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1、心臟支架材料比較 冠心病是由于供應(yīng)心肌血液的冠狀動脈血管壁發(fā)生粥樣硬化,導(dǎo)致血管腔內(nèi)狹窄甚至完全阻塞，引起心肌缺血缺氧甚至壞死的一種疾病。隨著人類生活水平的提高和老年人口的增多，冠心病發(fā)病率呈明顯升高趨勢。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療冠心病的主要方法,據(jù)統(tǒng)計,現(xiàn)在接受PCI 手術(shù)的患者中85%以上植入了支架。選擇合適的心臟支架植入患者血管已經(jīng)成為保證冠心病治療效果的最重要的措施。冠心病介入治療相對于藥物治療和外科手術(shù)治療具有治療效果顯著、手術(shù)創(chuàng)傷小、技術(shù)容易推廣等優(yōu)點,是近30 年發(fā)展最迅速的冠心病治療技術(shù)，已經(jīng)成為冠心病治療的主流方法。目前美國每年P(guān)CI 治療上百萬例，中國

2、達到33 萬例，中國每年仍然以20%的速度快速增長。近30 年隨著生物材料技術(shù)的進步，心臟支架材料的應(yīng)用取得了快速的發(fā)展。 世界上第一個成功的冠脈支架是美國強生Cordis公司于1994 年推出的Palmaz-Schatz（PS）支架。在此之前冠心病介入治療已經(jīng)普遍采用了經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)（PTCA），PTCA 是在冠狀動脈內(nèi)用球囊導(dǎo)管擴張狹窄病變血管達到改善冠狀動脈血流的手術(shù)。PTCA治療效果顯著，推廣應(yīng)用十分迅速，但是，PTCA 的并發(fā)癥高達30％～50%，主要表現(xiàn)是術(shù)后血管再狹窄、誘發(fā)血栓導(dǎo)致再次冠心病發(fā)作，甚至急性心肌梗死,其機制是被擴張成形的血管彈性回縮，被擠壓的血管內(nèi)粥

3、樣硬化斑塊破碎脫落。 很多醫(yī)生和公司嘗試使用金屬絲網(wǎng)支撐PTCA 術(shù)后的血管，例如，美國波士頓科學(xué)公司采用金屬絲編織的自膨脹式的Wallstent 支架(不銹鋼絲）和Radius 支架(鎳鈦合金絲），Cook公司球囊膨脹式GR支架（不銹鋼絲）,美敦力公司W(wǎng)iktor U 型支架，這些支架獲得美國FDA或歐洲CE 批準。但是,只有強生公司的PS 支架被臨床醫(yī)學(xué)證明可以明顯降低再狹窄率,其經(jīng)典的臨床試驗是BENESTENT和STRESS試驗，并成為評價以后所有支架必然的對照試驗。PS 支架采用316L 不銹鋼管經(jīng)激光雕刻成絲網(wǎng)，具有彈性回縮小，病變覆蓋率高的優(yōu)點，這種工藝技術(shù)也成為日后冠脈支架主

4、流的制做技術(shù)。 316L 醫(yī)用不銹鋼是使用了幾十年的金屬材料，是人類最早大量使用的植入材料，在骨科假體以及手術(shù)器械中廣泛應(yīng)用,具有良好的生物相容性.其在冠狀動脈中使用效果良好，具有支撐力強，耐腐蝕優(yōu)點. PS 支架是世界上第一種被廣泛使用的冠脈支架，使用量達上百萬例，它的上市使強生公司獲得冠心病介入治療領(lǐng)域壟斷地位.隨后,美國美敦力AVE 公司開發(fā)了GFX系列、S系列支架，美國波士頓科學(xué)公司NIR系列支架，美國佳騰公司Multi—Link 支架，強生公司改進型BX-velocity 支架,這些支架在PS 支架基礎(chǔ)上對適應(yīng)復(fù)雜雜病變的通過性能上大大改善,使冠脈支架植入術(shù)的適應(yīng)癥范圍擴

5、大,安全性大大提高，PCI 在全世界范圍內(nèi)得到普遍推廣，PCI 手術(shù)量此時已經(jīng)超過了心臟外科冠狀動脈旁路搭橋手術(shù)。冠脈支架的使用成為冠心病介入治療的主流，在許多病變上發(fā)展了直接支架植入技術(shù).金屬支架植入后還有一定比率的再狹窄，金屬裸支架再狹窄率一般在20～30％之間。臨床研究表明，支架再狹窄與血管壁損傷和支架對血管的接觸刺激有關(guān)，血管在介入治療過程中或先前的損傷都會引發(fā)新生內(nèi)膜增生，這種增生過度就會造成血管管腔的再狹窄。美國佳騰公司、美國美敦力AVE 公司、美國波士頓科學(xué)公司在支架材料方面進行改進，力圖比不銹鋼支架具有更好的輸送性能和更低的血管再狹窄率.在金屬裸支架時代，支架做得越光滑，越細致

6、,金屬覆蓋越均勻，支架平均金屬覆蓋率越小,新生內(nèi)膜增生就越小，支架再狹窄率也越小.美敦力公司的Driver 支架采用鈷鎳合金材料（合金牌號MP35N）,佳騰公司的Vision 支架采用鈷鉻合金材料(合金牌號L605）,鈷基合金具有更加優(yōu)異的強度和X 射線顯影性，在支架絲網(wǎng)的厚度方面做到比不銹鋼支架薄20％～30％,支架再狹窄率在金屬裸支架里最低,達到15％左右，支架的輸送能力也比不銹鋼支架好。波士頓科學(xué)公司最近也推出了鉑鉻合金材料的支架，在血管支撐強度和X 射線顯影性方面效果更好。隨著競爭的加劇，美國佳騰公司、美國美敦力AVE公司、美國波士頓科學(xué)公司在上世紀末到本世紀初超過強生公司，成為冠心病

7、介入治療的最大器械供應(yīng)商。 2 心臟支架采用藥物涂層材料的比較研究 醫(yī)學(xué)界和工程界在二十世紀末進行了大量的基礎(chǔ)研究,借助在醫(yī)藥領(lǐng)域的強大實力，強生公司率先在冠狀動脈藥物支架研究上取得重大突破。強生公司在其已上市的金屬BX-velocity支架上涂覆雷帕霉素藥物（Cypher支架）并且控制藥物釋放以抑制血管內(nèi)平滑肌的增生和遷移，使支架植入后再狹窄率明顯降低。2001 年9 月,在歐洲心臟病學(xué)會議上公布了藥物支架RAVEL 臨床試驗結(jié)果，藥物支架6 個月造影隨訪結(jié)果再狹窄率為0,同年,藥物支架榮登當(dāng)年美國心臟病學(xué)會十大研究進展榜首。自此開始了對藥物支架的大規(guī)模研究,冠心病介入治療進入了一個新的

8、時代。強生公司又重返市場領(lǐng)先地位。 美國波士頓科技公司隨后在其已上市的Express 支架上涂覆紫杉醇藥物(Taxus 支架）并且控制藥物釋放抑制血管內(nèi)再狹窄, 同樣具有良好的效果。在隨后幾年的時間里，不同設(shè)計、不同人群、不同病變、不同國度的臨床試驗結(jié)果捷報頻傳，幾乎所有的臨床試驗都無一例外的顯示出藥物支架的優(yōu)勢，藥物支架再狹窄發(fā)生率在5％左右，術(shù)后主要心臟不良事件發(fā)生率和血栓并發(fā)癥發(fā)生率在5%以下。強生公司生產(chǎn)的Cypher 支架和波士頓科技公司生產(chǎn)的Taxus 支架已經(jīng)被列入2005 年美國和歐洲心臟病學(xué)會PCI 指南。目前,藥物支架使PCI治療成為冠心

9、病急診和住院的首選治療方案,全國已經(jīng)有近千家醫(yī)院開展PCI 手術(shù)治療。與此同時，北京樂普公司、上海微創(chuàng)公司、山東吉威公司先后向市場投放了藥物支架，國產(chǎn)冠狀動脈支架以其物美價廉吸引國內(nèi)眾多普通家庭消費群體，2011 年國產(chǎn)冠狀動脈支架銷售額已經(jīng)占據(jù)國內(nèi)市場70％以上。藥物支架晚期血栓發(fā)生率高于金屬裸支架，雖然絕對數(shù)值不高，但是平均發(fā)生率在支架植入后18 個月，遠長于裸支架4 個月時間，這意味著患者需要服用更長時間的抗血栓藥物?，F(xiàn)在,藥物支架的研發(fā)主要集中在藥物涂層材料的改進：以雅培公司XienceV 和Xience Prime 支架(所載藥物為依維莫司）和美敦力公司Endeavor Resout

10、e 支架（所載藥物為左他莫斯）為代表的藥物支架制造商采用比強生公司生產(chǎn)的Cypher 支架生物相容性更好的高分子聚合物材料設(shè)計藥物涂層，近幾年臨床試驗結(jié)果已經(jīng)證實XienceV支架比Cypher支架具有更低的晚期血栓發(fā)生率和更低的患者心臟不良事件發(fā)生率。目前國際上，XienceV和Xience Prime 支架已經(jīng)取代Cypher 支架成為使用最廣泛的藥物心臟支架，而Cypher 支架已經(jīng)從2011 年開始退出心臟支架市場。 以Biosensors 公司、Conor 公司為代表的藥物支架推出可降解的藥物涂層，其概念是藥物制劑作用完成后在體內(nèi)可以降解，只有金屬支架長期留在體內(nèi).其使用的高分子聚

11、合物材料是可降解聚乳酸類材料，如PLA、PLLA、PLGA等，代表產(chǎn)品有BioMatrix支架、CoStar支架、Champion 支架,還沒有大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)證明其安全性有效性，未被美國食品藥品管理局批準。波士頓科學(xué)公司的Synergy 支架以鉑鉻合金為支架基體，其表面涂覆可降解載體PLGA 搭載依維莫司藥物，已經(jīng)被美國藥監(jiān)局批準。國內(nèi)有Excel 支架（山東吉威公司)、Tivoli 支架（北京易生公司）獲得中國食品藥品管理局批準，正在臨床試用。以金屬支架為基體，在基體表現(xiàn)直接涂覆藥物的無載體藥物支架平臺，以無載體藥物支架為主要平臺的產(chǎn)品包括：強生公司的Costar 支架和意大利Janus 支

12、架的載藥微槽結(jié)構(gòu)，將藥物直接涂覆到支架表面雕刻的微小的凹槽內(nèi)；意大利Janus 支架的支架絲空管結(jié)構(gòu)，可將藥物填涂至空管中進行緩釋；德國YUKON 支架表面致粗糙后，直接將藥物涂覆支架表面。目前也還沒有大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)證明其安全性有效性。國內(nèi)有Nano 支架（北京樂普公司）具有較好的臨床試驗結(jié)果，獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局批準，正在臨床使用。 3 心臟支架材料未來的發(fā)展趨勢 隨著藥物洗脫支架的大規(guī)模的臨床應(yīng)用，支架植入后的6 個月內(nèi)再狹窄率確實降到了令人滿意的水平。但是其長期的有效性和安全性卻引起了臨床工作者的廣泛質(zhì)疑。自2006 年3 月美國心臟病學(xué)大會報道了藥物涂層支架晚期血栓事件，以及

13、此后一系列關(guān)于支架內(nèi)再狹窄的報道，越來越多的人們開始關(guān)注藥物涂層支架的遠期安全性問題。FDA 為此也作出聲明，指出采用永久聚合物載體支架治療的患者可能由于支架血栓而導(dǎo)致死亡和心梗發(fā)生率發(fā)生較明顯的增加。如果醫(yī)生在冠心病治療過程中使用支架將狹窄或堵塞的血管疏通和重塑，患者完全康復(fù)后，被干預(yù)治療的血管不留任何痕跡將是最完美的。為此,有些公司研制開發(fā)了所謂第三代藥物支架，即完全生物可降解藥物支架，支架材料由完全可在體內(nèi)溶解的高分子多聚物或鎂合金構(gòu)成。一些公司如Reva、Endovase、Lgaki-Tamai已經(jīng)發(fā)表了完全生物降解多聚物支架的有關(guān)數(shù)據(jù)，這些多聚物溶解時釋放藥物，但該技術(shù)在工程上實際應(yīng)

14、用還有一段距離。德國百多力公司走的另一個途徑,其可釋放藥物的鎂合金支架會在大約2 個月的時間中在體內(nèi)降解，目前該產(chǎn)品已經(jīng)有關(guān)臨床試驗的報道。為徹底解決支架的不可降解而造成的晚期血栓和極晚期血栓問題，美國雅培公司于2006 年公布了其可降解聚合物藥物洗脫支架的首次臨床試驗結(jié)果。該研究結(jié)果表明,支架植入后6 個月到1 年開始降解，至3 年完全降解完畢，不留任何異物在人體血管之中,完全可以杜絕支架潛在的晚期血栓和極晚期血栓等臨床并發(fā)癥的發(fā)生。截至目前，雅培公司已經(jīng)進行了數(shù)百例人體臨床試驗，獲得了良好的治療效果,于2011 年獲得CE認證,并開始了全球數(shù)千例人體臨床試驗，預(yù)計于2015年通過FDA 審

15、批,在美國注冊上市。目前,國際上在研可降解支架廠家多達近10 家，各家都采用不用的基體材料和緩釋藥物.聚合物支架產(chǎn)品中，在可降解材料基體的選擇上,主要包括聚左旋乳酸、聚乳酸- 羥基乙酸共聚物、氨基酸絡(luò)合衍生物等生物相容性和生物降解性材料。在支架結(jié)構(gòu)上， 主要為鎖扣式設(shè)計，自膨式設(shè)計和對稱支架結(jié)構(gòu)單元設(shè)計等。鎂合金支架產(chǎn)品中,可降解鎂合金的種類目前報道的主要為WE43（93％Mg和7％稀土元素）及其改性合金成分等.其中報道較多的包括以聚合物為支架基體材料的美國強生公司（Cordis）、美國REVA 公司（波士頓科學(xué)）、和以WE43 鎂合金為支架基體材料的德國Biotronik 公司等。以上公司均處于研究階段，尚未有大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，并未取得上市資格。 綜上所述，國外支架的主要發(fā)展趨勢已經(jīng)從涂層可降解藥物支架/ 無載體支架逐漸過渡到完全可降解聚合物藥物支架，這主要是因為，完全可降解支架可將支架植入后遠期血栓和極晚期血栓等并發(fā)癥一次解決。從目前市場形式來看，隨著雅培公司可降解聚合物藥物支架臨床試驗開始逐步擴大應(yīng)用，可降解材料制造的心臟支架會逐漸替代不可降解的金屬支架，可降解支架材料已經(jīng)成為國際心臟支架技術(shù)發(fā)展的主流趨勢。