《吉非替尼的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)(共18頁)》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《吉非替尼的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)(共18頁)（18頁珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-----傾情為你奉上 學(xué) 號(hào)： 1 專業(yè)課程設(shè)計(jì)(2) 題 目 吉非替尼的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì) 學(xué) 院 化學(xué)化工學(xué)院 專 業(yè) 化學(xué)工程與工藝 班 級(jí) 姓 名 指導(dǎo)教師 劉華杰、楊輝瓊、陽海 2014 年 12 月 12 日 專業(yè)課程設(shè)計(jì)(2)任務(wù)書 一、設(shè)計(jì)時(shí)間 2014年12月8日－2014年12月12日（第15周） 二、設(shè)計(jì)題目 吉非替尼的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì) 三、設(shè)計(jì)條件 1、產(chǎn)品規(guī)格：純度99.5% 2、生產(chǎn)能力：50公斤 / 批

2、 3、收率：每個(gè)工段收率都為90% 四、設(shè)計(jì)任務(wù) 1、從課程設(shè)計(jì)(1)所給目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)的合成線路中選擇一條成熟的路線； 2、進(jìn)行物料衡算; 3、繪制物料流程圖。 五、設(shè)計(jì)要求 每個(gè)學(xué)生要全面認(rèn)真地完成課程設(shè)計(jì)所規(guī)定的設(shè)計(jì)內(nèi)容，要認(rèn)真復(fù)習(xí)教材內(nèi)容，查閱有關(guān)設(shè)計(jì)規(guī)范、手冊(cè)等資料，獨(dú)立按時(shí)完成任務(wù)；要正確綜合運(yùn)用所學(xué)的基礎(chǔ)理論，來分析和解決課程設(shè)計(jì)中的問題；要正確掌握課程設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)方法和計(jì)算方法，方案設(shè)計(jì)要正確，步驟要清楚、簡(jiǎn)練、正確；設(shè)計(jì)說明書、計(jì)算書要求邏輯清晰、層次分明、書寫整潔，圖紙表達(dá)內(nèi)容完整、清楚、規(guī)范。 六、課程設(shè)計(jì)進(jìn)度安排 序號(hào) 設(shè)計(jì)內(nèi)容 所用時(shí)間 1

3、查閱資料 1天 2 工藝計(jì)算 2天 3 設(shè)計(jì)繪制物料流程圖 1天 4 整理打印裝訂課程設(shè)計(jì)說明書等有關(guān)資料 1天 合 計(jì) 5天 七、課程設(shè)計(jì)考核方法及成績(jī)?cè)u(píng)定 本課程設(shè)計(jì)采用優(yōu)秀、良好、中等、及格、不及格5級(jí)記分制。 評(píng)分的主要依據(jù)為：說明書和圖紙的質(zhì)量，獨(dú)立完成設(shè)計(jì)的工作能力。 八、課程設(shè)計(jì)教材及主要參考資料 1．《化工設(shè)計(jì)概論》，侯文順主編，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005年 2．《化工工藝設(shè)計(jì)》，丁浩主編，上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1989年 3．《化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)》，上海醫(yī)藥設(shè)計(jì)院主編，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1981年 專

4、心---專注---專業(yè) 目 錄 1 設(shè)計(jì)產(chǎn)品的名稱及化學(xué)結(jié)構(gòu) 1.1 產(chǎn)品名稱 中文名：吉非替尼 俗名： 易瑞沙 化學(xué)名： N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 英文名：Iressa 1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 圖1吉非替尼結(jié)構(gòu)式 2 課程設(shè)計(jì)(1)中已確定的最佳工藝流程 生產(chǎn)工藝流程示意圖如圖2：

5、 3-羥基-4-甲氧基苯儲(chǔ)槽 氯化鈉 鹽酸羥胺儲(chǔ)槽 過濾器 反應(yīng)器 加熱器 混合器 甲酸鈉儲(chǔ)槽 甲酸儲(chǔ)槽 N-(3-氯丙基)嗎啉儲(chǔ)槽 干燥機(jī) 碳酸鉀儲(chǔ)槽 混合器 DMF，碘化鉀儲(chǔ)槽 減壓蒸餾 二氯甲烷 硝酸和硫酸混合液儲(chǔ)槽 CH2Cl2 水相廢液 干燥機(jī) 澄清池 加熱器 攪拌機(jī) 干燥機(jī) CH2C12：MeOH(30：1)洗脫劑 中和塔 加熱器 攪拌機(jī) Na2S2O4儲(chǔ)槽 水 減壓蒸餾塔 濃鹽酸 無水硫酸鎂 甲

6、苯，HAc，DMF-DMA混合液 減壓蒸餾塔 澄清池 攪拌機(jī) 加熱器 3-氯-4-氟苯胺儲(chǔ)槽 中和塔 攪拌機(jī) 加熱器 乙酸乙酯 循環(huán)冰水 HAc 過濾器 攪拌機(jī) MeOH儲(chǔ)槽 過濾器 攪拌機(jī) 氨中和塔 過濾器 攪拌機(jī) 水槽 冷甲醇儲(chǔ)槽 循環(huán)水 水 產(chǎn)物 干燥機(jī) 過濾器 圖2 生產(chǎn)工藝流程示意圖 3 物料衡算（要有具體計(jì)算過程） 按一批50kg，歷時(shí)三天，純度為99.5%，吉非替尼產(chǎn)量為： 50×99.5%=49.75kg 3.1 反應(yīng)器的物料衡算 3

7、.1.1計(jì)算依據(jù)： 吉非替尼的合成路線圖 圖3吉非替尼合成路線圖 3.1.1.1 3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成 圖4 3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成 將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸鈉和甲酸加入到反應(yīng)釜中，加熱至85 ℃。將鹽酸羥胺加入到反應(yīng)液中，于85 ℃攪拌反應(yīng)5 h，冷至室溫，加入氯化鈉溶液。過濾，水洗，干燥，得到白色固體即化合物Ⅲ。m.p. 129～131 ℃ (文獻(xiàn)[4]值：收率94％，m.p. 129～130 ℃)。 3.1.1.2 4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧

8、基苯甲氰(IV)的合成 圖5 4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成 將化合物Ⅲ、K2CO3、N-(3-氯丙基)嗎啉(自制)和DMF加入到反應(yīng)釜，加熱至85 ℃反應(yīng)10 h。減壓蒸餾溶劑，剩余物加入水，用CH2Cl2萃取3次，無水MgSO4干燥，旋干溶劑，得到金黃色粘性液體即化合物IV，直接用于下一步反應(yīng)。 3.1.1.3 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成 圖6 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成 在反應(yīng)釜中加入化合物IV和HAc，將反應(yīng)液置于冰浴中，緩慢加入

9、H2SO4和HNO3的混合溶液。緩慢升溫至室溫，攪拌反應(yīng)50 h。加入水稀釋，用50％NaOH溶液調(diào)pH值至11，生成大量黃色固體。加入CH2C12至混合溶液中以溶解黃色固體。分離有機(jī)相，水相用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，水洗有機(jī)相3次，無水MgSO4。干燥，蒸除溶劑，所得黃色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色固體即化合物V，m.p.132～134 ℃。 3.1.1.4 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成． 圖7 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成． 在反應(yīng)釜中加入化合物V、Na2S2O4和水。室溫?cái)嚢? h，加

10、熱至50℃攪拌過夜。然后升溫至70℃，在2 h內(nèi)緩慢滴加濃HCl，繼續(xù)加熱1 h。冷至室溫，用50％NaOH水溶液調(diào)pH值至11。CH2Cl2萃取3次，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得到粘稠的液體，用CH2C12：MeOH(30：1)洗脫殘余物，得到高粘度液體即化合物VI。 3.1.1.5 N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成 圖8 N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成 將化合物VI、甲苯、HAc和DMF—DMA的混合物加熱至105 ℃

11、并攪拌3 h，所生成的甲醇通過油水分離器收集。減壓蒸除甲苯得棕色液體即化合物Ⅶ，直接用于下一步反應(yīng)。 3.1.1.6 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成 圖9 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成 將化合物Ⅶ和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。反應(yīng)混合物加熱至125～130 ℃，攪拌3 h，然后冷卻到室溫，加入到冰水中，用50％NaOH水溶液調(diào)pH值至9，加入乙酸乙酯，混合物攪拌1 h，固體沉淀物過濾，所得粗產(chǎn)品溶于MeOH，冷卻至20 ℃，劇烈攪拌下向混合物中緩慢滴加濃HC

12、l。沉淀物過濾，用冷甲醇沖洗得到吉非替尼鹽酸鹽。固體溶于水中，室溫?cái)嚢? h。冷至5 ℃，過濾，用2L冷水洗滌，得到白色的吉非替尼鹽酸鹽。將同體加入到水中，用氨水調(diào)pH值至8。過濾，干燥，得到白色固體即化合物吉非替尼。m.p. 194~195 ℃。 a. 吉非替尼產(chǎn)量 ：49.75kg；理論產(chǎn)量：55.28kg；相對(duì)分子量：446.9kg/kmol；理論摩爾量：0.12kmol b. 化合物I的理論產(chǎn)量：49.75/0.9=55.28kg c. 反應(yīng)后各產(chǎn)物的單程收率如表1 表1 產(chǎn)物單程收率表和所需制得的產(chǎn)物的理論摩爾量/kmol 物質(zhì) 單程收率 理論摩爾量/kmol

13、 化合物III 0.53 0.21 化合物IV 0.59 0.19 化合物V 0.66 0.17 化合物VI 0.73 0.15 化合物VII 0.81 0.14 化合物I 0.90 0.12 d. 化學(xué)參數(shù)如表2 表2 化學(xué)參數(shù) 主要物質(zhì) 3-氯-4-氟苯胺 3-羥基-4-甲氧基苯 鹽酸羥胺 N-(3-氯丙基)嗎啉 H2SO4 DMF—DMA HNO3 H2O Na2S2O4 化合物VII 摩爾質(zhì)量kg/kmol 145.6 168.2 70.5 163.6 98 120.2 63.0 1

14、8.0 174.1 312 主要物質(zhì) 甲酸鈉 甲酸 K2CO3 碘化鉀 DMF 甲苯 化合物III 化合物IV 化合物V 化合物VI 摩爾質(zhì)量kg/kmol 104.0 60 138.2 166 73.1 86 143 242 287 257 3.1.2 物料衡算 第一步 3-羥基-4-甲氧基苯，苯甲酸，甲酸 化合物III 反 應(yīng)器 鹽酸羥胺 (a). 反應(yīng)器進(jìn)口原料中各組分的質(zhì)量 3-羥基-4-甲氧基苯 168.2×0.21=35.32kg 鹽酸羥胺 70.5×

15、0.21 =14.81 kg 甲酸 60×0.21=12.6kg 苯甲酸 104×0.21=21.84kg (b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量 3-羥基-4-甲氧基苯 35.32×0.1=3.53kg 鹽酸羥胺 14.81×0.1=1.48kg 甲酸 12.6×0.1=1.26kg 苯甲酸 21.84×0.1=2.18kg 化合物III 143×0.21=30.03kg 第二步 化合物IV 化合物 III，N-(3-氯丙基)嗎啉 反 應(yīng)器 碘化鉀，碳酸鉀，DMF (a). 反應(yīng)器進(jìn)口原料中各組分的質(zhì)量 N-(3-氯丙基

16、)嗎啉 163.6×0.19=25.95kg 碘化鉀 166×0.19=31.54kg 碳酸鉀 138.2×0.19=26.26kg DMF 73.1×0.19=13.89kg (b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量 N-(3-氯丙基)嗎啉 25.95×0.1=2.60kg 碘化鉀 31.54×0.1=3.15kg 碳酸鉀 26.26×0.1=2.62kg DMF 13.89×0.1=1.39kg 化合物IV 242×0.19=45.98kg 第三步 化合物V 化合物IV， H2SO4和HNO3 反 應(yīng)器

17、 (a). 反應(yīng)器進(jìn)口原料中各組分的質(zhì)量 H2SO4 98× 0.17=16.67 kg HNO3 63×0.17= 10.71kg (b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量 H2SO4 16.67× 0.1=1.67 kg HNO3 10.71×0.1= 1.07kg 化合物V 287×0.17=48.79kg 第四步 化合物VI 化合物 V， Na2S2O4 反 應(yīng)器 (a). 反應(yīng)器進(jìn)口原料氣中各組分的質(zhì)量 Na2S2O4 174.1×0.15=26.12kg (b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)

18、物的質(zhì)量 Na2S2O4 26.12×0.1=2.61kg 化合物VI 257×0.15=38.55kg 第五步 化合物VII 化合物VI，甲苯 反 應(yīng)器 DMF—DMA (a). 反應(yīng)器進(jìn)口原料氣中各組分的質(zhì)量 DMF-DMA 120.2×0.14=16.83kg 甲苯 86×0.14=12.04kg (b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量 DMF-DMA 16.83×0.1=1.68kg 甲苯 12.04×0.1=1.20kg 化合物VII 312×0.14=43.68kg 第六步 化合物VII和

19、3-氯-4-氟苯胺 化合物I 反 應(yīng)器 (a). 反應(yīng)器進(jìn)口原料氣中各組分的質(zhì)量 3-氯-4-氟苯胺 145.6×0.12=17.47kg (b). 反應(yīng)器出口產(chǎn)物的質(zhì)量 3-氯-4-氟苯胺 17.47×0.1=1.75kg 化合物I 49.75/0.9=55.28kg a. 反應(yīng)器物料平衡表如表3 （按一批3天算） 表3 反應(yīng)器物料平衡表 組 分 質(zhì)量和流量 反應(yīng)器進(jìn)口 反應(yīng)器出口 kg kg/h kg

20、 kg/h 3-羥基-4-甲氧基苯 35.32 0.49 3.53 0.049 甲酸 12.6 0.18 1.26 0.018 鹽酸羥胺 14.81 0.21 1.48 0.021 苯甲酸 21.84 0.30 2.18 0.03 化合物III 0 0 30.03 0.42 N-(3-氯丙基)嗎啉 25.95 0.36 2.60 0.036 碘化鉀 31.54 0.44 3.15 0.044 碳酸鉀 26.26 0.36 2.63 0.036 DMF 13.89 0.19 1.39 0.019 化合物

21、IV 0 0 45.89 0.64 H2SO4 16.67 0.23 1.67 0.023 HNO3 10.71 0.15 1.07 0.015 化合物V 0 0 48.79 0.68 Na2S2O4 26.12 0.36 2.61 0.036 化合物VI 0 0 38.55 0.54 DMF-DMA 16.83 0.23 1.68 0.023 甲苯 12.04 0.17 1.20 0.017 化合物VII 0 0 43.68 0,61 3-氯-4-氟苯胺 17.47 0.24 1.75 0.02

22、4 化合物I 0 0 55.28 0.77 4 物料流程圖 5 總結(jié) 以廉價(jià)易得的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料合成了抗腫瘤藥吉非替尼。先將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的醛基轉(zhuǎn)化成氰基，再與N-(3-氯丙基)嗎啉縮合，依次經(jīng)硝化、還原、與DMF-DMA反應(yīng)、與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)合成得到吉非替尼。該線路相對(duì)于合成方法一來說減少了反應(yīng)步驟，相對(duì)于反應(yīng)方法二、三、四來說，節(jié)約了成本并且總收率提高到了約33%?？偟膩碚f，該線路原料價(jià)格便宜，條件溫和，操作簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。 在完成課程設(shè)計(jì)的過程中，我熟悉了用visio軟件畫圖，物料衡算等基本技能

23、 經(jīng)過一個(gè)星期，終于完成了這份課程設(shè)計(jì)，更加熟練掌握了畫圖軟件的使用。當(dāng)接到老師布置的任務(wù)，明確了自己需要做什么，就行動(dòng)起來了。首先是去圖書館查閱資料，進(jìn)一步熟悉了數(shù)據(jù)庫的使用。然后是整理資料，看文獻(xiàn)，總結(jié)了該化合物的合成方法，也從中溫習(xí)了一些基本的單元反應(yīng)，基礎(chǔ)的化學(xué)知識(shí)。最困難對(duì)我來說，就是畫圖軟件的使用了，剛剛開始畫一條合成路線需要很久，總是這里出錯(cuò)，那里出錯(cuò)。到最后，越來越熟練，畫圖速度提高了許多。過來就是新合成路線的設(shè)計(jì)了，看了許多文獻(xiàn)，從他們的原料易得、價(jià)格、能耗、原子經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境污染等角度總結(jié)了一條最優(yōu)的新合成路線。從這幾天的學(xué)習(xí)中，我學(xué)會(huì)了獨(dú)立解決目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)，從多方面考

24、慮最優(yōu)路線的設(shè)計(jì)，更加懂得了學(xué)習(xí)的重要性。 參考文獻(xiàn) [1] Wu XQ, Li MD, Qu Y, etal . Design and synthesis of novel gefitinib analogues with improved anti-tumor activity [J],Bioorg Med Chem.2010,18(11):3812-3822. [2] 王莉等. 吉非替尼合成工藝改進(jìn) [J],今日藥學(xué).2011,21(12):2011-09-13. [3] Gibson KH . Preparation

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26、day J P, Moody D, etal. Process for the preparation of 4-( 3-chloro-4-fluoroanilino) -7-methoxy 6-( 3-morpholinopropoxy)quinazoline. WO ［P］. 2004 - 03 – 25. [7] 刁媛媛, 張慶文. 吉非替尼的合成[J],中國(guó)醫(yī)藥雜志,.2008, 39(6): 401-403. [8] 謝良輝, 歐陽貴平. 吉非替尼的合成工藝改進(jìn)[J],合成化學(xué).(4):523-525. [9] 吉民, 鄭友廣, 李銘東. 一種吉非替尼的制

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28、課程知識(shí) 30 課程設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì)能力 課程設(shè)計(jì)整體思路清晰，課程設(shè)計(jì)方案合理可行 說明書質(zhì)量 50% 文題相符 與課程設(shè)計(jì)任務(wù)書題目相符，內(nèi)容與文題相符 50 寫作水平 整體思路清晰，結(jié)構(gòu)合理，層次分明，語言表達(dá)流暢，綜合概括能力強(qiáng) 寫作規(guī)范 符合課程設(shè)計(jì)說明書的基本要求，用語、格式、圖表、數(shù)據(jù)、量和單位及各種資料引用規(guī)范（符合標(biāo)準(zhǔn)）；符合課程設(shè)計(jì)規(guī)定字?jǐn)?shù) 學(xué)習(xí)表現(xiàn) 20% 工作量 課程設(shè)計(jì)工作量飽滿，能按時(shí)完成課程設(shè)計(jì)規(guī)定的工作量 20 學(xué)習(xí)態(tài)度 學(xué)習(xí)態(tài)度認(rèn)真，遵守課程設(shè)計(jì)階段的紀(jì)律，作風(fēng)嚴(yán)謹(jǐn)，按時(shí)完成課程設(shè)計(jì)規(guī)定的任務(wù)，按時(shí)上交課程設(shè)計(jì)有關(guān)資料 指導(dǎo)教師評(píng)定成績(jī)： 實(shí)評(píng)總分　　　　　　　?。怀煽?jī)等級(jí)　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　年 月 日 注：按優(yōu)（90-100分）、良（80-89分）、中（70-79分）、及格（60-69分）、不及格（60分以下）五檔制評(píng)定成績(jī)。