)激素+靜脈注射或口服CTX方案，CTX200mg，隔日靜脈用藥，達(dá)到累計(jì)劑量(6-8g)。如果患者沒(méi)有明顯緩解，可考慮其他免疫抑制劑。在出現(xiàn)腎功能惡化（1~2個(gè)月內(nèi)肌酐翻倍），可根據(jù)患者的年齡和腎功能調(diào)整CTX劑量，必要時(shí)可考慮重復(fù)腎活檢或改用其他免疫抑制劑。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療方案二：糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI類藥物的具體用法同難治性MCD。建議從最低推薦劑量起始，逐漸增加劑量以避免急性腎毒性。初始治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)CNI血藥濃度，血藥谷濃度控制在他克莫司(5~10ng/ml)，環(huán)孢素A(100~150ng/ml)。一旦出現(xiàn)不明原因的血清肌酐升高(>20%)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢測(cè)。CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素(0.4~0.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥方案起效較快，并有可能獲得比Ponticelli方案更高的完全緩解率和(或)總緩解率。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病2.初始治療無(wú)效IMN的治療對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑方案抵抗的IMN患者可選擇CNI治療方案；對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑的治療方案。3.成人IMN腎病綜合征復(fù)發(fā)的治療IMN所致腎病綜合征復(fù)發(fā)者，建議重新使用與初始治療相同的方案。對(duì)采用6個(gè)月糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑為初始治療方案者，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)，建議該方案僅可再使用1次。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病治療策略流程圖：見(jiàn)圖3。,,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(五）膜增生性腎小球腎炎該型患者的免疫抑制治療效果總體不佳。1.糖皮質(zhì)激素+CTX:可獲得一定的緩解率，早期復(fù)發(fā)率較高。2.糖皮質(zhì)激素+MMF:可降低蛋白尿，并有可能保護(hù)腎功能。,六、總結(jié),綜上所述，腎病綜合征免疫抑制治療目標(biāo)是誘導(dǎo)期盡早獲得完全緩解或部分緩解。并密切監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的不良反應(yīng)。維持期治療目標(biāo)是以最小的有效劑量維持疾病的穩(wěn)定，減少?gòu)?fù)發(fā)和盡量避免不良反應(yīng)，保護(hù)腎功能。新型免疫抑制劑的不斷出現(xiàn)，使提高腎病綜合征的緩解率、減少不良反應(yīng)成為可能。臨床治療中，應(yīng)參考指南，并根據(jù)患者的具體情況實(shí)施個(gè)體化治療，提高療效，減少不良反應(yīng)，維持腎功能的穩(wěn)定。,ThankYou!,,