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慢性乙型與病毒基礎(chǔ)梳理及抗病藥物名正 ADV 1 2 3 1 乙肝病毒基因組 基因組結(jié)構(gòu)3 2kb的部分雙鏈DNA 正負(fù)鏈 負(fù)鏈L鏈有四個(gè)開(kāi)放讀碼框 ORF S基因 前S1區(qū) 前S2區(qū) S區(qū) C基因 由前C基因和C基因組成 X基因 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平 cP P基因 編碼末端蛋白 包括逆轉(zhuǎn)錄酶和RNA酶HcccDNA 合成病毒RNA的模板 慢性HBV感染根源 4 2 病原學(xué)檢查 5 6 7 應(yīng)答不佳的定義EASL指南關(guān)于NUC治療應(yīng)答的定義 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 7 8 乙型肝炎治療的目的 慢性乙型肝炎治療的主要是持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制 緩解肝臟疾病和改善臨床預(yù)后 要點(diǎn) 乙型肝炎治療的目的持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制清除或最大限度持續(xù)抑制血清中HBVDNA至檢測(cè)不到的水平HBeAg向HBeAg抗體的血清轉(zhuǎn)化HBsAg向HBsAg抗體的血清轉(zhuǎn)化緩解肝臟疾病ALT水平正常肝活檢顯示炎癥減輕肝臟組織學(xué)改善改善臨床預(yù)后降低肝硬化 肝功能衰竭 肝癌及需要肝移植的的危險(xiǎn)提高生存率 8 慢乙肝治療起點(diǎn) 終點(diǎn) 9 何時(shí)開(kāi)始抗病毒治療 HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者對(duì)于HBVDNA定量 1 105拷貝 ml ALT水平 2 ULN者 或ALT 2 ULN 但肝組織學(xué)檢查顯示KnodellHAI 4 或 G2炎癥壞死者 應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者對(duì)于HBVDNA定量 1 104拷貝 ml ALT水平 2 ULN者 或ALT 2ULN 但肝組織學(xué)檢查顯示KnodellHAI 4 或 G2炎癥壞死者 應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療 Ref 慢乙肝指南 10 代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBVDNA 104拷貝 mL HBeAg陰性者為HBVDNA 103拷貝 mL ALT正?；蛏?治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期乙型肝炎肝硬化患者治療指征為HBVDNA陽(yáng)性 ALT正常或升高治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制 改善肝功能 以延緩或減少肝移植的需求 抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展 但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局 何時(shí)開(kāi)始抗病毒治療 11 病毒治療的終點(diǎn) 2015年慢性乙型肝炎指南 12 慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問(wèn)世 IFN被批準(zhǔn)CHB治療1 1992 1998 LVD2 2003 2005 2007 2008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 核準(zhǔn)上市的首年1 ZoulimF etal JHepatol2008 48 Suppl 1 S2 S19 2 GSK Zeffix lamivudine EUSPC Feb2007 3 Gilead Hepsera adefovir EUSPC 2008 4 LiawYF etal NEnglJMed2004 351 1521 1531 5Roche Pegasys pegylatedinterferonalfa 2a EUSPC Jun2007 6 BMS Baraclude entecavir SPC Jan2008 7 ChenCJ etal JAMA2006 295 65 73 8 IloejeU etal Gastroenterology2006 130 678 686 9 Novartis Sebivo telbivudine EUSPC Feb2007 10 Gilead Viread tenofovir EUSPC Feb2007 2010 國(guó)產(chǎn)恩替卡韋 國(guó)產(chǎn)阿德福韋 13 ReverseTrancription 核苷類(lèi)藥物抗乙肝病毒機(jī)制 干擾HBVDNA復(fù)制 X X 14 拉米夫定 恩曲它濱 替比夫定 克拉夫定 阿德福韋 替諾福韋 恩替卡韋 L 核苷 無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物 環(huán)戊烷 烯 核苷類(lèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi) Locarninietal JournalofHepatology44 2006 593 606 由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同 抑制HBV復(fù)制環(huán)節(jié)不同 導(dǎo)致抗病毒能力 耐藥發(fā)生率及安全性等方面存在較大的差異 15 Marcellinetal NEnglJMed 2003Laietal NEnglJMed 2006Hadziyannisetal NEnglJMed 2003Changetal NEnglJMed 2006Marcellinetal NEnglJMed 2004Laietal NEnglJMed 2007Lauetal NEnglJMed 2005Marcellinetal NEnglJMed 2008 1年HBVDNA檢測(cè)不到率 HBeAg HBeAg 核苷類(lèi)藥物1年抗病毒能力比較 16 1 LocarniniS HepatolInt 2008 2 147 51 2 LaiCL etal NEnglJMed 2007 357 2576 8 3 LiawYF etal Gastroenterology2009 136 486 95 4 Snow LVDpartA etal AASLDOct31 Nov4 2008 SanFrancisco USA OralPresentation977Hepatology2008 48 745A 5 D J Tenney etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract 20 6 Tenneyetal EASLApril22 26 2009 Copenhagen Denmark OralPresentation1761 LAM1 ETV 5 LdT 2 3 ADV 1 TDF 4 第72周時(shí)HBVDNA 400copies mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC 因此 72周后就無(wú)法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性 5 6 耐藥的累積概率 初治HBeAg 初治HBeAg N A無(wú)法獲得 第3年 1 2 55 11 第4年 1 2 71 18 第2年 1 0 46 3 25 第1年 1 0 23 0 5 第5年 80 29 1 2 第6年 1 2 核苷類(lèi)藥物耐藥比較 17 核苷類(lèi)藥物耐藥機(jī)理 拉米夫定 LAM 替比夫定 LdT 阿德福韋 ADV 僅一個(gè)耐藥位點(diǎn)變異就發(fā)生耐藥恩替卡韋 ETV 需同時(shí)出現(xiàn)3個(gè)耐藥位點(diǎn)變異才表現(xiàn)耐藥 18 病毒耐藥的臨床后果 病毒耐藥的出現(xiàn)使后續(xù)治療的療效降低病毒耐藥的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床效果病毒反彈 血清轉(zhuǎn)氨酶升高 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低肝臟病理進(jìn)展肝癌病人出現(xiàn)肝功能失代償 甚至死亡肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率增高公共衛(wèi)生危害耐藥病毒株的傳播免疫逃逸 Liawetal 1999 Hepatology30 567 19 20 產(chǎn)品介紹 21 阿德福韋酯 2002年9月首次在美國(guó)批準(zhǔn)用于一線(xiàn)治療CHB2005年4月在中國(guó)批準(zhǔn)作用機(jī)制 是阿德福韋的口服前體藥物阿德福韋二磷酸鹽是活性形式HBVDNA聚合酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與dATP競(jìng)爭(zhēng)性和HBVDNA聚合酶結(jié)合 插入正在延長(zhǎng)的DNA鏈中 使其合成終止不抑制cccDNA不僅對(duì)野生型HBV有抗病毒活性 對(duì)拉米夫定抗藥性HBV也有抗病毒活性 22 阿德福韋酯與其他抗病毒藥無(wú)交叉耐藥 ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB AntiviralTherapy9 679 693 拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋 特比夫定 恩曲他濱 除ADV外 其他核苷類(lèi)藥物都存在交叉耐藥現(xiàn)象 23 名正TM 活性更高的E晶型阿德福韋酯膠囊 24 E晶型優(yōu)勢(shì)之一 活性更高 名正TM和賀維力 人體生物等效性試驗(yàn)研究研究單位 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析室試驗(yàn)時(shí)間 2006 02 2006 05參比制劑 中國(guó)葛蘭素史克 天津 有限公司生產(chǎn)的阿德福韋酯片 批號(hào) 05080040 受試制劑 名正 批號(hào) 051208 25 名正TM的平均相對(duì)生物利用度 為 104 7 14 8 圖20名健康男性受試者口服參比制劑和受試制劑后阿德福韋的平均血藥濃度 時(shí)間曲線(xiàn) 以指定劑型為100 被利用 測(cè)定藥物其他劑型相同條件下的百分利用率 26 E晶型優(yōu)勢(shì)之二 工藝創(chuàng)新 名正TME晶型制備工藝先進(jìn) 不含形態(tài) 晶型制備過(guò)程中使用的對(duì)人體有害的有機(jī)溶劑 如二正丁基醚 乙酸異丙酯等 Ref 中國(guó)專(zhuān)利 公開(kāi)號(hào)CN1251592A中國(guó)專(zhuān)利 公開(kāi)號(hào)CN1396170A 27 E晶型優(yōu)勢(shì)之三 質(zhì)量穩(wěn)定 名正TM濕熱加速試驗(yàn) 40 相對(duì)濕度75 6個(gè)月后質(zhì)量穩(wěn)定 加速試驗(yàn)是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或者物理變化 來(lái)預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性 是藥物穩(wěn)定性測(cè)試的主要手段之一 28 名正TM膠囊制劑藥物穩(wěn)定第二重保障 膠囊劑制備時(shí)不加粘合劑和壓力 能保持E晶型的穩(wěn)定 在胃腸道中崩解快 呈效快 吸收好 膠囊劑可防護(hù)藥物不受濕氣 氧 光線(xiàn)的作用 穩(wěn)定性增強(qiáng) 29 名正TM臨床研究 HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者拉米夫定治療后YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者23例病理組織學(xué)研究 結(jié)果整理中名正TM和賀維力 人體生物等效性試驗(yàn)研究 目前國(guó)內(nèi)臨床研究最齊全 30 臨床研究參與單位 北京大學(xué)第一醫(yī)院北京佑安醫(yī)院中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院西安交通大學(xué)第一醫(yī)院西安交通大學(xué)第二醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 統(tǒng)計(jì)分析 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系 名正TM治療慢性乙型肝炎病人的隨機(jī) 雙盲 多中心的臨床研究結(jié)果 北京大學(xué)第一醫(yī)院斯崇文教授 31 48周臨床研究的設(shè)計(jì) HBV野生株HBeAg 60周 0周 YMDD突變耐藥 ADV10mg ADV10mg ADV10mg PLA A組 n 114 B組 n 116 甲組 12周 48周 LAM ADV10mg 乙組 C組 n 29 D組 n 29 LAM PLA ADV10mg 32 療效評(píng)估 主要療效指標(biāo)HBVDNA與基線(xiàn)相比 HBVDNA下降的對(duì)數(shù)值血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰率 HBVDNA 300copies mlHBVDNA有效抑制率 與基線(xiàn)相比 log10HBVDNA值下降 2log10次要療效指標(biāo)ALTALT復(fù)常率ALT xULN 水平的變化HBeAgHBeAg轉(zhuǎn)陰率HBeAg HBeAb血清轉(zhuǎn)換 33 48周治療期間HBVDNA降低幅度 名正TM治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者的療效 34 12周對(duì)HBVDNA療效 陰轉(zhuǎn) HBVDNA 1 103copies ml有效 和基線(xiàn)比較 log10HBVDNA值下降 2總有效 陰轉(zhuǎn) 有效 P 0 0000 35 12周對(duì)ALT復(fù)常 P 0 035 36 名正TM治療HBeAg 患者48周療效總結(jié) 轉(zhuǎn)陰 HBVDNA 1 103copies ml 37 48周治療期間HBVDNA降低幅度 名正TM治療拉米夫定治療后發(fā)生YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效 38 12周對(duì)HBVDNA療效 陰轉(zhuǎn) HBVDNA 1 103copies ml有效 和基線(xiàn)比較 log10HBVDNA值下降 2總有效 陰轉(zhuǎn) 有效 P 0 000 39 YMDD變異患者治療48周療效總結(jié) 轉(zhuǎn)陰 HBVDNA 1 103copies ml 40 名正TM治療慢性乙肝48周綜合療效 完全應(yīng)答 HBVDNA陰性 HBeAg血清轉(zhuǎn)換 ALT復(fù)常部分應(yīng)答 血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰或其下降 2log10值無(wú)應(yīng)答 未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn) 41 專(zhuān)利情況 名正TM 目前國(guó)內(nèi)上市的唯一擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的阿德福韋酯 擁有20年專(zhuān)利保護(hù) 42 專(zhuān)利類(lèi)型 發(fā)明專(zhuān)利 產(chǎn)品專(zhuān)利 方法專(zhuān)利 化學(xué)藥方面 通式化合物專(zhuān)利 優(yōu)選化合物專(zhuān)利 化合物晶型專(zhuān)利 阿德福韋酯在中國(guó)無(wú)化合物專(zhuān)利保護(hù) 因此其化合物晶型專(zhuān)利保護(hù)是強(qiáng)保護(hù) Ref 與貿(mào)易有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)定 43 名正TM專(zhuān)利晶型強(qiáng)保護(hù) 目前國(guó)內(nèi)上市的 唯一自主擁有晶型專(zhuān)利權(quán)的阿德福韋酯 美國(guó)吉爾利德公司擁有阿德福韋酯晶型 的中國(guó)專(zhuān)利 并已許可給葛蘭素公司使用 除此之外 國(guó)內(nèi)尚無(wú)擁有晶型專(zhuān)利的阿德福韋酯生產(chǎn)上市 Ref 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局 專(zhuān)利實(shí)施許可合同備案 44 45 名正TM主要特點(diǎn)小結(jié) 目前國(guó)內(nèi)上市的唯一自主擁有晶型專(zhuān)利強(qiáng)保護(hù)的阿德福韋酯獨(dú)特的E晶型 活性更高 工藝創(chuàng)新 質(zhì)量穩(wěn)定膠囊劑型 藥物穩(wěn)定的第二重保障目前國(guó)內(nèi)臨床研究最齊全 野生株 變異株 組織學(xué)研究 46 簡(jiǎn)要處方資料 產(chǎn)品名稱(chēng) 名正TM 阿德福韋酯膠囊 適應(yīng)癥 適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù) 并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的成年慢性乙型肝炎患者 用法用量 成人口服一次10mg 一日一次 治療的最佳療程尚未確定 規(guī)格 10mg 14粒 瓶批準(zhǔn)文號(hào) 國(guó)藥準(zhǔn)字H20060666 47 注意事項(xiàng) 1 輕度腎損害 肌酐清除率50ml min 對(duì)阿德福韋酯的代謝影響不大 中度和重度腎損害病人 肌酐清除率 50ml min 或腎病末期病人需進(jìn)行血液透析和調(diào)整服藥間隔 見(jiàn)下表 2 中度和重度肝損害對(duì)阿德福韋酯的藥代動(dòng)力學(xué)影響不大 不需調(diào)整劑量 3 食物不影響阿德福韋的藥代動(dòng)力學(xué) 48