《心肌肌鈣蛋白I肌紅蛋白肌酸激酶同工酶MB檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊技術審查指導原則》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《心肌肌鈣蛋白I肌紅蛋白肌酸激酶同工酶MB檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊技術審查指導原則（22頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

— 1 ——附件 2心肌肌鈣蛋白 I/肌紅蛋白/肌酸激酶同工酶 MB檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊技術審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對心肌肌鈣蛋白 I/肌紅蛋白/肌酸激酶同工酶 MB（以下簡稱“心梗三項”）檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的技術審評提供參考。本指 導 原 則 是 對 心 梗 三 項 檢 測 試 劑 （膠 體 金 免 疫 層 析 法 ）的一 般 要 求 ，申 請 人 應 依 據(jù) 具 體 產(chǎn) 品 的 特 性 對 注 冊 申 報 資 料 的 內(nèi)容 進 行 充 實 和 細 化 ，并 依 據(jù) 產(chǎn) 品 特 性 確 定 其 中 的 具 體 內(nèi) 容 是 否適 用 。本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料，相關人員應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、適用范圍心梗三項檢測試劑（膠體金免疫層析法）是指利用膠體金免—— 2 —疫層析法對人血清、血漿、全血樣本的心梗三項指標（包括心肌肌鈣蛋白 I、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶 MB）進行體外定性分析的試劑盒，包括此三項指標的獨立檢測或任意組合產(chǎn)品。從方法學考慮，本指導原則是指利用基于抗原抗體反應原理的膠體金免疫層析法對心梗三項進行檢測的體外診斷試劑，不適用于定量或半定量產(chǎn)品。依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號）（以下簡稱《辦法》）、 《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕 242 號），心梗三項檢測試劑（膠體金免疫層析法）管理類別為二類，分類代號為 6840。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關生物安全性的說明、研究結果的總結評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應符合《辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號）的相關要求。相關描述應至少包含如下內(nèi)容：1.產(chǎn)品預期用途及輔助診斷的臨床適應證背景情況 肌鈣蛋白（Troponin）由肌鈣蛋白 I、T、C 三亞基構成，它們和原肌球蛋白一起通過調(diào)節(jié) Ca2+對橫紋肌動蛋白 ATP 酶的活性來調(diào)節(jié)肌動蛋白和肌球蛋白相互作用。當心肌損傷后，心肌肌鈣蛋白復合物釋放到血液中，4～6 小時后，可在血液中檢測到升高，且升高的肌鈣蛋白 I 能在血液中保持 6～10 天，提供了較長的檢— 3 ——測期。心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）具有高度的心肌特異性和靈敏度，所以已成為目前較理想的心肌梗死標志物。肌紅 蛋 白 （Myoglobin，Myo）是 由 一 條 肽 鏈 和 一 個 血 紅 素 輔 基組 成 的 結 合 蛋 白 ，是 肌 肉 內(nèi) 儲 存 氧 的 蛋 白 質(zhì) 。胸 痛 發(fā) 作 后 最 快 2 小時 即 可 出 現(xiàn) 升 高 ；嚴 重 的 充 血 性 心 力 衰 竭 和 心 臟 外 科 手 術 病 人 ，由于 存 在 心 肌 損 傷 ，所 以 也 會 升 高 。肌 紅 蛋 白 是 診 斷 急 性 心 肌 梗 塞 的敏 感 指 標 ，所 以 肌 紅 蛋 白 成 為 目 前 心 肌 梗 死 標 志 物 之 一 。肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）有四種同工酶形式：肌肉型（MM）、腦 型（BB ）、雜化型（MB ）和線粒體型（MiMi），其中 MB型主要存在于心肌細胞中。心肌梗死時，肌酸激酶在發(fā)病 6 小時內(nèi)升高，24 小時達高峰，3～4 日內(nèi)恢復正常，其中肌酸激酶同工酶 MB 診 斷特異性 較高，所以其成為目前心肌梗死標志物之一。Myo 是診 斷急性心肌梗死（ acute myocardial infarction，AMI）的早期較佳指標，cTnI 是診斷 AMI 的高特異性指標，CK-MB 雖不如 Myo 早也不如 cTnI 敏感，但對 AMI 后早期再梗死的診斷有一定的價值。臨床證明任何單項檢測結果都有誤診和漏診的可能，聯(lián)合檢測則更有助于早期準確地診斷AMI。2.產(chǎn)品描述包括產(chǎn)品所采用的技術原理、主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過程及關鍵控制點，質(zhì)控品、校準品的制備方法及溯源情況。注：應明確原材料中單抗的特異性要求，且內(nèi)控品原料純度要求不低于 90%。3.有關生物安全性方面的說明如果體外診斷試劑中的主要原材料采用各種動物、病原體、—— 4 —人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，研究者應提供上述原材料有關生物安全性的說明。4.有關產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價應對分析性能評估、陽性判斷值研究、穩(wěn)定性研究、臨床試驗等資料進行簡要匯總，并可在此明示出廠檢驗相關要求。5.參考文獻6.其他包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市的情況，相關產(chǎn)品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。（二）主要原材料的研究資料（如需提供）主要原材料（包括抗原、抗體及其他主要原料）的選擇、制備、質(zhì)量標準及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料等。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示。2.反應原理（如雙抗體夾心法）介紹。3.確定反應條件（溫度、時間等）研究資料。4.樣品加樣方式及加樣量確定的研究資料。5.其他：如基質(zhì)液的選擇、樣本稀釋等。（四）分析性能評估資料申請人應提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。申請人應按以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料：— 5 ——1.申請人名稱。2.性能評估方法、要求。3.性能評估所使用試劑的名稱、批號、有效期。4.如涉及，應提供使用的儀器型號、序列號（SN）。5.性能評估的時間、地點、檢驗人員。6.性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定。7.性能評估審批人簽字、審批時間。對于本試劑盒，建議著重對以下分析性能進行研究：1.檢出限及重復性檢出限是定性檢測試劑盒的一項關鍵指標，其濃度點的選擇應符合臨床實際診斷意義。為了避免在臨床應用時出現(xiàn)過多的“ 假陽性” 結果，申 請人在確定該產(chǎn)品的 檢出限時應結合其實際的臨界值，建議不應把兩者濃度差設定的過大。在評價該項指標時，不但要驗證檢出限濃度點的陽性符合率情況，還要驗證陰性參考品的符合情況。申請人應根據(jù)產(chǎn)品性能驗證的實際情況自行設置合理的企業(yè)內(nèi)部參考品，應對內(nèi)部陽性/陰性參考品的來源、抗體濃度等信息進行驗證。如申報產(chǎn)品有相應的國家標準品，建議使用其配制相應濃度質(zhì)控品進行驗證。2.分析特異性2.1 交叉反應對抗原結構相近的物質(zhì)進行交叉反應研究，如心肌肌鈣蛋白 T、心肌肌鈣蛋白 C、骨骼肌型肌鈣蛋白 I、血紅蛋白、肌酸激酶同工酶 CK-MM 及 CK-BB 等。申請人應提交所有用于交叉反應驗證的抗原來源、濃度確認等信息。—— 6 —2.2 干擾物質(zhì)對樣本中常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)進行檢測，如溶血、高脂、黃疸、類風濕因子（RF ）、抗核抗體（ANA）等。應對檢測項目陰性、弱陽性的臨床或模擬添加樣本分別進行驗證，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標準，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度（結果應量化表示，禁用輕度、嚴重等模糊表述）。3.Hook 效應及樣本稀釋Hook 效應通常指在雙抗體夾心實驗中，由于標本中受檢抗原的含量過高，過量抗原分別與固相抗體和標記抗體結合，而不再形成“夾 心復合物 ”，從而影響檢測結 果，將高濃度錯誤報告為低濃度，出現(xiàn)高濃度后帶現(xiàn)象，又稱“鉤 狀效應” 。須采用高濃度樣本進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個梯度重復 3～5 份，對鉤狀效應進行合理的驗證。建議在產(chǎn)品說明書上明示對鉤狀效應的研究結果。過度稀釋可能改變基質(zhì)效應，申請人應對樣本稀釋液、合理的稀釋比例進行相關研究以確認最佳稀釋條件。4.其他需注意問題試劑盒的樣本類型如包括血清、血漿和/或全血樣本，則應對三者之間進行相關性研究以確認不同類型樣本檢測結果是否完全一致或存在某種相關性（如系數(shù)關系）。對于血漿/全血樣本，申請人應對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結果。（五）陽性判斷值確定資料應提交驗證陽性判斷值所采用樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。研究時，建議包括正常人群組以及與心梗疾病易混— 7 ——淆的干擾組。且應提交臨界值及灰區(qū)上下限（C95、C5）確定的相關研究資料。陽性判斷值研究結果應在說明書【陽性判斷值】項中進行相應說明。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實時穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性及開封穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料?？紤]到低溫條件下長時間保存可能造成待測物的活性減弱，申請人應對不同儲存條件下樣本穩(wěn)定性進行合理的驗證，以確認不同類型樣本的短期、長期保存條件及效期。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。（七）臨床評價資料體外診斷試劑臨床評價是指申請人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預期用途進行確認的過程。免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調(diào)整并公布。根據(jù)《關于發(fā)布第三批免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017 年第 170 號），心梗三項檢測試劑可免于進行臨床試驗，—— 8 —申請人可依照《總局關于發(fā)布免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017 年第 179 號）開展評價。申請人如無法按要求對“目 錄 ”中產(chǎn) 品進行臨 床評價，應進行臨 床試驗。下面僅對臨床試驗中的基本問題進行闡述。1.研究方法選擇境內(nèi)已批準上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。申請人盡量選擇方法學相同、檢出限等關鍵性能指標一致的同類試劑作為參比試劑。申請人也可以選擇臨床普遍認為質(zhì)量較好的已上市定量/半定量方法學產(chǎn)品作為參比試劑。2.臨床研究單位的選擇至少應當選定不少于 2 家（含 2 家）臨床試驗機構，建議盡量使各單位的臨床樣本有一定地域代表性；臨床研究單位應具有心梗疾病診療的優(yōu)勢，實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。3.倫理要求臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，— 9 ——可經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。4.臨床試驗方案臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構內(nèi)并由其技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗 方 案 中 應 確 定 嚴 格 的 病 例 納 入 /排 除 標 準 ，任 何 已 經(jīng) 入 選的 病 例 再 被 排 除 出 臨 床 研 究 都 應 記 錄 在 案 并 明 確 說 明 原 因 。在 試驗 操 作 過 程 中 和 判 定 試 驗 結 果 時 應 采 用 盲 法 以 保 證 試 驗 結 果 的 客觀 性 。各 研 究 單 位 選 用 的 參 比 試 劑 應 保 持 一 致 ，以 便 進 行 合 理 的 統(tǒng)計 學 分 析 。另 外 ，考 核 試 劑 的 樣 本 類 型 應 與 產(chǎn) 品 說 明 書 一 致 。5.研究對象選擇臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征或有相關病史等人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統(tǒng)計分析時，除總體病例數(shù)的要求外，建議對各類人群分層進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？紤]到大樣本統(tǒng)計學的要求，臨床研究中陽性樣本總例數(shù)以不少于 80 例為宜。對于陰性病例的選擇，也應考慮到交叉反應的需要，以從臨床角度考察其分析特異性。樣本應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應—— 10 —考慮其影響。如果聲稱同時適用于血清/血漿/ 全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數(shù)按照《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號）的要求，并同時在至少兩家臨床試驗機構共驗證不少于 100 例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測試結果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應一致。6.統(tǒng)計學分析對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如檢測結果一致性分析、陰性/ 陽性符合率等。對于本類產(chǎn)品對比實驗的等效性研究，常選擇交叉四格表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或 kappa 檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性，統(tǒng)計學分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標準。如果參比試劑為定量或半定量產(chǎn)品，則應先將其測試結果按照該產(chǎn)品說明書中確定的參考區(qū)間/陽性判斷值分別劃歸陰性、陽性結果后，再進行兩個試劑測試結果間的一致性分析、陰性/陽性符合率的分析。如直接與臨床金標準比對，則除了進行上述統(tǒng)計分析外，還應進行臨床特異性、敏感性的相關分析。7.結果差異樣本的驗證在數(shù)據(jù)收集過程中，對兩種試劑檢測結果明顯不一致的樣— 11 ——本，應采用“金標準 ”方法或其他方法進 行確認試驗，同時結合患者的臨床病情對差異原因及可能結果進行分析。如果申報試劑與參比試劑的檢測結果顯示不一致，則應對不一致原因作必要分析。必要時選擇第三方試劑復核，建議先采用第三方試劑對一定數(shù)量的申報試劑和參比試劑檢測結果一致的樣本（包括陽性和陰性結果）進行檢測，以對第三方試劑選擇的合理性進行評估。8.臨床試驗總結報告撰寫根據(jù)《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號）的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內(nèi)容進行詳述。8.1 臨床試驗總體設計及方案描述8.1.1 臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。8.1.2 病例納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數(shù)及標準。8.1.3 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。8.1.4 統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準。8.2 具體的臨床試驗情況8.2.1 申報試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期等信息。8.2.2 對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比?！?12 —8.2.3 質(zhì)量控制，試驗人員培訓、質(zhì)控品檢測情況，對檢測精密度、質(zhì)控品測量值的抽查結果評估。8.2.4 具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的校驗等。8.3 統(tǒng)計學分析8.3.1 數(shù)據(jù)預處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。8.3.2 定性結果的一致性分析分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率（包括 95%置信區(qū)間）。以交叉表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或 Kappa 檢驗（≥0.75）以驗證兩種試劑定性結果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同人群的檢測結果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同人群分別進行統(tǒng)計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。8.4 討論和結論對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。（八）風險分析研究資料申請 人 應 考 慮 產(chǎn) 品 壽 命 周 期 的 各 個 環(huán) 節(jié) ，從 預 期 用 途 、可能 的 使 用 錯 誤 、與 安 全 性 有 關 的 特 征 、已 知 及 可 預 見 的 危 害 等方 面 的 判 定 以 及 對 患 者 風 險 的 估 計 進 行 風 險 分 析 ，應 符 合YY/T 0316—2016《醫(yī) 療 器 械 風 險 管 理 對 醫(yī) 療 器 械 的 應 用 》的— 13 ——要 求 。（九）產(chǎn)品技術要求產(chǎn)品技術要求應符合《辦法》和《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014 年第 9 號）的相關規(guī)定。如已有相應的國家/行業(yè)標準發(fā)布，則產(chǎn)品技術要求不得低于其相關要求。心梗三項膠體金檢測試劑盒應包括以下主要性能指標：物理性狀（外觀、膜條寬度、液體移行速度）、檢出限及重復性、分析特異性、批間差、HOOK 效應、穩(wěn)定性等。下面就產(chǎn)品技術要求中涉及的相關內(nèi)容進行簡要敘述。1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明應明確產(chǎn)品包裝規(guī)格及型號（如條、卡、筆等）。2.性能指標2.1 物理性狀2.1.1 外觀：目測檢查，符合申請人規(guī)定的正常外觀要求（至少外包裝完整無破損；標簽清晰可辨）。2.1.2 膜條寬度使用游標卡尺測量試紙條寬度，應不低于 2.5mm。2.1.3 液體移行速度按說明書進行操作，液體移行速度應不低于 10mm/min。2.2 檢出限及重復性2.2.1 分別檢測含被測物相應檢出限濃度（見表 1）的樣本各20 次，其結果應≥19 次為陽性且顯色一致?！?14 —2.2.2 分別檢測含被測物相應陰性檢測濃度（見表 1）的樣本各 20 次，其結果應≥ 19 次為陰性且顯色一致。表 1 陰性陽性檢測濃度點被測物名稱 檢出限 陰性檢測濃度cTnI 0.5ng/mL 0.1ng/mLMyo 80.0ng/mL 20.0ng/mLCK-MB 5.0ng/mL 2.0ng/mL注 1：表 1 中所示的檢出限濃度為允許上限值，陰性檢測濃度為允許下限值。各申 請人可依據(jù)其產(chǎn)品自身特點及臨床實際需求在此范圍內(nèi)自定義其相應檢測濃度。注 2：如各濃度重復檢測 10 次，則 10 次結果均應符合陰性/陽性且顯色一致。2.3 分析特異性檢測含有宣稱不產(chǎn)生交叉反應的最高濃度/水平的干擾物質(zhì)（詳見表 2）陰性樣本 3 次，結果應不出現(xiàn)陽性。表 2 被測物常見的交叉反應源被測物名稱 交叉反應源 濃度要求心肌肌鈣蛋白 T 1000ng/mL心肌肌鈣蛋白 C 1000ng/mLcTnI骨骼肌型肌鈣蛋白 I 1000ng/mLMyo 血紅蛋白 10mg/mL肌酸激 酶同工酶 MM 1000ng/mLCK-MB肌酸激酶同工酶 BB 100ng/mL2.4 批間差— 15 ——抽取三個批次的試紙條各 10 人份，檢測檢出限濃度樣本，其結果應均為陽性且顯色一致。2.5 HOOK 效應 分別檢測 100ng/mL cTnI、4000ng/mL Myo、300ng/mL CK-MB 樣 本 3 次，結果 應均不出現(xiàn)陰性。2.6 穩(wěn)定性可采用如下方法之一進行驗證：2.6.1 試劑在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，超過有效期一定時期內(nèi)進行檢測，產(chǎn)品的性能應至少符合檢出限及重復性、分析特異性、HOOK 效應的要求。2.6.2 試劑 37℃放置 20 天后進行檢測，產(chǎn)品的性能應至少符合檢出限及重復性、分析特異性、HOOK 效應的要求。2.7 其他上述性能為產(chǎn)品的主要技術指標，適用時，申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點增加其他技術要求。3.附錄如注冊單元中包含質(zhì)控品或檢驗方法中涉及申請人自配的質(zhì)控品，應在附錄中明確其原料的來源（包括生物學來源）、基質(zhì)、配制方法及賦值過程。（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告根據(jù)《辦法》要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應該在國家食品藥品監(jiān)督管理部門認可的、具有相應承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構進行樣品的注冊檢測。對于已有國家標準品的檢測項目，在注冊檢測時應采用相應的國家標準品進行。注冊申報資料—— 16 —中應包括相應的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術要求預評價意見。（十一）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預期用途、檢驗方法、檢驗結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號）的要求。下面對心梗三項檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標明；對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應英文或其縮寫。1.【產(chǎn)品名稱】 1.1 試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：心肌肌鈣蛋白 I/肌紅蛋白 /肌酸激酶同工酶 MB 檢測試劑（膠體金免疫層析法）。1.2 英文名稱應當正確、完整、直譯，不允許只寫縮寫。2.【包裝規(guī)格】 應與產(chǎn)品技術要求中所列的包裝規(guī)格及型號一致。如申報產(chǎn)品的包裝規(guī)格較多，不同包裝規(guī)格之間應按照分隔層次分別使用頓號、逗號、分號進行區(qū)分，統(tǒng)一以句號結束。如僅單一包裝規(guī)格，其后可以不加標點符號。3.【預期用途】應包括以下幾部分內(nèi)容：第一段明確試劑盒用于體外定性檢測人血清/血漿/全血樣本— 17 ——的被測物（心肌肌鈣蛋白 I/肌紅蛋白/肌酸激 酶同工酶 MB）水平。第二段說明與預期用途相關的臨床適應證、聯(lián)檢意義（心梗發(fā)生特異性及發(fā)作時間的輔助判斷），并簡單介紹被測物特征（如分子結構、產(chǎn)生、持續(xù)水平和代謝主要途徑等）以及心梗易患人群等臨床背景相關信息。注：臨床適應證應與產(chǎn)品的管理類別相適應，相關信息應提供文獻出處（標注并在【參考文獻】列出）。4.【檢驗原理】詳細說明試驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。5.【主要組成成分】 5.1 應說明試劑盒包含組分名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息。5.2 如盒中包含耗材，應列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如滴管。5.3 試劑盒中不包含但對該項檢測必須的組分，申請人應明確其相關信息。5.4 試劑盒中各組份不同批號間如果可以互換，應明確說明并提交相關驗證材料。6.【儲存條件及有效期】 6.1 對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性等信息做詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。6.2 開封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫濕度及期限等條件予以明確。 6.3 不同組份保存條件及有效期不同時，應分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中最短的為準。注：保存條件不應有模糊表述，穩(wěn)定期限應以月或日為單位?！?18 —7.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：7.1 樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。7.2 樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿/全血樣本，應注明對抗凝劑的要求。7.3 樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣 本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。8.【檢驗方法】 應明確試驗環(huán)境溫濕度、測試時間（如觀察時間、失效時間等），以及樣本的復溫要求等試驗過程中的注意事項。不同型號產(chǎn)品，加樣方法如有差異，建議分別以圖示方式描述清楚。9.【檢驗結果的解釋】詳細描述對檢測結果的判定（無效、陰性、陽性等），建議結合不同情況加以圖示說明。10.【檢驗方法局限性】綜合產(chǎn)品的預期用途、臨床背景、檢測方法及適用范圍等信息，對可能出現(xiàn)的局限性進行相關說明，舉例如下。10.1 可能會受到一些特殊樣本（如含有高濃度嗜異性抗體或類風濕性因子）的影響而導致假陽性結果。10.2 高濃度樣本可能會出現(xiàn) HOOK 效應而導致假陰性，應將其稀釋后再檢測。應注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。10.3 本產(chǎn)品檢測結果僅供臨床參考，不應作為臨床診治的— 19 ——唯一依據(jù)，對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查、治療反應等信息綜合考慮。11.【產(chǎn)品性能指標】 產(chǎn)品性能指標包括：檢出限及重復性、分析特異性、批間差、Hook 效應等。注：應采用標準質(zhì)量濃度單位表示被測物濃度，如涉及不同單位，應注明不同單位間的換算關系。12.【陽性判斷值】作為定性產(chǎn)品，應明確試劑盒檢出限。應簡單介紹設定該陽性判斷值所選人群的相關信息。13.【注意事項】 應至少包括以下內(nèi)容：13.1 由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的測試結果，因此，用不同試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋，建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。13.2 樣本：采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等；對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。14.【標識的解釋】產(chǎn)品說明書及包裝標簽如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。 （可參考 YY/T 0466.1-2009）15.【參考文獻】注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一?！?20 —16.【基本信息】16.1 注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，應注明以下基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務單位名稱、聯(lián)系方式、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。16.2 委托生產(chǎn)的應注明以下基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務單位名稱、聯(lián)系方式、受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。17.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術要求編號】注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術要求編號。18.【說明書核準日期及修改日期】注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。（十二）標簽樣稿1.外包裝標簽1.1 申請人名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號、醫(yī)療器械注冊證/ 技術要求編號。 1.2 試劑名稱。1.3 批號，如試劑包含不同批號的組件，外包裝的批號應能保證每個組件的批號可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源。1.4 生產(chǎn)日期和失效期/使用期限。1.5 規(guī)格型號，應明確條卡筆等不同載體形式。1.6 體外診斷用途。1.7 儲存條件，應提供在未開封狀態(tài)下可保證試劑的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲存條件?！?21 ——1.8 注意事項，應明示試劑預期為一次性使用。1.9“其他內(nèi)容詳見說 明書” 。2.初始包裝標簽如初始包裝同時也是外包裝，則外包裝標簽的要求也適用。2.1 生產(chǎn)企業(yè)名稱或等同的商標或標志。2.2 產(chǎn)品通用名稱或其縮寫。2.3 批號。2.4 生產(chǎn)日期。2.5 規(guī)格型號。2.6 體外診斷用途。2.7 儲存條件（參見外包裝標簽要求）。2.8 失效期或使用期限。2.9 注意事項。應明示試劑預期為一次性使用。三、審查關注點（一）技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關行業(yè)標準的要求；技術要求的格式是否符合《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9 號）的相關規(guī)定。（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號）的要求，相關內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6號）中對說明書的要求。（三）分析性能評估指標及結果是否滿足產(chǎn)品技術要求的規(guī)定；是否滿足本指導原則中各指標驗證的要求?！?22 —（四）陽性判斷值確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學的相關要求，結論是否和說明書聲稱一致。（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結論是否和說明書聲稱一致。（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號）對相關內(nèi)容的規(guī)定。（七）產(chǎn)品風險分析資料的撰寫是否符合 YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。四、編寫單位北京市食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心。