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電離輻射的誘發(fā)惡性腫瘤效應 繼發(fā)性惡性腫瘤和放射相關(guān)癌的發(fā)生RIC研究的困難RIC的生物學基礎RIC的遺傳學背景RIC的相關(guān)因素電離輻射誘發(fā)的癌腫電離輻射誘發(fā)的肉瘤輻射致癌危險性的對策 SMNsecondmalignantneoplasmRICradiation Inducedcarcinogenesisradiation inducedcancerStanford醫(yī)學中心Boston聯(lián)合治療中心IA IIIAHD R C 15 20年追蹤死于HD41 45 心血管疾病12 16 SMN26 29 流行病學證據(jù)臨床證據(jù)照射后25年中 SMN的發(fā)生幾率為2 6 12 1 乳腺癌放射治療后對側(cè)乳房RICRR3 0 5 8青春期女性HD MF RIC乳腺癌RR75肺非目的性照射后10年 同側(cè)RIC肺癌RR8 115年 對側(cè)RIC肺癌RR2 8Stanford1507例HD15年 SMN17 6 3 1 其中實體瘤SMN13 2 3 1 電離輻射是一種弱致癌性因素誘導發(fā)生SMN的潛伏期很長白血病4 9年皮膚癌25年頭頸部癌20 25年甲狀腺癌超過15年乳腺癌15年軟組織肉瘤10 20年 RIC研究的困難 對較自然發(fā)生率稍高一些的RIC危險度推測的相對性生存狀態(tài)中同時存在的其他致癌因素使RIC長期觀測復雜化患者基因型可能存在的先天遺傳學缺陷和療后機體免疫狀態(tài)不同程度的改變成為RIC研究的重要背景 腫瘤患者生理 病理狀態(tài)中同時存在的其他異常和合并癥可能掩蓋了SMN的表現(xiàn) 影響RIC危險度的宿主及物理因素很多 但所知不多 回顧性研究普遍存在有方法學上的缺欠 結(jié)論相對紛紜 RIC的生物學基礎 RIC的發(fā)生是一個多因素 多步驟的復雜轉(zhuǎn)化過程功能表現(xiàn)性突變 gainoffunction mutation功能喪失性突變 lossoffunction mutationRIC機制主要是抑制子的失能 電離輻射可能通過LOH而成為RIC的促發(fā)因素LOH提示癌癥發(fā)生的一種區(qū)域易感性放射誘發(fā)LOHwtp53乳腺上皮細胞 照射2Gy 次 15次p53表達 DNA序列檢驗等位基因喪失LOH細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化移植上述細胞于小鼠 100 誘發(fā)腫瘤 RIC機制可理解為低幾率誘導轉(zhuǎn)化效應和高幾率細胞殺滅效應復合的結(jié)果C3H 10T1 2細胞 1 5Gy照射劑量的分割和延時 導致轉(zhuǎn)化的幾率的上升 RIC的遺傳學背景 某種意義上來說 基因型的遺傳學缺陷與RIC的發(fā)生有更重要的相關(guān)性遺傳學缺陷導致腫瘤高危發(fā)生的易感性PIDS惡性腫瘤幾率15 25 AIDS16000例腎移植患者資料NHL32倍肝膽癌30 4倍膀胱癌5 5倍宮頸癌4 7倍肺癌2 4倍 Kinlen報告腎移植NHLRR58 6 尤CNS 鱗癌23惡性黑色素瘤8基底細胞癌1 2 遺傳學缺陷導致SMN發(fā)生率的上升美國多所醫(yī)療中心視網(wǎng)膜母細胞瘤 RB SMN5年累積發(fā)生率非遺傳型RB5 0 3 0 遺傳型RB51 0 6 2 曾放射治療者58 3 8 9 未放射治療者26 5 10 7 Hawkins報告兒童腫瘤放射治療后存活者累積骨肉瘤的發(fā)生率遺傳型RB患兒7 2 非RB兒童腫瘤0 5 9170例兒童腫瘤治療后存活20年累積骨SMN發(fā)生率2 8 RB患兒14 1 Ewing肉瘤22 1 遺傳易感性基因致體細胞突變隱性癌癥基因乳腺癌BRCA 1BRCA 2結(jié)腸癌MSH 1MSH 2APCDCC惡性黑色素瘤CDK 2腎細胞癌RCC 腫瘤相關(guān)基因遺傳缺陷的沿續(xù)傳遞乳腺癌家族攜帶突變BRCA 1 定位17q21 70歲時乳腺癌累積危險度85 遺傳型RB 40 常染色體隱性遺傳 攜帶RB基因 定位13q14 1 缺失或突變Wilms瘤兒童 攜帶有11p13 WT1 和11p15基因突變Li報告療后20年累積SMN幾率6 6 Breslow報告15年后累積SMN發(fā)生率1 6 RIC的相關(guān)因素 Fry推測每照射一個cGy劑量可能使RIC的危險度上升0 024 0 05潛在發(fā)生RIC危險的相關(guān)因素宿主因素輻射物理因素同期暴露的其他致癌因素 宿主因素 年齡兒童或青少年腫瘤 成功治療25年存活者累積SMN發(fā)生率為2 6 12 1 年齡因素的生物學含義 機體組織和器官需要順應機體不同生理發(fā)育階段的內(nèi)分泌環(huán)境而進行增殖和分化 但也因此成為相應組織發(fā)生轉(zhuǎn)化和癌變在不同階段差異性的依據(jù) RIC乳腺癌的RR隨受到照射時年齡的上升而下降從青春期到30歲年齡段女性HD患者放射治療后有最高RIC乳腺癌發(fā)生的危險性Bhatia報告483例 16歲女性HD RT Chemo SMN乳腺癌RR 10歲110 16歲6 7 Hancock 885例 15歲RR136 30歲RR0 7Aisenberg女性HD 19歲RR5620 29歲7 0 30歲0 9Swerdlow 2085例RIC乳腺癌RR2 5其中 25歲者14 4 性別RIC有相似的病理類型分布和危險度Parker頭頸部照射后RIC的分布 59 為男性基因型已發(fā)生過一個癌癥的患者有更高于普通人群再患同一種癌或另一惡性腫瘤的可能性Buiatti追蹤19252例肺 胃 乳腺 結(jié)直腸癌患者 463例 2 4 發(fā)生了另一惡性腫瘤組織體積RIC最常見的組織型為軟組織肉瘤 照射后時間的延續(xù)HD治療后發(fā)生RIC乳腺癌的平均時間為15 4 20 年Hancock女性HD照射后 RIC乳腺癌追蹤 15年RR2 0 15年RR13 6 宿主同時暴露于其他致癌因素HancockHD放射治療RIC乳腺癌RR0 8加用MOPP化療者RR6 3肺非目的性照射后10年RIC肺癌RR8 1其中吸煙者16 6不吸煙者6 7 放射物理因素 總照射劑量低LET射線低劑量水平相應于高危RIC隨總劑量的增加 射線的殺滅效應趨于主導Boice41109例乳腺癌放射后4年對側(cè)RIC乳腺癌幾率2 7 照射量2GyRR1 544GyRR2 35 女性HD MF照射 RIC乳腺癌危險度Tinger報告 40GyRR2 6 40GyRR6 2Bhatia報告20 40Gy相對于 20GyRR5 9 照射的劑量方式低LET射線劑量的分割和延時 使RIC的危險度下降但很低劑量時 RIC誘導效應上升高LET射線劑量的分割和延時使RIC危險度上升 劑量率低LET射線NCRP輻射率由112cGy hr 降到1 75cGy hr RIC效應曲線的斜率逐步下降高LET射線劑量率效應不明顯 劑量體積和劑量分布放射線質(zhì)不同質(zhì)射線與RIC效應相應的RBE尚未建立 電離輻射誘發(fā)的癌腫 幾乎可致各種受照射組織發(fā)生轉(zhuǎn)化幾乎可誘導發(fā)生各種類型的腫瘤最常見的是結(jié)締組織肉瘤上皮型以乳腺癌和肺癌常見RIC實體腫瘤的幾率為RIC白血病的5倍RIC較同型自然發(fā)生的腫瘤具有更高的致死性 某些特征表現(xiàn)自然發(fā)生乳腺癌RIC乳腺癌位于中央?yún)^(qū)20 40 50 同期兩側(cè)罹病0 3 3 0 21 異期雙側(cè)罹病7 12 29 頭頸部照射后RIC 潛伏期10 25年 照射劑量可以很低 2 6Gy Seydel1464例RIC幾率1 6 Parker2151例SMN危險度2 5 年 1000人Boysen714例SMN幾率11 3 相對危險度2 4Lawson喉部照射后 RIC幾率10 腦組織照射后 常見RIC腦脊膜瘤和高分級星形細胞瘤 睪丸惡性腫瘤療后追蹤 可發(fā)生食道 肺 結(jié)直腸 膀胱等多種SMNGlanzmann報告 發(fā)生率5 5 Moller報告 危險度1 2 2 3其中白血病2 4軟組織肉瘤3 0 骨髓受到低于失活劑量的照射可致惡性轉(zhuǎn)化潛伏期 10年 10年后RR下降 15年回復常態(tài)Storm報告 放射相關(guān)ANLLRR3 5Curtis報告 放射相關(guān)ANLLRR2 4SMN白血病的發(fā)生 化療是更強的誘發(fā)因素Swerdlow報告HD治療相關(guān)白血病RR16 0其中僅接受放射治療RR2 5 HD療后SMN的發(fā)生 Swerdlow2846例 療后15年SMN發(fā)生率 兒童9 成人11 12 RR其中結(jié)腸3 2肺3 8甲狀腺9 4骨15 2Tucker1507例 療后15年SMN發(fā)生率17 6 3 1 其中實體腫瘤13 2 3 1 白血病10年3 3 0 6 NHL15年1 6 0 7 乳腺癌治療后對側(cè)RIC乳腺癌的危險性 文獻報告 RR3 0 5 8Lavey無轉(zhuǎn)移乳腺癌療后10年資料ARRRS407例8 74 2S C226例1 71 1S R140例3 32 1S R C308例1 40 5 電離輻射誘發(fā)的肉瘤 RASradiation associatedsarcomaRISradiation inducedsarcomaPRSpostradiationsarcomaRIS發(fā)生的年齡域很寬 3 81歲 RIS的發(fā)生率 一般報告 1 兒童腫瘤療后25年SMN累積發(fā)生率12 其中接受過放射治療者17 Storm19470例原位癌 24970例宮頸癌30年SMN幾率64 年 10000人 RR1 9 照射范圍內(nèi)SMN 42 為肉瘤RIS常見組織型為高分級骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤 MFH 潛伏期Cahan1948年提出5年以上的判斷標準Robinson1 2年Murray1 9年 最長50年KimRIS軟組織肉瘤12 3 40 年RIS骨肉瘤11 4 27 年HuvosRIS骨肉瘤10 5 3 5 33 年 RIS的發(fā)生與照射劑量相關(guān)高量高危LESG報告9170例癌癥 療后2年RIS骨肉瘤0 7 其中 10GyRR0 6 60GyRR38 3Murray報告 RIS平均劑量48GyRIS的臨床預后 明顯為差 RIS診斷依據(jù) RIS發(fā)生區(qū)域 于照射前病理學和 或影像學均無已存在肉瘤的證據(jù)RIS明確為與原治療腫瘤不同的病理診斷RIS發(fā)生于5 等劑量線范圍以內(nèi)有相對為長 10 20年 的潛伏期 但不拒絕暫短潛伏期 2年 的可能 RIS危險性的對策總則 嚴格放射線的應用消除各種協(xié)同因素對于潛在SMN的長期存活者進行適宜的醫(yī)療監(jiān)視 HD治療后RIC乳腺癌的監(jiān)視 乳房自我檢查的意義積極的影像學檢查和必要的活檢HD治療后8年 每6個月一次的體檢 每年一次影像學檢查 或25歲時拍攝乳腺基線片 每6個月一次的體檢 每2 3年一次影像檢查 40歲以后每年一次 化學預防的嘗試 成熟期前誘導閉經(jīng)狀態(tài)Tamoxifen RaloxifeneHD治療期間實施卵巢激素阻斷口服避孕藥物LHRH GnRH 陰影問題 的普遍存在 化療藥物有更強的SMN潛在危險乳腺癌根治術(shù)后 局部結(jié)構(gòu)的淋巴水腫是誘發(fā)血管肉瘤的原因膀胱外翻癥 實施輸尿管乙狀結(jié)腸吻合術(shù) 致吻合位置結(jié)腸腺癌潛伏期22年幾率9 9 1000自然發(fā)生率9 9 100 000 Ziffren報告根治性頸清掃手術(shù)死亡率60 69歲3 1 70 79歲3 7 80歲18 1 Vacanti報告58078例手術(shù)麻醉意外死亡率體能狀態(tài) 0 07 1 40 8 10 治療策劃 竭盡放射優(yōu)勢 爭取現(xiàn)實治療利益Coleman推測7000例放射治愈30 60 5年SMN幾率12 24 其中RIC75 75 可獲5年實際生存率27 49 挽救患者1905例3419例 共同為放射腫瘤學而努力謝謝