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1、抗菌藥物基礎知識抗菌藥物基礎知識 培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抗菌藥物基礎知識抗菌藥物基礎知識u抗生素概述抗生素概述u抗生素作用機制抗生素作用機制u抗菌藥物介紹抗菌藥物介紹u細菌耐藥性細菌耐藥性u臨床藥理臨床藥理u不良反應不良反應培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用學習目的學習目的u了解抗菌藥物的主要分類了解抗菌藥物的主要分類u了解抗菌藥物的主要作用機制了解抗菌藥物的主要作用機制u了解主要類別抗菌藥物的特點和代表品種了解主要類別抗菌藥物的特點和代表品種u了解細菌主要耐藥機制了解細菌主要耐藥機制u了解抗菌藥物藥代動力學了解抗菌藥物藥代動力學/藥效學的基本概念，主要參藥效學的基

2、本概念，主要參數(shù)，分類及臨床意義數(shù)，分類及臨床意義u了解抗菌藥物的主要不良反應了解抗菌藥物的主要不良反應培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用臨床藥理臨床藥理u藥物代謝動力學藥物代謝動力學u藥物效應動力學藥物效應動力學u藥動學、藥效學與療效的關系藥動學、藥效學與療效的關系培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用藥物代謝動力學藥物代謝動力學Pharmacokinetic PK-概念概念uPKPK定義：在經典的藥理學中的定義是機體對藥物的作定義：在經典的藥理學中的定義是機體對藥物的作用（用（What the body does to the drugWhat the body does to

3、 the drug），任何藥物在），任何藥物在人體內的吸收人體內的吸收( (A Absorb)bsorb)、分布、分布( (D Distribution)istribution)、代謝、代謝( (MMetabolism)etabolism)和消除和消除( (E Eliminationlimination)的過程的過程(ADME)(ADME)以數(shù)以數(shù)學方程式加以描述，此即為臨床藥物代謝動力學。學方程式加以描述，此即為臨床藥物代謝動力學。（簡稱（簡稱“藥動學藥動學”）u決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關系。這一

4、過程與藥物的劑量有一定的關系。培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用藥物效應動力學藥物效應動力學（Pharmacodynamics PD-概念概念）uPD定義是藥物對機體的作用定義是藥物對機體的作用(What the drug does to the body)，研究藥物對機體的作用及作用原理，簡，研究藥物對機體的作用及作用原理，簡稱稱“藥效學藥效學”。uPD著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是機體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒藥物的作用機制以及

5、藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關系性的關系培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用劑劑量量用用法法血血清清濃濃度度感染感染部位部位濃度濃度生生物物效效應應Pharmacokinetics 藥動學藥動學Pharmacodynamics 藥效學藥效學抗菌藥物的藥動學與藥效學抗菌藥物的藥動學與藥效學培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用藥物代謝動力學藥物代謝動力學u概論概論u藥動學的基本概念藥動學的基本概念u藥動學的臨床意義藥動學的臨床意義u抗菌藥物的體內過程抗菌藥物的體內過程培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用藥動學的重要參數(shù)藥動學的重要參數(shù)u房室模型房室模型u藥時曲線、藥時曲線下面積

6、和生物利用度藥時曲線、藥時曲線下面積和生物利用度u峰值血藥濃度和達峰時間峰值血藥濃度和達峰時間u生物半衰期生物半衰期u分布容積分布容積u消除率消除率u穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用藥動學的基本概念藥動學的基本概念u藥時曲線和藥時曲線下面積（藥時曲線和藥時曲線下面積（AUC） - 藥時曲線：反應藥物進入人體后其濃度隨時間變遷，藥時曲線：反應藥物進入人體后其濃度隨時間變遷，該曲線下面積即稱為藥時曲線下面積該曲線下面積即稱為藥時曲線下面積u峰值血藥濃度（峰值血藥濃度（Cmax）/達峰時間（達峰時間（Tmax） - Cmax

7、：藥物進入人體后所能達到的最大血藥濃度水：藥物進入人體后所能達到的最大血藥濃度水平成為峰值血藥濃度，即藥時曲線最高點所對應的血平成為峰值血藥濃度，即藥時曲線最高點所對應的血藥濃度水平藥濃度水平 。 - Tmax：從給藥至達到峰值血藥濃度的時間。：從給藥至達到峰值血藥濃度的時間。培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用藥動學的基本概念藥動學的基本概念u生物半衰期（生物半衰期（t1/2) - 藥物自體內消除半量所需時間為生物半衰期，簡稱半衰期。藥物自體內消除半量所需時間為生物半衰期，簡稱半衰期。u穩(wěn)態(tài)血藥濃度（穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css） - 臨床上多次給藥時，若以一定時間間隔、以相同的劑量多次給臨床

8、上多次給藥時，若以一定時間間隔、以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內上下波動，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。定水平或在一定水平內上下波動，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。u生物利用度生物利用度 - 血管外給藥時，藥物被吸收進入血液的速度和程度血管外給藥時，藥物被吸收進入血液的速度和程度培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抗菌藥物的體內過程抗菌藥物的體內過程u抗菌藥物的體內過程包括吸收、分布、代謝、排抗菌藥物的體內過程包括吸收、分布、代謝、排泄。泄。u任何抗菌藥物，除靜脈給藥、口服或局部

9、應用不任何抗菌藥物，除靜脈給藥、口服或局部應用不吸收者外，給藥后在體內均有吸收、分布和排泄吸收者外，給藥后在體內均有吸收、分布和排泄過程，部分藥物尚可在體內代謝。過程，部分藥物尚可在體內代謝。培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抗菌藥物的體內過程抗菌藥物的體內過程u吸收吸收 - 吸收指藥物吸收指藥物未經化學變化未經化學變化而進入血液循環(huán)的過程。而進入血液循環(huán)的過程。 - 經靜脈途徑給藥時，因直接進入血液，不存在吸收過程；當采用口服、經靜脈途徑給藥時，因直接進入血液，不存在吸收過程；當采用口服、肌注、皮下注射、腹腔、直腸等途徑給藥時需經過吸收過程。肌注、皮下注射、腹腔、直腸等途徑給藥時需經

10、過吸收過程。 - 不同抗菌藥物的吸收程度和吸收速率各不相同。不同抗菌藥物的吸收程度和吸收速率各不相同。 - 口服吸收不好的抗菌藥物：口服吸收不好的抗菌藥物： 多數(shù)青霉素類、多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖甙類、多粘菌素類等多數(shù)青霉素類、多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖甙類、多粘菌素類等 - 口服吸收較好的藥物口服吸收較好的藥物 如如 利福平、阿莫西林、頭孢拉定、克林霉素、氧氟沙星等利福平、阿莫西林、頭孢拉定、克林霉素、氧氟沙星等培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抗菌藥物的體內過程抗菌藥物的體內過程u分布分布 -藥物進入血液循環(huán)后向各臟器和組織的轉運，這個過程稱為分布。藥物進入血液循環(huán)后向各臟器和組織的轉運

11、，這個過程稱為分布。 - 一般而言，血供豐富的組織如肺、肝、腎等的藥物濃度較高，血供較差一般而言，血供豐富的組織如肺、肝、腎等的藥物濃度較高，血供較差的組織如骨、前列腺等的藥物濃度較低。多數(shù)藥物不易到達骨、前列腺、的組織如骨、前列腺等的藥物濃度較低。多數(shù)藥物不易到達骨、前列腺、腦脊液等組織腦脊液等組織 - 各類抗菌素的分布受多種因素的影響，其分布容積（各類抗菌素的分布受多種因素的影響，其分布容積（Vd）可相差很多，）可相差很多，在各組織體液中的分布特點也不同。在各組織體液中的分布特點也不同。 - 一般而言，如某藥物的一般而言，如某藥物的Vd 1L/kg時，往往提示該藥的組織濃度高于血時，往往提

12、示該藥的組織濃度高于血濃度，在體內分布廣泛，有利于組織或病灶內的細菌的清除。濃度，在體內分布廣泛，有利于組織或病灶內的細菌的清除。 培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抗菌藥物的體內過程抗菌藥物的體內過程u代謝代謝 - 許多藥物進入人體后，許多藥物進入人體后，發(fā)生化學結構的變化發(fā)生化學結構的變化，這個過程稱為代謝。肝是進行代謝的主要器官這個過程稱為代謝。肝是進行代謝的主要器官 - 部分藥物可在體內代謝，代謝物可保持原有抗菌活部分藥物可在體內代謝，代謝物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性減弱或消失。性，或抗菌活性減弱或消失。 - 抗菌藥物的代謝物可與藥物原形一同經腎臟、肝膽抗菌藥物的代謝物可與

13、藥物原形一同經腎臟、肝膽系統(tǒng)等排出體外系統(tǒng)等排出體外培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抗菌藥物的體內過程抗菌藥物的體內過程u排泄排泄 - 抗菌藥物的原形或代謝產物，經腎臟、肝膽系統(tǒng)等清除出體內抗菌藥物的原形或代謝產物，經腎臟、肝膽系統(tǒng)等清除出體內的過程稱為排泄。的過程稱為排泄。 - 大部分藥物主要經腎隨尿液排出體外，如青霉素類和多數(shù)頭孢大部分藥物主要經腎隨尿液排出體外，如青霉素類和多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖甙類菌素類、氨基糖甙類 - 部分藥物可經肝膽系統(tǒng)排出，如大環(huán)內酯類、林可霉素類、利部分藥物可經肝膽系統(tǒng)排出，如大環(huán)內酯類、林可霉素類、利福平、部分頭孢類（頭孢哌酮、頭孢曲松等）福平、部分

14、頭孢類（頭孢哌酮、頭孢曲松等） - 口服吸收較差的藥物可隨糞便排出體外口服吸收較差的藥物可隨糞便排出體外 - 部分藥物可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、乳汁等部位排部分藥物可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、乳汁等部位排出出培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用藥物效應動力學藥物效應動力學u藥物效應動力學（藥物效應動力學（Pharmacodynamics，PD）研究）研究藥物對機體的作用及作用原理，簡稱藥物對機體的作用及作用原理，簡稱“藥效學藥效學”。劑劑量量用用法法血血清清濃濃度度感染感染部位部位濃度濃度生生物物效效應應Pharmacodynamics 藥效學藥效學培培訓訓材材料料 僅僅供

15、供內內部部使使用用藥效學的基本概念藥效學的基本概念u抗菌譜抗菌譜u抗菌活性抗菌活性u抑菌濃度抑菌濃度u殺菌濃度殺菌濃度u抗生素后效應（抗生素后效應（PAE）培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抗菌譜抗菌譜u定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍，稱為抗定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍，稱為抗菌譜。菌譜。u抗菌范圍小的稱為窄譜抗菌素，如青霉素、抗菌范圍小的稱為窄譜抗菌素，如青霉素、I代頭孢代頭孢菌素。菌素。u對多數(shù)細菌（如包括對多數(shù)細菌（如包括G和和G菌）稱為廣譜抗生素，菌）稱為廣譜抗生素，如三代頭孢菌素如三代頭孢菌素培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抗菌活性抗菌活性u定義：

16、抗菌活性是藥物抑制或殺滅微生物的能力?？啥x：抗菌活性是藥物抑制或殺滅微生物的能力。可用藥敏試驗進行測定。用藥敏試驗進行測定。u在不引起毒性的情況下，感染部位的某種抗菌藥物的在不引起毒性的情況下，感染部位的某種抗菌藥物的濃度應盡可能得高，從而確保有效殺滅致病菌，此時濃度應盡可能得高，從而確保有效殺滅致病菌，此時也可認為致病菌對該抗菌藥物敏感。也可認為致病菌對該抗菌藥物敏感。u通常用抑菌濃度和殺菌濃度來表現(xiàn)。通常用抑菌濃度和殺菌濃度來表現(xiàn)。培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抑菌濃度抑菌濃度uMICu 最低抑菌濃度，指用肉眼觀測時能夠抑制培養(yǎng)基最低抑菌濃度，指用肉眼觀測時能夠抑制培養(yǎng)基內細

17、菌生長的最低抗菌濃度。內細菌生長的最低抗菌濃度。uMIC50u 指抑制某種細菌指抑制某種細菌50%菌株生長的最低抗菌藥物濃度。菌株生長的最低抗菌藥物濃度。uMIC90u指抑制某種細菌指抑制某種細菌90%菌株生長的最低抗菌藥物濃度。菌株生長的最低抗菌藥物濃度。uMIC值低，表明某種抗菌藥物的體外抗菌活性相對較值低，表明某種抗菌藥物的體外抗菌活性相對較強。強。培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用Control1 g/ml248163264128 256抗生素濃度抗生素濃度MIC Determinations-Broth Macrodilution MethodMIC=16g/ml培培訓訓材材

18、料料 僅僅供供內內部部使使用用可以檢測可以檢測MICMIC的方法的方法 32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 對照對照 mg/L 32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 對照對照 mg/L 4mg/L2mg/L1mg/L1mg/L微量稀釋法微量稀釋法試管稀釋法試管稀釋法瓊脂稀釋法瓊脂稀釋法培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用可以檢測可以檢測MICMIC的方法的方法E-test培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用殺菌濃度殺菌濃度培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用殺菌濃度殺菌濃度uMBCu 最低殺菌濃度，是指抗菌藥物使試驗菌最初的活

19、最低殺菌濃度，是指抗菌藥物使試驗菌最初的活菌總數(shù)減少菌總數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低抗菌藥物濃或以上所需要的最低抗菌藥物濃度。度。uMBC50 u 指一批試驗菌中，抗菌藥物能將指一批試驗菌中，抗菌藥物能將50%受試菌的最受試菌的最初活菌總數(shù)殺滅初活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃或以上所需要的抗菌藥物濃度。度。uMBC90u 指一批試驗菌中，抗菌藥物能將指一批試驗菌中，抗菌藥物能將90%受試菌的最受試菌的最初活菌總數(shù)殺滅初活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃或以上所需要的抗菌藥物濃度。度。培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抗生素后效應抗生素后效應u抗生素后效

20、應（抗生素后效應（PAE）u抗菌藥物作用于細菌一定時間停止接觸后，抗菌藥物作用于細菌一定時間停止接觸后，其抑制細菌生長的作用仍可持續(xù)一段時間，其抑制細菌生長的作用仍可持續(xù)一段時間，此時間（此時間（h）即為）即為PAE。u氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內酯類有較理氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內酯類有較理想的想的PAEu可能的機制可能的機制u引起細菌非致死性損傷引起細菌非致死性損傷u抗生素后促白細胞效應抗生素后促白細胞效應(pale)培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用 藥動學藥動學/ /藥效學參數(shù)藥效學參數(shù)血 藥 濃 度 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMIC

21、Sub-MIC PAE（mg/L）時間（時間（h）培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用抗菌藥物的抗菌藥物的PK/PDPK/PD分類分類根據(jù)根據(jù)PK/PD的特性，可將抗菌藥物分為兩大類：的特性，可將抗菌藥物分為兩大類：u 濃度依賴性（Concentration-dependent）抗菌藥物 濃度與殺菌活性正相關，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加。主要參數(shù)為AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。u 時間依賴性（Time-dependent）抗菌藥物 殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常45MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強度不再增加，主要參數(shù)為TMIC%培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部

22、部使使用用抗菌藥物的抗菌藥物的PK/PD分類分類抗菌藥物抗菌藥物PK/PDPK/PD 參數(shù)參數(shù)相關藥物相關藥物濃度依賴性濃度依賴性AUC0-24/MIC 或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類氨基糖苷類、氟喹諾酮類 甲硝唑、兩性霉素類甲硝唑、兩性霉素類時間依賴性時間依賴性 短短 PAEPAETMIC- -內酰胺類，大環(huán)內酯類內酰胺類，大環(huán)內酯類、克林霉素、碳青霉烯類克林霉素、碳青霉烯類 長長 PAEAUC0-24/MIC阿奇霉素、四環(huán)素、阿奇霉素、四環(huán)素、萬古霉素、斯沃、氟康唑萬古霉素、斯沃、氟康唑培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用結合結合PK/PDPK/PD合理使用抗生素合理使用抗

23、生素u時間依賴性抗生素時間依賴性抗生素 關鍵：關鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間 臨床使用：臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間證一定的血藥濃度維持較長時間 代表藥物：代表藥物：-內酰胺類，紅霉素、克拉霉素、克林霉內酰胺類，紅霉素、克拉霉素、克林霉素素u濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素 關鍵：關鍵：增加增加AUC0-24/MIC 和和Cmax/MIC 臨床使用：臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期可能減少時參考半衰期可能減少 代表藥物：代表藥

24、物：氨基糖苷類、氟喹諾酮氨基糖苷類、氟喹諾酮培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用u機體的免疫狀態(tài)機體的免疫狀態(tài)u抗菌藥物的選擇抗菌藥物的選擇u正確的給藥方法正確的給藥方法u實驗室存在的誤差實驗室存在的誤差u誘導性耐藥的出現(xiàn)誘導性耐藥的出現(xiàn)u藥物的選擇作用藥物的選擇作用u正確采集標本正確采集標本培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用要點回顧要點回顧u抗菌藥物的藥代動力學參數(shù)有哪些？各參數(shù)的含抗菌藥物的藥代動力學參數(shù)有哪些？各參數(shù)的含義？義？u抗菌藥物的藥效學參數(shù)有哪些？各參數(shù)的含義抗菌藥物的藥效學參數(shù)有哪些？各參數(shù)的含義uMIC、MBC、MIC90，PAEu抗菌藥物的抗菌藥物的PK/P

25、D特性分類，代表藥物？臨床如特性分類，代表藥物？臨床如何應用何應用PK/PD理論？理論？培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用習習 題題 測定某抗生素對測定某抗生素對10株大腸埃希菌的株大腸埃希菌的MIC如下，如下，MIC50和和MIC90分別是？分別是？ 菌株號菌株號 MICu菌株菌株1 1 （ug/ml）u菌株菌株2 1 （ug/ml）u菌株菌株3 2 （ug/ml）u菌株菌株4 1 （ug/ml）u菌株菌株5 4 （ug/ml）u菌株菌株6 1 （ug/ml）u菌株菌株7 0.5（ug/ml）u菌株菌株8 1 （ug/ml）u菌株菌株9 1 （ug/ml）u菌株菌株10 1 （ug/ml）答案：答案：MIC50 1 ug/ml MIC90 2 ug/ml培培訓訓材材料料 僅僅供供內內部部使使用用Thanks for your attention!