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腹瀉及相關(guān)疾病生物防治方法的評價和研究進展,1,急性感染性腹瀉的病因?qū)W,1.致病菌： 食物中毒性：沙門菌、嗜鹽菌、變性桿菌、金黃色葡萄球菌 致病菌：志賀菌、致病性大腸桿菌、耶氏菌、彎曲菌、霍亂弧菌 2.病毒：?？桑‥cKo）病毒、輪狀病毒、諾沃克病毒、 腺病毒等 3.真菌：白色念珠菌、霉菌 4.原蟲：阿米巴、鞭蟲、血吸蟲等,2,一、發(fā)病機制相關(guān)因素分析,3,病原菌的損害作用,志賀痢疾桿菌或致病性大腸桿菌直接侵襲小腸或結(jié)腸壁細胞——黏膜充血、水腫、炎癥滲出，甚至出現(xiàn)潰瘍——膿血便,4,毒素作用,志賀菌或霍亂弧菌病毒素CT——促進前列腺素在腸道合成PGE2、PGF2α，在腸壁激活腺苷環(huán)化酶——環(huán)磷腺苷(CAMP) ? ，使腸壁功能亢進，向腔內(nèi)排出大量液體和電解質(zhì)，引起水樣便,5,病毒作用,病毒抑制腸黏膜雙糖酶活力，使碳水化合物不能吸收，在腸腔內(nèi)形成高滲狀態(tài)，排出水樣便（病毒性腹瀉主要是吸收功能障礙）,6,腸道微生態(tài)失調(diào),在致病性大腸桿菌或痢疾桿菌等致病菌數(shù)量 ? ，雙歧桿菌等原籍菌數(shù)量 ? ，腸桿菌或腸球菌數(shù)量?，宿主定植抗力(CR) ? ，出現(xiàn)黏液血樣便等 霍亂弧菌——米泔樣水瀉，霍亂弧菌達3×107cfu/ml，類桿菌下降至105cfu/ml（正常為109~1010cfu/ml），宿主CR和Immunel ? ,生境中Eh和pH ? ，大量水、鹽、電解質(zhì)丟失,7,二、生物防治方法,8,益生劑 Probiotics 益生原（Prebiotics ） 合生原（Synbiotics ）,9,以生產(chǎn)菌種為主的分類方法,原籍菌制劑 autochthony preparation 原籍菌復合制劑 autochthony matching preparation 單一原籍菌復合制劑 autochthony simple preparation 共生菌制劑 symbiosis preparation 生理性真菌制劑 physiologic fungus preparation,10,三、生物治療的主要機制,11,1. 堅固機體的生物屏障，提高機體CR 2. 產(chǎn)生抑殺細菌的物質(zhì)，目前已研究清楚： 酶類，如：H2O2和呼吸風暴 肽類窄譜抗菌類物質(zhì)，如：蘭素（nisin） 細菌素類物質(zhì)（路特素） 3. 營養(yǎng)竟爭和代謝調(diào)節(jié) 4. 空間位阻作用,12,5. 免疫調(diào)節(jié)作用 增強先天性免疫 適應性免疫調(diào)節(jié) --激活巨細胞產(chǎn)生白介素(IL)-1、2、6、12、18，干擾素(INF)-α、腫瘤壞死因子(TNF)-α等 --激活自然殺傷(NK)細胞 --體液免疫SIgA --剌激黏膜免疫腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）成熟 6. 酶活性和代謝調(diào)節(jié),13,四、益生劑——生物治療劑的基本要求,14,足夠數(shù)量達到有效的活菌數(shù)，劑量的依賴性（山東科興腸樂康雙歧桿菌>107cfu/g) 能夠通過膽汁、胃酸和胰液等生物屏障，或定植、或增殖、或保持活性 菌種依從性如：路特乳桿菌、ETEC、伯拉德酵母菌、阿米巴原蟲 復合原籍菌制劑（單一原籍菌制劑）、共生菌制劑、生理性真菌制劑、選擇使用,15,五、益生劑對急性感染性腹瀉的防治評價,16,益生劑對急性感染性腹瀉有良好的防治效果，似乎不帶有普遍性，綜合文獻報道，對無合并癥者效果較好，注意防治合并癥，加強水、鹽、電解質(zhì)的補充，效果更理想,17,益生劑防治的特點,適度性：對發(fā)病早期無合并癥者效果普遍較理想 菌種依賴性：如對阿米巴原蟲感染或霍亂弧菌引起的米泔樣腹瀉似乎伯拉德酵母菌更好 劑量依賴性：一般劑量>(1010~1011)cfu/g時效果更好 從病因來說：一般胃腸炎或病毒性腹瀉，疾病早期效果肯定，對病毒性腹瀉更肯定，而對志賀菌或致病性大腸桿菌療效不能肯定 參考意見：無論哪類腹瀉，越早應用益生劑效果越好，因為到后期會出現(xiàn)許多并發(fā)癥，此時主要矛盾會轉(zhuǎn)變,18,六、急性腹瀉的治療——Meta分析,19,國外治劑：BB-12、LGG、L.lo、La、L.b、LB、S.boulardii 國內(nèi)制劑：腸樂康、金雙歧、美常安、整腸生等,20,七、急性腹瀉生物防治方法的初步結(jié)論,21,能縮短病程 療效依從益生劑的種類及其依賴性，如：白色念珠菌感染時，S.boulardii >(1010～1011)cfu/g效果好 對輪狀病毒導致的水樣腹瀉效果好（療效較肯定），原籍菌制劑更穩(wěn)定 細菌性痢疾早期使用益生劑效果更滿意，尤其是無合并癥早期更理想 益生劑——生物療法無不良反應 病情兇險、變化迅速的病例需盡快選擇使用敏感抗生素,22,八、下列數(shù)項研究報告結(jié)果證明益生劑應用不容樂觀,23,預防醫(yī)院內(nèi)腹瀉：醫(yī)院內(nèi)腹瀉一般是指患者在醫(yī)療單位可導致延長住院時間而引發(fā)腹瀉癥狀 Cremonini T(2002)、Thomas MH(2001)兩份含乳桿菌益生劑的治療報道的結(jié)果相互矛盾；另外，還有Arvola T(1999)使用鼠李糖乳桿菌，而另外病例使用乳酸雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌的報道。后一報道肯定了對住院的嬰兒有效，即使用益生劑是有益的；而前一報道及Chouragui JP(2004)報道證明這類制劑對住院兒童并無明顯益處。益生劑對院內(nèi)腹瀉的療效還不能肯定，尤其是對兒童患者,24,九、關(guān)于抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)防治的結(jié)論,25,由于使用廣譜抗生素造成腸道菌群失調(diào)而引起腹瀉，其疾病譜從自限性腹瀉到嚴重的由難辨梭菌引起的威協(xié)生命的偽膜性腸炎（PMC） 依據(jù)多項隨機、雙盲、安慰劑對照研究進行的Meta分析證實，乳酸桿菌和S.boulardii預防包括新生兒在內(nèi)的AAD有效 最近（2006）一項Meta分析顯示，LGG、S.boulardii、雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌混合劑對AAD有預防作用，即便是用在兒童，效果也是肯定和有益的,26,有時報道出現(xiàn)不一致性，其主要原因： 使用不同的抗生素對腸道菌群的影響不一樣 使用不同的益生劑，其資料可比性差 S.boulardii是目前惟一得到肯定的制劑，縮短發(fā)病時間，減少毒素A的毒害作用,27,十、其他腹瀉與相關(guān)性疾病,28,社區(qū)流行性腹瀉 乳糖不耐癥 旅游者腹瀉 嬰幼兒肺炎繼發(fā)性腹瀉 其他一過性或功能性腹瀉,29,十一、關(guān)于真菌（白色念珠菌）性腸炎的防治,30,病史：較長時間使用抗生素，尤其是使用廣譜抗生素，常伴有免疫功能低下 主要癥狀 腹痛較明顯，常伴胸骨后或呑咽后疼痛 腹瀉水樣便（常伴發(fā)酵味）或血便（尤其老年患者） 涂片或培養(yǎng)以真菌孢子為主（可確診）,31,有關(guān)機制研究 菌體表型轉(zhuǎn)換從圓形菌絲體型轉(zhuǎn)換（菌絲體表型轉(zhuǎn)換既利于逃逸宿主攻擊，又利于入侵上皮深處） 產(chǎn)生天冬氨酸酶（Saps）和同功酶（Sap2p） 還可能會特異性黏附素 可能還參于了抑制乳糖酶活性表現(xiàn) 乳糖不耐癥特點,32,防治：雖然目前使用益生劑防治真菌（主要是白色念珠菌）性腸炎的療效一直有爭議 從已發(fā)表的資料來看，益生劑對防治真菌性腸炎的療效尚無定論 國內(nèi)報道使用山東科興生產(chǎn)的腸樂康加氟康唑取得了較好的效果。40例防治，顯效33例（82.5%），有效7例（17.5%），無失敗病例 目前世界公認的藥物還是S.boulardii制劑。Dudujean（1988）使用悉生大鼠制備真菌性腸炎的動物模型，并使用S.boulardii濃度>109cfu/g時，其動物腸道中白色念珠菌濃度下降了50%。實驗證明S.boulardii對白色念珠菌有直接抑制作用。Machedo P（1986）報道S.boulardii可活化機體補體，增加單核細胞的吞噬作用，尤其是活化機體的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)產(chǎn)生SIgA，此制劑對真菌性腸炎有肯定療效,33,十二、益生劑在腹瀉及相關(guān)性疾病中的防治作用,34,目前對腹瀉的防治公認方法是：WHO +FAO提倡的Probiotics +ORS 無論選哪種益生劑，臨床上越早使用效果越好，早期基本上無合并癥時即使用 益生劑既有適度性，又有菌株的依賴性，尤其是劑量的依賴性。如：O157出血性大腸桿菌感染、O139霍亂弧菌感染可選腸樂康，一般按經(jīng)驗選擇或根據(jù)菌群失調(diào)的情況選擇使用 從臨床使用益生劑數(shù)十年的經(jīng)驗來看，臨床療效劑量依從性較顯著。S.boulardii最好1010~1011cfu/g（包括共生菌制劑），原籍菌制劑>107cfu/g,35,益生劑對功能性腹瀉的療效肯定，對感染性腹瀉的療效視不同情況而論： 疾病越早期，越無合并癥者療效越肯定 嚴密觀察病情，病情兇險或血壓迅速下降時宜盡快選擇敏感抗生素和抗休克治療 因腹瀉產(chǎn)生的水、鹽、電解質(zhì)紊亂應及時予以糾正 出現(xiàn)中毒情況時立即采取有效的搶救措施 對于一些慢性病可選擇益生劑不同制劑或疊加用藥，密切注意病情發(fā)展，適度增加其他保護措施,36,十三、幾個有爭議的腹瀉及相關(guān)性疾病的防治,37,院內(nèi)兒童流行性腹瀉,可能與耐藥菌株有關(guān)，建議： 選益生劑原藉菌與共生菌同用 盡量選L.reuteri制劑為好,38,病毒性腹瀉,盡量選原藉菌制劑如國產(chǎn)腸樂康（山東科興）,39,旅游者腹瀉,盡管目前資料認為益生劑對防治無益，但是我建議使用原籍菌為好,40,AAD,腸樂康對AAD或PMC早期使用效果滿意，病情嚴重者可選擇S.boulardii加萬古霉素或甲硝唑合用，可減輕癥狀和降低病死率,41,十四、益生劑的使用原則,年老體弱，尤其是免疫功能極度低下的患者選擇益生劑時要特別慎重 為了效果快可先選共生菌制劑，必要時加原籍菌制劑 有明顯消化道出血或腸道菌群移位者，盡量先選原籍菌制劑 益生菌并非萬能藥，需根據(jù)病情有條件選擇使用,42,十五、我國關(guān)于腹瀉及相關(guān)疾病使用益生劑防治循證醫(yī)學存在的主要問題,以Probiotics為檢索詞通過Medine檢索，已查到我國使用益生劑防治腹瀉論文550篇，其中DPBC占3.5%，Meta占 1.1% 我國制劑標識不清楚，益生劑中菌屬、菌種、菌株應標記清楚 劑量統(tǒng)一為國際上每克含cfu，而不能以重量計，如每片含0.5g 制劑必須注明保存日期、保存期活菌數(shù)和最佳保存條件,43,十六、我國益生劑主要存在的問題,制劑專一性，防治范圍，保存時間，活菌有效保存期末活菌數(shù) 益生劑使用指導性意見和依據(jù) 益生劑的基礎(chǔ)研究十分不夠，如關(guān)于“我國獨特的共生菌制劑的主要機制”的研究 益生劑的免疫耐受性、不應性 大力加強臨床的DPBC研究（目前只占3.1%～ 3.5%，無可比性無參考性等）,44,謝 謝,45,