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1、吉林大學遠程教育20** 屆本科生畢業(yè)設計（論文） 吉林大學遠程教育 ?？粕厴I(yè)論文（設計） 中文題目 抗腫瘤藥物的研究進展 學生姓名 何建梅 專業(yè) 藥學 層次年級 1003高起專 學號 201105982102 指導教師 宋冬梅 職稱 醫(yī)師 學習中心 山西公路系統(tǒng)奧鵬學習中心 成績 2013 年 3 月 9 日 第1頁 共 18頁 吉林大學1003藥學專科論文 摘要 : 本文綜述

2、和分析了抗腫瘤藥物近年來的臨床應用現(xiàn)狀和研究新進展 。包括新的細胞毒性抗腫瘤藥物 、絡鉑類化合物 、激素類藥以及針對關鍵靶點的新型抗腫瘤藥 ,如腫瘤新生血管 (TA) 抑制劑 、拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑 、微管蛋白活性抑制劑以及最具研究熱點的基因療法，大量的臨床實驗及臨床應用結(jié)果顯示 ,這一系列新型抗腫瘤藥物的研制成功 ,為人類最終戰(zhàn)勝腫瘤開辟了新的途徑 ,標志著人類對腫瘤治療的研究已進入了一個新的階段 。 關鍵詞 : 腫瘤 抗腫瘤藥物 研究進展 臨床應用

3、 目錄： 一 　細胞毒性藥物…………………….…………3 1 . 1 　烷化劑………………………………3 1 . 2 　抗代謝藥……………………………3 1 . 3 　有絲分裂抑制劑……………………3 1 . 4 　抗腫瘤抗生素………………………4 二 　絡鉑類化合物………………………………4 三 　激素類………………….……………4 四 拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑……………………5 五 　微管蛋白活性抑制劑………………………5 六 　腫瘤新生血管生成( TA) 抑制劑…………5 七 抗癌中草藥………

4、………………………6 八 　基因療法……………………………6 九 小結(jié)……………………………………7 八 參考文獻………………………………8 九 致謝……………………………………9 引言：腫瘤仍是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告 :全世界現(xiàn)有腫瘤患者約 7600 萬 ,每年新增 700 萬 ,因癌癥死亡的達 600 萬 ,占總死亡人數(shù)的 12 % ; 在我國 ,腫瘤在前十名主要疾病排名中列第二位 ,死亡率為 8

5、 . 58/ 10 萬 ,占 死亡總?cè)藬?shù)的 21 . 58 % 。近幾年來 ,腫瘤化療取得了一定的進展 ,腫瘤患者的生存時間明顯延長 ,尤其是在對白血病、惡性淋巴瘤方面。但仍沒有取得令人滿意的療效 ,尤其是在致命性最強的實體瘤方面。20 世紀初以來 ,隨著人們利用動物模型實驗開展對包括生物化學、免疫學、治療學等領域在內(nèi)的學科研究 ,以及對腫瘤基因水平的認識和在生物學領域與技術方面的新進展 ,藥學家和腫瘤學家越來越深刻地意識到 : 必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制入手 ,才能提高療效 ,取得突破性進展。現(xiàn)將抗腫瘤藥物目前的研究進展與臨床應用綜述如下。 一 　細胞毒性藥物

6、1 . 1 　烷化劑 這類藥有一個或多個活躍的烷化基 ,能與機體細胞的核酸結(jié)合而使癌細胞受到抑制破壞。臨床目前常用的仍以傳統(tǒng)的烷化劑為主 , 如鹽酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我國自行研制的烷化劑有 N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。這些藥物在臨床上分別對睪丸精原細胞癌、卵巢無性細胞瘤、多發(fā)性骨瘤、乳腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤、原發(fā)性肝細胞癌、鼻咽癌等有較好的療效，有效率分別達到 41 %、52 %、48 %等。但這些傳統(tǒng)烷化劑的缺點是 :對實體瘤的療效差 ,不良反應嚴重且易產(chǎn)生耐藥性。因此目前正在開發(fā)更好的同系物 ， 如開發(fā)直接用于缺氧細胞的選擇性細胞殺傷劑

7、、可生物降解的亞硝脲氮芥聚合物制劑。用于腦癌手術后在腫瘤附近滯留并持續(xù)發(fā)揮療效的藥物 , 如 : adozelesin 和 carze2lesin 等。 1 . 2 　抗代謝藥 傳統(tǒng)的抗代謝藥有抗葉酸藥 ( 甲氨喋呤) 、抗嘌呤類(6 -巰基嘌呤)、抗嘧啶類 ( 阿糖胞苷、氟尿嘧啶、呋喃氟脲嘧啶) 等。目前其在治療兒童急性白血病、絨毛膜上皮癌及消化系統(tǒng)癌、乳腺癌等方面仍屬于一線抗腫瘤藥物。近來新開發(fā)的有胸苷酸合成酶抑制劑 , 如雷替曲塞,可同時抑制胸苷酸合成酶及二氫葉酸 還原酶 ,其治療晚期結(jié)腸癌的療效優(yōu)于氟尿嘧啶及與甲酰四氫葉酸鈣的聯(lián)合療法 ,且耐受性良好 ;與阿糖胞苷類似的脫氧胞苷

8、衍生物 ,如吉西他濱 ,其活性代謝產(chǎn)物可阻止 DNA合成所必需的蛋白質(zhì) , 與目前常用的順鉑、絲裂霉素異環(huán)磷酰胺等相當 ,而且骨髓毒性較輕 ,且易于逆轉(zhuǎn) ,極少有劑量依賴性。目前在國外為治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌及晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線藥物 ; 葉酸拮抗劑 ,如依達曲沙、三甲曲沙等。 1 . 3 　有絲分裂抑制劑 有絲分裂抑制劑多為抗癌植物的有效成分 ,如秋水仙堿、長春新堿、長春堿、鬼臼乙叉甙等。近年來取得重大進步的代表藥物有長春瑞濱和紫杉類藥物 (紫杉醇、泰索帝)等 ,使卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌的治療效果有了突破性的進展 ,總有效率提高了 20 %～40 %。 1 . 4

9、　抗腫瘤抗生素 抗腫瘤抗生素多由微生物篩選而得到 ,與脫氧核苷酸結(jié)合而阻止 DNA 或 RNA 的合成起到化療作用。常用的抗腫瘤抗生素有放線菌 D 、光輝霉素、正定霉素、多柔比星、表柔比星、博來霉素、阿柔比星等。1993年在日本上市的新型抗生素型抗腫瘤藥齊諾他丁酯，主要用于治療肝癌。臨床結(jié)果表明 , 該藥具有 選擇性強、長效和強力的抗腫瘤效果 ,對心、肺、腦及正常的肝腎組織無毒副作用。另外通過劑型改變也是提高傳統(tǒng)藥的療效、減少毒副作用的一條很好的途徑。如多柔比星脂質(zhì)體的制備 ,不僅在腫瘤部位濃度提高了 4～10 倍 ,而且作用更強 ,耐受性更好。 二 　絡鉑類化合物 目前臨床上應用較

10、多的是非無機鉑化合物如順鉑和卡鉑 ,其進入機體后 ,在細胞 DNA 的 d ( GP E) 處產(chǎn)生鏈內(nèi)或鏈間的交叉鏈接。其絡合物與 DNA中反旋氮原子共價結(jié)合而阻止 DNA的復制 ,抑制 DNA的分裂。目前新型鉑類化合物有奈達鉑和奧沙利鉑, 其中奈達鉑主要用于頭頸部腫瘤、小細胞和非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌和子宮頸癌 , 療效優(yōu)于順鉑 , 但其血液學毒性 高 ,而腎毒性和胃腸道反應較低。奧沙利鉑亦為第二代絡鉑類化合物 ,單獨使用或者與氟脲嘧啶及葉酸聯(lián)用作為結(jié)腸和直腸癌的二線藥物具有極好的耐藥性 ,且無骨髓抑制和腎毒性。 三 　激素類 某些腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、、宮頸癌

11、、卵巢癌和睪丸腫瘤均與相應的激素失調(diào)有關。因此 應用某些激素或其它拮抗藥來改變激素平衡狀態(tài) ,可抑制這些激素依賴性腫瘤的生長。目前臨床上常用的藥物有抗雌激素、孕激素類、芳香化酶抑制劑和促黃體生成激素釋放激素 (LHR H) 類似物。 3 . 1 　抗雌激素類藥 目前最常用的抗雌激素類藥他莫昔芬 ,1969 年首次用于晚期乳腺癌的治療 , 目前已有300 多萬乳腺癌婦女用他莫昔芬治療 ,并取得了滿意的療效。新雌激素類藥有托瑞米芬、尼洛昔芬、雷洛昔芬等。其中雷洛昔芬對于絕經(jīng)后、初治、雌二醇相對結(jié)合力強的乳腺癌患者有效率達到 50 %～60 %。對他莫昔芬耐藥者仍有 21 %～33 %的有效率。

12、療效優(yōu)于他莫昔芬 ,在許多國家已成為乳腺癌治療的一線藥物。 3 . 2 　孕激素 孕激素主要有甲孕酮和甲地孕酮。主要通過負反饋作用 ,抑制黃體生成素、促卵泡刺激素、促皮質(zhì)素的分泌 ,最終減少雌激素的分泌 ;另外可通過阻止雌二醇 在細胞核內(nèi)的積蓄等發(fā)揮抗乳腺癌作用。孕激素對他莫昔芬治療無效者仍然有效 ,是他莫昔芬之外的另一選擇。 3 . 3 　芳香化酶抑制劑 絕經(jīng)后的婦女體內(nèi)的雌激素主要依賴于芳香化酶將腎上腺皮質(zhì)分泌的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素 ,芳香化酶 抑制劑可阻斷這一環(huán)節(jié) ,降低體內(nèi)雌激素水平。近來芳香化酶抑制劑已發(fā)展到第三代如阿那曲唑、來曲唑等。研究表明 ,對芳香化酶有高度的選擇性 ,阿

13、那曲唑體外實驗顯示其抑制活性是阿昔洛韋的100倍、福美坦的6倍。國外報道單用福美坦治療絕經(jīng)后復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌 240例 ,有效率僅為 26 % 。 四 拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑 真核細胞 DNA的拓撲結(jié)構(gòu)由兩類關鍵酶即拓撲異構(gòu)酶 Ⅰ( TO POⅠ) 和 TO PO I I 調(diào)節(jié) , 這兩類酶在 DNA 復制、轉(zhuǎn)錄、重組以及形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。因此 ,任何一種酶被抑制 ,均可阻止腫瘤的生長。TO PO抑制劑主要為喜樹堿類化合物 ,近年來發(fā)展了兩個新的喜樹堿類化合物,1994 年日本上市的伊立替康和 1996 年在美國上市的托泊替康即為兩個療效較好且抗瘤

14、譜較廣的TOPO抑制劑 , 除對多種癌有效外 ,尤其對已產(chǎn)生多種耐藥性或雖經(jīng)強化治療仍然無 效的惡性瘤有明顯效果。而且臨床證明托泊替康對復發(fā)性卵巢癌的療效優(yōu)于紫杉醇。臨床上主要對卵巢癌、小細胞癌和非小細胞肺癌、宮頸癌、直腸癌、前列腺癌等療效較好 ,但其均存在水溶性差、生物利用度不足的缺點 ,因此目前開發(fā)喜樹堿類藥物的新劑型來提高 生物利用度已成為一個研究熱點。 五 　微管蛋白活性抑制劑 其作用機制是與腫瘤細胞微管結(jié)合 ,抑制微管聚合 ,使紡錘體無法合成 ,從而使細胞分裂停止在有絲分裂中期 ;或是促進微管聚合 , 抑制微管而抑制細胞分裂。因此微管蛋白活性抑制劑是從腫瘤細胞環(huán)節(jié)上起阻斷作用

15、的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇類藥物即是近年來發(fā)現(xiàn)的為此作用機理的藥物。 六 　腫瘤新生血管生成( TA) 抑制劑 大量研究已經(jīng)證實 ,原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是以新生血管的不斷生成為前提的 ,腫瘤不但通過血管從宿主獲取營養(yǎng)和氧氣 ,而且通過腫瘤血管不斷地向新的組織和器官輸送癌細胞 ,因此通過抑制血管生成 ,阻斷腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移 ,已成為一個嶄新的、有希望的抗腫瘤靶點。目前已有 20 余種 TA 抑制劑分別進入 Ⅰ至 I I I 期臨床試驗,大致可分為四類 1） 抑制基底 膜降解的產(chǎn)物 2）直接抑制內(nèi)皮細胞的藥物 , TN P470 3）抑制血管生長因子活化的藥物 IFNα 4

16、）抑制特異性細胞整合素/ 生存信號的藥物 ,如 EMD I21974/ avb3小分子拮抗劑。近年來 ,我國對 TA抑制劑的研究也取得了一定進展 ,相信它一定會在實體瘤的治療方面產(chǎn)生劇變 。 腫瘤的血管系統(tǒng)已成為一個嶄新的 、有希望的抗腫瘤治療靶點 。人們正致力于開發(fā)和研究能破壞或抑制血管生成 ,有效地阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的藥物 ,這類藥物稱為TA抑制劑 ,是當今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領域之一 。TA 抑制劑治療具有許多優(yōu)勢 : 1） 腫瘤發(fā)生時 ,血管形成已被啟動 ,故有良好的特異性 2）血管內(nèi)皮細胞暴露于血流中 ,藥物能直接發(fā)揮作用 ,故用藥劑量小 、療效高 、不良反應小

17、3）內(nèi)皮細胞基因表達相對穩(wěn)定 ,不易產(chǎn)生耐藥性 。目前已有 20余種TA抑制劑分別進入 I 至 I I I 期臨床試驗 。 七 抗癌中草藥 合成藥物在治療中易出現(xiàn)明顯的副作用 ,天然藥物越來越受到人們的重視和青睞 。利用現(xiàn)代科學技術揭示中草 藥的作用機制是中藥現(xiàn)代化 、科學化 、國際化的必然要求 , 也是抗腫瘤中草藥開發(fā)領域的重要研究熱點 。實驗研究表明 ,許多中藥能減少染色體畸變 、SCE ( 姊妹染色單體交換) 和微核的發(fā)生率 , 有抗突變作用 , 可用于腫瘤的預防和治療 。如 :人參 、絞股藍可使 C TX誘變的小鼠活體骨髓細胞SCE頻率明顯下降 ;茶葉對絲裂霉素 、平陽素等

18、6種治療腫 瘤藥物的誘變毒性均有抑制作用 ; 六味地黃丸對 N-亞硝基肌氨酸和氨基甲酸乙酯誘癌具有抑制作用 。其它如黃芪 、白術 、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突變作用 。還有一些 中藥是通過細胞毒作用 ,即損傷腫瘤細胞的 DNA 而發(fā)揮效 力的 。藥理實驗證實 ,莪術揮發(fā)油制劑對癌細胞有直接的 破壞作用 ,冬凌草甲素 、乙素以及大黃 、人參 、等均具有良好的損傷 DNA而有抗白血病的作用 。另外有抑制腫瘤細胞增殖 ,誘導其分化的中藥有如 : 淫羊藿甙對 HL 60細胞有誘導分化用 ,其機制可能與升高細胞內(nèi) cAM P/ c GM P 比值有關 ;丹參酮對人宮頸癌細胞株 M E180具有較好的誘

19、導分化作用 ,與維甲酸作用相仿 ;大蒜素對兩類增殖周期相差 較大的腫瘤細胞株-人白血病細胞株 K562和人大腸癌細胞株HR8348的增殖均有抑制作用 ,使通過 S期的細胞阻留于G2M 期 。其它如人參皂甙 、苦參 、熊膽 、巴豆與葛根有 效成分 S86109等均有此作用 。 八 　基因療法 隨著分子腫瘤學的發(fā)展 ,使腫瘤本質(zhì)正在闡明 ,同時結(jié)合基因工程、DNA芯片、結(jié)構(gòu)學等新技術的導入和應用 ,針對腫瘤進行基因治療 ,為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。其包括導入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程菌瘤。一項I期臨床試驗表明 , 局部注射攜帶 P53 的腺病毒 ,

20、 可導致部分肺癌和頭頸部腫瘤消退。當與腫瘤發(fā)生相關的基因 (如 DNA修復基因 、、 轉(zhuǎn)移抑制基因)發(fā)生點突變 、擴增、易位 變異后 ,原癌基因活化成癌基因 ,抑癌基因則失活甚至轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?( 如突變型 P53基因)。治療策略包括腫瘤抑制基因治療 、腫瘤免疫基因治療 、腫瘤自殺基因治療等 。基因治療主要是通過基因替換或基因過渡,前者導入的基因可以整合到細胞染色體上 ,因此導入的基因能夠穩(wěn)定地長期表達 ,而后者一般沒有這一過程 ,基因表達效應的時期短暫 。目前研究的最深入最廣泛的是 P53基因治療。 小結(jié) 幾十年來 ,人類一直

21、在抗腫瘤藥物領域不停地探索著 ,但腫瘤發(fā)生機制的差異性、復雜性 ,使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療結(jié)果。近幾年來 ,隨著科學技術的迅猛發(fā)展 ,尤其是伴隨對腫瘤發(fā)生機制的研究 ,人們在腫瘤的部分共同關鍵環(huán)節(jié)上進行了大膽和深入的探索 ,如血管生成抑制劑 , 端粒酶抑制劑以及抑癌基因的導入。雖然目前均屬于研究初始階段 ,但它們畢竟為人類最終戰(zhàn)勝腫瘤開辟了新的思路 ,標志著人類對腫瘤治療的研究已進入了一個新的階段。 參 考 文 獻 1 湯志強 戴媛媛 抗腫瘤藥物臨床研究進展[J] 專家評說2005.3（2） 2 傅衛(wèi)國 楊東煜 抗腫瘤藥物的研究進展[J] 南京軍醫(yī)院學報 2000.22（3） 3 李榮華 張增葉 崔海靖 抗腫瘤藥物的研究進展與臨床應用評價[J] 中國醫(yī)院用藥評價與分析 2004.4（1） 致謝 9