《肌酸激酶測定試劑（盒）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《肌酸激酶測定試劑（盒）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（28頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

— 1 ——附件 6肌酸激酶測定試劑（盒）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016 年修訂版）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對肌酸激酶測定試劑（盒）注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對肌酸激酶測定試劑（盒）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、適用范圍肌酸激酶測定試劑（盒）用于體外定量測定人血清或血漿中肌酸激酶的活性。從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則主要指采用分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實驗室進行肌酸激酶定量檢驗所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本文— 2 ——不適用于干式肌酸激酶測定試劑。依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號） 、 《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》 （食藥監(jiān)械管〔2013〕242 號） ，肌酸激酶測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代碼為 6840。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號）的相關(guān)要求，下面著重介紹與肌酸激酶測定試劑（盒）預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。肌酸激酶（Creatine Kinase，CK ）主要存在于骨骼肌和心肌，在腦組織中也存在。急性心肌梗死后的 2h—4h，CK 活性開始增高，可高達(dá)正常上限的 10—20 倍。但 CK 對心肌梗死診斷的特異性不高。各種類型的進行性肌萎縮時，血清 CK 活性增高。神經(jīng)因素引起的肌萎縮如脊髓灰白質(zhì)炎時，CK 活性正常。皮肌炎時 CK 活性可輕度或中度增高。病毒性心肌炎時，CK 活性也明顯升高，對診斷及判斷預(yù)后有參考價值。CK 增高還見于腦血管意外、腦膜炎、甲狀腺功能低下患者。一些非疾病因素如劇烈運動、各種插管及手術(shù)、肌內(nèi)注射冬眠靈和抗生素也可能引起 CK 活性增高。注：若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應(yīng)提— 3 ——供相關(guān)文獻(xiàn)或臨床研究依據(jù)。（二）主要原材料研究資料（如需提供）主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細(xì)資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；2.反應(yīng)原理介紹；3.確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量（校準(zhǔn)品、樣本等）的研究資料4.確定反應(yīng)最適條件研究；5.其他：如基質(zhì)效應(yīng)等。（四）分析性能評估資料企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細(xì)資料。申請人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料：1.申請人名稱；2.性能評估方法、要求；3.性能評估所使用試劑（包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品）的名稱、批號、有效期；4.應(yīng)提供使用的儀器型號、序列號（SN） ；5.性能評估的時間、地點、檢驗人員；6.性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定；7.性能評估審批人簽字、審批時間。對于本試劑盒，建議著重對以下分析性能進行研究：— 4 ——1.準(zhǔn)確度對測量準(zhǔn)確度的評價依次包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析、方法學(xué)比對等方法，企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。（1）與國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對研究該研究項目已有相應(yīng)國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，優(yōu)先使用國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。（2）方法學(xué)比對在國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品無法獲得的前提下，可采用普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。2.空白吸光度用生理鹽水測試試劑（盒） ，在 37℃、340nm 波長、1cm光徑條件下，記錄測試啟動時的吸光度（A1）和約 5 分鐘(t) 后的吸光度（A2） ，A2 測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值。3.試劑空白吸光度變化率記錄測試啟動時的吸光度（A1）和 n 分鐘(T)后的吸光度— 5 ——（A2） ，計算出吸光度變化值 ( )，即為試劑空白吸光度TA/12?變化率（?A/min） ，應(yīng)不大于 0.002。4.批內(nèi)重復(fù)性測量精密度的評估應(yīng)包括兩個濃度水平的樣本進行，建議濃度為（35±10）U/L 和(200±20)U/L 兩個濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)，重復(fù)性測試通常選用一個濃度在正常參考值范圍內(nèi)，一個為醫(yī)學(xué)決定水平值附近，另一個異常高值樣本。5.線性范圍建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達(dá)到預(yù)期測定上限的混合人血清，制備低濃度樣本時應(yīng)充分考慮稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立線性范圍時，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇 7—11 個濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至 130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點（最終不得少于 7 個水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗證線性范圍時可選擇 5—7 個濃度水平。6.分析靈敏度用已知活性的樣品測試試劑（盒） ，記錄試劑（盒）在37℃、340nm 波長、 1cm 光徑條件下的吸光度變化率。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度。7.批間差用(200±20) U/L 的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試 3 個不同批號的試劑（盒） ，每個批號測試 3 次，分別計算每批 3 次測定的均值，計算相對極差。8.干擾試驗— 6 ——對樣本中常見的干擾物質(zhì)進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。9.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如適用）應(yīng)參照 GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。10.其他需注意問題對于適用多個機型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。如有多個包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對二者進行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系） 。對于血漿樣本，企業(yè)應(yīng)對不同的抗凝劑進行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。（五）參考區(qū)間確定資料應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例— 7 ——數(shù)不應(yīng)低于 120 例 *。若引用針對中國人群參考值范圍研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說明出處，并進行驗證。參考值研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項中進行相應(yīng)說明。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究主要包括效期穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，企業(yè)可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少 3 批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。應(yīng)對樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限進行研究，并在說明書中樣本要求處明示。 （注：若有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說明，亦可作為依據(jù)。 ）（七）臨床評價資料試劑（盒）按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16號）執(zhí)行。1.研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。2.臨床研究單位的選擇應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機構(gòu)，臨床研究單位實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉— 8 ——檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等） ，熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。3.倫理要求臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意，如該臨床試驗對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。4.臨床試驗方案臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用臨床金標(biāo)準(zhǔn)對額外的樣本類型進行驗證。5.研究對象選擇— 9 ——臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。研究總體樣本數(shù)不少于 200 例，應(yīng)充分考慮對病理值樣本的驗證，異常值樣本數(shù)建議不少于 80 例。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。如果聲稱同時適用于血清/血漿/ 全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數(shù)參照上述要求，并應(yīng)同時驗證其中至少100 例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評價） ，其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數(shù)至少為 100 例，并在至少兩家臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗；變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。6.統(tǒng)計學(xué)分析對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢— 10 ——測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r 值）或判定系數(shù)（R 2） 、回歸擬合方程（斜率和 y 軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。7.臨床試驗總結(jié)報告撰寫根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。（1）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述①臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。④統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。（2）具體的臨床試驗情況①考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；②對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。③質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值） 、抽— 11 ——查結(jié)果評估。④ 具 體 試 驗 過 程 ， 樣 本 檢 測 、 數(shù) 據(jù) 收 集 、 樣 本 長 期 保 存 等 。（3）統(tǒng)計學(xué)分析①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。②定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以 y=a+bx 和 R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y 是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b 是方程斜率，a 是 y 軸截距，R 2 是判定系數(shù)（通常要求 R2≥0.95） ，計算回歸系數(shù)及截距的 95%可信區(qū)間（對于理想的可信區(qū)間，回歸系數(shù)應(yīng)涵蓋“1”, 截距應(yīng)涵蓋“0”） 。給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相對偏倚/偏差）散點圖，觀察并分析各點的偏倚分布情況。分別計算男性、女性醫(yī)學(xué)決定水平處相對偏倚/偏差及 95%置信區(qū)間。其醫(yī)學(xué)決定水平處允許相對偏倚/偏差限值應(yīng)不大于10%。（4）討論和結(jié)論對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料申 請 人 應(yīng) 考 慮 產(chǎn) 品 壽 命 周 期 的 各 個 環(huán) 節(jié) ， 從 預(yù) 期 用 途 、 可能 的 使 用 錯 誤 、 與 安 全 性 有 關(guān) 的 特 征 、 已 知 及 可 預(yù) 見 的 危 害 等— 12 ——方 面 的 判 定 以 及 對 患 者 風(fēng) 險 的 估 計 進 行 風(fēng) 險 分 析 ， 應(yīng) 符 合 YY/T 0316—2008《 醫(yī) 療 器 械 風(fēng) 險 管 理 對 醫(yī) 療 器 械 的 應(yīng) 用 》 的 要 求 。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9 號）的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容進行簡要敘述。1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明（1）試劑組成及規(guī)格明確試劑的組成及規(guī)格。（2）試劑盒組成成份明確試劑盒中每個組分的主要組成成分。2.性能指標(biāo)：（1）外觀符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。（2）裝量液體試劑的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示值。（3）試劑空白吸光度在 37℃、340nm 波長、1cm 光徑條件下，試劑空白吸光度應(yīng)不大于 0.50。（4）試劑空白吸光度變化率在 37℃、340nm 波長、1cm 光徑條件下，用生理鹽水作為樣品加入試劑測試時，試劑空白吸光度變化率（?A/min）應(yīng)不— 13 ——大于 0.002。（5）分析靈敏度分析靈敏度應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)聲稱的要求。（6）線性區(qū)間測試血清樣本，試劑線性在[25,1000] U/L （37℃）區(qū)間內(nèi)：線性相關(guān)系數(shù) r 應(yīng)≥0.990 ；[25，100] U/L 范圍內(nèi)，線性絕對偏差應(yīng)不大于 ±10 U/L； [100，1000] U/L 范圍內(nèi)，線性相對偏差應(yīng)不大于 ±10％。（7）重復(fù)性①批內(nèi)重復(fù)性用血清樣品或質(zhì)控樣品重復(fù)測試所得結(jié)果的重復(fù)性（變異系數(shù)，CV）應(yīng)不大于 5%。②批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）試劑（盒）批內(nèi)瓶間差變異系數(shù)應(yīng)不大于 5%。（8）批間差試劑（盒）批間相對極差應(yīng)不大于 10%。（9）準(zhǔn)確度可選用以下方法之一進行驗證：①相對偏差相對偏差應(yīng)不超過±10% ；②比對試驗相關(guān)系數(shù) r≥0.975,相對偏差應(yīng)不超過 ±10%。（10）穩(wěn)定性①效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有— 14 ——效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求。②復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。（11）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）①溯源及賦值說明：肌酸激酶已有國家及國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照 GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。②性能要求：外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。3.檢 驗 方 法（1）外觀正常視力目測檢查，應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。（2）裝量使用通用量具測量，應(yīng)不少于標(biāo)示值。（3）試劑空白吸光度用指定空白樣品測試試劑（盒） ，在說明書規(guī)定的測試條件下，記錄反應(yīng)結(jié)束(T) 后的吸光度（A ） ，測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值，應(yīng)不大于 0.50。（4）試劑空白吸光度變化率在 37℃、340nm 波長、1cm 光徑條件下，用生理鹽水作為— 15 ——樣品加入試劑測試時，試劑空白吸光度變化率（ΔA/min）應(yīng)不大于 0.002。（5）分析靈敏度用已知活性的樣品測試試劑（盒） ，記錄試劑（盒）在 37℃、340nm 波長、1cm 光徑條件下的吸光度變化率。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度。（6）線性范圍用達(dá)到線性范圍上限活性的樣品和達(dá)到線性范圍下限活性的樣品，混 合 成 至 少 5 個 稀 釋 濃 度 （ xi） 。 分 別 測 試 試 劑 盒 ， 每個 稀 釋 濃 度 測 試 3 次 ， 分 別 求 出 測 定 結(jié) 果 的 均 值 （ yi） 。 以 稀 釋濃 度 （ xi） 為 自 變 量 ， 以 測 定 結(jié) 果 均 值 （ yi） 為 因 變 量 求 出 線 性回 歸 方 程 。 按 公 式 （ 1） 計 算 線 性 回 歸 的 相 關(guān) 系 數(shù) （ r） ?！?1）???2i2iii)y-()x-(][r稀釋濃度（x i）代入求出線性回歸方程，計算 yi 的估計值及 yi 與估計值的相對偏差或絕對偏差。（7）重復(fù)性①批內(nèi)重復(fù)性在重復(fù)性條件下，分別用試劑（盒）測試（35±10）U/L 和(200±20) U/L 的血清樣品或質(zhì)控樣品，重復(fù)測試至少 10 次（n≥10） ，分別計算測量值的平均值（ ）和標(biāo)準(zhǔn)差（s） 。計算x變異系數(shù)（CV）,應(yīng)不大于 5%。②批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）用(200±20)U/L 的血清樣品或質(zhì)控樣品測試同一批號的 10— 16 ——個待檢試劑（盒） ，并計算 10 個測量值的平均值（ 1）和標(biāo)準(zhǔn)x差（s 1） 。用 (200±20)U/L 的 血 清 樣 品 或 質(zhì) 控 樣 品 對 該 批 號 的 1 個 待 檢試 劑 （ 盒 ） 重 復(fù) 測 試 10 次 ， 計 算 結(jié) 果 的 均 值 （ 2） 和 標(biāo) 準(zhǔn) 差x（ s2） 。 按 公 式 （ 2） 、 （ 3） 計 算 瓶 間 差 的 變 異 系 數(shù) （ CV） ?！?2）221ss??瓶 間……………………………………（ 3）%0?xCV瓶 間當(dāng) s1＜ s2 時，令 CV=0每個濃度下試劑（盒）批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于 5%。（8）批間差用 (200±20)U/L 的 血 清 樣 品 或 質(zhì) 控 樣 品 分 別 測 試 3 個 不 同 批號 的 試 劑 （ 盒 ） ， 每 個 批 號 測 試 3 次 ， 分 別 計 算 每 批 3 次 測 定 的均 值 (i=1,2,3)， 按 公 式 （ 4） 、 （ 5） 計 算 相 對 極 差 （ R） 。x…………………………………………（ 4）321xT??……………………………………（ 5）式中：－ 中的最大值；maxi－ 中的最小值。ini（9）準(zhǔn)確度①相對偏差試劑（盒）測試可用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)(CRM)或0%Tminax??R— 17 ——其他公認(rèn)的參考物質(zhì) 3 次，測試結(jié)果記為（Xi） ，按公式（6）分別計算相對偏差 B，如果 3 次結(jié)果都不超過±10%，即判為合格。如果大于等于 2 次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1 次結(jié)果不符合，則應(yīng)重新連續(xù)測試 20 次，并分別按照公式（6）計算相對偏差，如果大于等于 19 次測試的結(jié)果都不超過±10%，即判為合格。B%＝(Xi － T)／T×100%……………………………… （6）式中：Xi 為測試值；T 為有證參考物質(zhì)標(biāo)示值。②比對試驗用不少于 40 個在檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的臨床樣品，以生產(chǎn)企業(yè)指定的分析系統(tǒng)作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及比對方法分別檢測。用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每個濃度點的相對偏差。相關(guān)系數(shù) r≥0.975，[25 ，100］U/L 范圍內(nèi)，線性絕對偏差應(yīng)不大于±10 U/L； [100，1000]U/L 范圍內(nèi)，線性相對偏差應(yīng)不大于±10％。注：檢驗時，按以上優(yōu)先順序，采用上述方法之一測試試劑（盒）的準(zhǔn)確度。（10）穩(wěn)定性①效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求。②復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性?！?18 ——（11）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）①溯源及賦值說明：肌酸激酶已有國家及國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照 GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。②性能要求：外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告根 據(jù) 《 體 外 診 斷 試 劑 注 冊 管 理 辦 法 》 要 求 ， 首 次 申 請 注 冊 的第 二 類 產(chǎn) 品 應(yīng) 該 在 具 有 相 應(yīng) 醫(yī) 療 器 械 檢 驗 資 質(zhì) 和 承 檢 范 圍 的 醫(yī) 療器 械 檢 測 機 構(gòu) 進 行 樣 品 的 注 冊 檢 測 。 對 于 已 經(jīng) 有 國 家 標(biāo) 準(zhǔn) 品 的檢 測 項 目 ， 在 注 冊 檢 測 時 應(yīng) 采 用 相 應(yīng) 的 國 家 標(biāo) 準(zhǔn) 品 進 行 。 注 冊申 報 資 料 中 應(yīng) 包 括 相 應(yīng) 的 注 冊 檢 驗 報 告 和 產(chǎn) 品 技 術(shù) 要 求 預(yù) 評 價意 見 。（十一）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗方法、檢驗結(jié)果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號）的要求。結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對肌酸激酶測定試劑（盒）說明書的重點內(nèi)容進行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制?！?19 ——產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明；對于確實無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。1.【產(chǎn)品名稱】（1）通用名稱：試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：肌酸激酶測定試劑盒（磷酸肌酸底物法） 。名稱不能出現(xiàn)樣本類型及定量等內(nèi)容。（2）英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。2． 【包裝規(guī)格】（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。（2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如××測試/盒、××mL。3.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：（1）說明試劑盒用于體外定量測定人血清和/或血漿中肌酸激酶的活性。（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。4.【檢驗原理】應(yīng)描述參與反應(yīng)的底物、酶、產(chǎn)物及反應(yīng)條件，可用反應(yīng)式表達(dá)。以磷酸肌酸底物法為例，磷酸肌酸在 CK 的催化下轉(zhuǎn)變成肌酸，同時 ADP 磷酸化成 ATP，然后通過（己糖激酶/葡萄糖-6- 磷酸脫氫酶）偶聯(lián)反應(yīng)，最終使 NADP 轉(zhuǎn)變成NADPH，可在特定波長（如：340nm）進行測定。5.【主要組成成分】（1）說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信— 20 ——息，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。（2）試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級別，包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍。6.【儲存條件及有效期】（1）對試劑盒的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。（2）不同組分保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫” ，應(yīng)明確貯存溫度，如 2℃—8℃，有效期 12 個月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。7.【適用儀器】（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。（2）應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。8.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：（1）樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。（2）樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，— 21 ——應(yīng)注明對抗凝劑的要求。中度及重度溶血時，因紅細(xì)胞釋放出 AK、ATP 及 G6PD,可能影響延滯時間并產(chǎn)生副反應(yīng)，應(yīng)說明是否應(yīng)避免使用此類樣本。（3）樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/ 冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。肌酸激酶活性不穩(wěn)定，血清保存期間易喪失活性，應(yīng)說明標(biāo)本采集后的樣本處理及保存要求。（4）因血清中含有肌酸激酶抑制劑，使用水基質(zhì)進行稀釋可能會產(chǎn)生稀釋偏差。所以當(dāng)測定值超出線性上限時，應(yīng)說明使用廠家提供的專用稀釋液或明確稀釋方法，并給出稀釋最大倍數(shù)說明。9.【檢驗方法】詳細(xì)說明試驗操作的各個步驟，包括：（1）試驗具體操作步驟。（2）試劑配制方法、注意事項。（3）試驗條件：溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事項。（4）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。（5）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。10.【參考區(qū)間】（1）應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，如健康成年男— 22 ——性：38U/L —174U/L，健康成年女性： 26U/L—140U/L；并簡要說明參考區(qū)間確定的方法。（2）簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“ 由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。11.【檢驗結(jié)果的解釋】說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進行確認(rèn)試驗。12.【檢驗方法的局限性】（1）說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。（2）說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等）等。13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、分析靈敏度、線性范圍、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度等。14.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：（1）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。（2）使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會存在差異?！?23 ——（3）對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。15.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16.【參考文獻(xiàn)】注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。17.【基本信息】（1）注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱住所聯(lián)系方式售后服務(wù)單位名稱聯(lián)系方式生產(chǎn)地址生產(chǎn)許可證編號（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱住所聯(lián)系方式售后服務(wù)單位名稱聯(lián)系方式受托企業(yè)的名稱住所— 24 ——生產(chǎn)地址生產(chǎn)許可證編號18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。三、審查關(guān)注點（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定；（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6 號）中對說明書的要求。（三）分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗證的要求。（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)— 25 ——定。（七）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合 YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。四、名詞解釋（一）準(zhǔn) 確 度 （ accuracy） ： 一 個 測 量 值 與 可 接 受 的 參 考 值間 的 一 致 程 度 。（二）線性（linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。五、參考文獻(xiàn)（ 一 ） 《 體 外 診 斷 試 劑 注 冊 管 理 辦 法 》 （ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號） （二） 《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號）（三） 《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號）（四） 《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號）（五）全 國 臨 床 檢 驗 操 作 規(guī) 程 （ 第 3 版 ） （ 原 中 華 人 民 共 和 國衛(wèi) 生 部 醫(yī) 政 司 ）（六）How to Define and Determine Reference Intervals in the ClinicalLaboratory; Approved Guideline—Second Edition, C28-A2 Vol. 20 No. 13— 26 ——肌酸激酶測定試劑（盒）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016 年修訂版）編制說明一、指導(dǎo)原則編寫目的2014 年新的《體外診斷試劑注冊管理辦法》 、 《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》 、 《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》均已發(fā)布并代替 2007 版法規(guī)，修訂本指導(dǎo)原則旨在適應(yīng)新— 27 ——的法規(guī)要求并指導(dǎo)和規(guī)范肌酸激酶測定試劑（盒）產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。同時也可指導(dǎo)注冊申請人的產(chǎn)品注冊申報。由于肌酸激酶測定試劑（盒）產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風(fēng)險分析的角度認(rèn)真確認(rèn)申報產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險管理是否相當(dāng)；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進展，關(guān)注審評產(chǎn)品實際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個性特征，以保證產(chǎn)品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。二、指導(dǎo)原則編寫依據(jù)（一） 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》 （中華人民共和國國務(wù)院令第 650 號）（二） 《 體 外 診 斷 試 劑 注 冊 管 理 辦 法 》 （ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號） （三） 《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號）（四） 《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號）（五）GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)》（六）YY/T 1243—2014《肌酸激酶測定試劑(盒)》（七）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件三、指導(dǎo)原則重點內(nèi)容說明（一）產(chǎn)品說明書根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原— 28 ——則》做了適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，補充了【標(biāo)識的解釋】和【基本信息】等內(nèi)容。（二）將產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求修訂為產(chǎn)品技術(shù)要求。（三）產(chǎn)品的具體性能指標(biāo)主要參考了 YY/T 1243—2014《肌酸激酶測定試劑(盒)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。（四）臨床試驗資料要求根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》做了部分調(diào)整，主要有：1.臨床研究單位的選擇由原來省級以上變更為獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機構(gòu)；2.補充了臨床倫理的要求，強調(diào)了需經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意的要求；3.如該產(chǎn)品適用于血清/血漿/ 全血樣本，那么血清（或血漿或全血）應(yīng)同時驗證的例數(shù)由原來的 50 調(diào)整為 100；4.補充了涉及到臨床的產(chǎn)品變更的樣本例數(shù)要求。（五）根據(jù)新的《體外診斷試劑注冊管理辦法》增加了對風(fēng)險分析研究資料的要求。四、指導(dǎo)原則編寫單位和人員本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、行政審批人員、臨床專家共同組成。