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1、總論總論 第七章第七章 藥物制劑分析藥物制劑分析藥物分析學藥物分析學目目 錄錄藥物制劑分析的特點藥物制劑分析的特點1藥物制劑的溶出度試驗藥物制劑的溶出度試驗2藥物制劑的含量均勻度檢查藥物制劑的含量均勻度檢查3藥物劑型分析藥物劑型分析4輔料與藥物的相容性分析輔料與藥物的相容性分析制劑標準的項目比原料藥復雜UV法法254nmUV法法306nm雙波長雙波長UV法法鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪非水非水滴定法滴定法原原 料料片片 劑劑注射劑注射劑(抗氧劑抗氧劑)片劑片劑注射劑注射劑糖漿劑糖漿劑口服濃縮液口服濃縮液(USP24) 制劑標準的項目比原料藥復雜1.1.藥物制劑分析的特點藥物制劑分析的特點鑒別特點鑒別特

2、點檢查特點檢查特點含量測定含量測定 特點特點雜質檢查項目可能不同。不需重復原 料藥的項目，而檢查在制劑制備和貯藏過程中可能引入的雜質。限量要求不同。劑型常規(guī)檢查保證均一性、安全性、有效性測定方法可能不同化學原料注重精密度；制劑注重選擇性和靈敏度。結果表示不同原料多用百分含量，制劑多用標示量。含量合格要求不同2、含量測定結果表示不同滴定分析法：原料：純度原料：純度 制劑：與標示量的偏差制劑：與標示量的偏差UVUV法：法：2.藥物制劑的溶出度試驗藥物制劑的溶出度試驗 系指藥物從片劑、膠囊劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。測定藥物制劑溶出度的過程，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外

3、試驗方法。溶出度溶出度 dissolution rate:溶出度試驗溶出度試驗 dissolution test:72.藥物制劑的溶出度試驗藥物制劑的溶出度試驗 溶出度溶出度 dissolution rate:溶出度試驗溶出度試驗 dissolution test:8藥物溶出理論1溶出度測定2體外溶出度與體內生物利用度的相關性3藥物溶出理論藥物溶出理論 K1K2K3DK1K2K3D 溶 解 溶 解 擴 散 擴 散B. 非崩解劑型A. 崩解劑型 崩解 分散 圖 1-7-1 固體制劑的藥物溶出過程示意圖Fig.1-7-1 Schemes of drug dissolution process of

4、 solid preparations9藥物溶出過程藥物溶出過程藥物溶出理論藥物溶出理論漏槽條件 下，CsatCsol 特定藥物在特定溶出條件下，D和 h 為一定值dW/dt：溶出速率K：溶出速率常數(shù)D：溶解藥物的擴散系數(shù)h：擴散層厚度S：藥物粒子的表面積Csat：藥物在溶出介質中 的飽和濃度Csol：任一時間藥物在總 體介質中的濃度10Noyes-Whitney方程方程藥物溶出理論藥物溶出理論3制劑處方和工藝制劑處方和工藝2藥物的理化性質藥物的理化性質溶解度、水合狀態(tài)、晶型等1藥物粒子大小藥物粒子大小影響藥物溶出的主要因素影響藥物溶出的主要因素11溶出度測定溶出度測定12適用于大部分口服固體

5、制劑。易漂浮的制劑首選。適用于大部分口服固體制劑。適用于小劑量固體制劑，主要滿足UV測定法的要求?；@法籃法basket method漿法漿法paddle method小杯法小杯法small vessel methodChP 測定方法測定方法第一法 轉籃法轉籃分籃體與籃軸兩部分，均為不銹鋼金屬材料制成。轉籃旋轉時，擺動幅度不得超過1.0mm。 儀器裝置： 除另有規(guī)定外，量取經脫氣處理的溶劑900ml，注入每個操作容器內, 加溫使溶劑溫度保持在370.5，調整轉速使其穩(wěn)定。 取供試品6片(個),分別投入6個轉籃內，將轉籃降入容器中，立即開始計時， 除另有規(guī)定外，至45分鐘時，在規(guī)定取樣點吸取溶液適

6、量，立即經不大于0.8m微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鐘內完成。 取濾液，照各藥品項下規(guī)定的方法測定，算出每片(個)的溶出量。測 定 法：由不銹鋼金屬材料制成。旋轉時擺動幅度A、B不得超過0.5mm。第二法 攪拌槳法儀器裝置： 同第一法。取供試品6片(個),分別投入6個操作容器內，立即啟動旋轉并開始計時，其它同第一法測定。 用于膠囊劑測定時，如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼或裝入沉降籃(呈圓柱形，內徑為12mm，長25mm，由10根不銹鋼絲(絲徑為1mm0.1mm)焊接而成。周圍以間隔為3.5mm的不銹鋼絲螺旋纏繞，上下兩端以2根不銹鋼絲十字形固定，一端可開關 。測 定

7、 法：除另有規(guī)定外，量取經脫氣處理的溶劑100250ml注入每個操作容器內，以下操作同第二法。 第三法 小杯攪拌槳法儀器裝置：測 定 法：結果判斷： 6片(個)中每片(個)的溶出量，按標示含量計算，均應不低于規(guī)定限度(Q)；供試品的取用量如為2片(個)或2片(個)以上時，算出每片(個)的平均溶出量，均不得低于規(guī)定限度(Q)；不再復試。除另有規(guī)定除另有規(guī)定外，限度外，限度(Q)(Q)為標示含量為標示含量的的7070。如如6 6片片( (個個) )中僅有中僅有1 1片片( (個個) )低于規(guī)定限度，但不低低于規(guī)定限度，但不低于于Q-10Q-10，且其平均溶出量不低于規(guī)定限度時，且其平均溶出量不低于

8、規(guī)定限度時, ,仍仍可判為符合規(guī)定?？膳袨榉弦?guī)定。初、復試的初、復試的1212片片( (個個) )中僅有中僅有2 2片片( (個個) )低于低于Q-10Q-10，且，且其平均溶出量不低于規(guī)定限度時，亦可判為符合規(guī)其平均溶出量不低于規(guī)定限度時，亦可判為符合規(guī)定。定。如如6 6片片( (個個) )中有中有1 1片片( (個個) )低于低于Q-10Q-10，應另取，應另取6 6片片( (個個) )復試；復試；溶出度測定溶出度測定19影響測定結果的主要因素影響測定結果的主要因素溶出介質轉速樣液中顆粒的去除方法取樣位置轉籃干濕儀器工作環(huán)境操作因素: :儀器平穩(wěn)度水浴箱水平度轉桿垂直度轉桿偏心度轉籃/

9、槳底距杯底高度杯內溫度穩(wěn)定性轉速穩(wěn)定性儀器因素: :溶出度測定溶出度測定20溶出介質對測定結果的影響溶出介質對測定結果的影響介質的溫度介質中溶解的氣體溶出度測定溶出度測定21中國藥典溶出度試驗指導原則中國藥典溶出度試驗指導原則 在水中微溶至不溶的難溶性藥物口服固體制劑； 因處方與生產工藝不同容易造成臨床療效差異的制劑、 治療量與中毒量接近或不宜釋放過快的口服固體制劑 （包括易溶性藥物）； 緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑和透皮貼劑。溶出度測定溶出度測定22中國藥典溶出度試驗指導原則中國藥典溶出度試驗指導原則水：最常用，良好脫氣水的pH 為5.0-7.0。適用于溶解度對pH 不敏感的藥物。鹽酸溶液：

10、模擬酸性胃液的介質，適用于酸中穩(wěn)定的藥物，其濃度一般為0.01-0.1 mol/L，pH 1.0-2.0。乙酸鹽緩沖液：模擬中等酸性胃液的介質，濃度一般為0.05 mol/L，pH 3.0-6.0。磷酸鹽緩沖液：模擬中等酸性至弱堿性胃液或腸液的介質，其濃度一般為0.05 mol/L，pH 3.0-7.6。溶出度測定溶出度測定23中國藥典溶出度試驗指導原則中國藥典溶出度試驗指導原則推薦：籃法 50-100 r/min 槳法 50-75 r/min 小杯法 35-50 r/min一點法：一般固體制劑多點法：對溶出速率有特別要求的制劑常見限度：70-85%體外溶出度與體內生物利用度的相關性體外溶出度

11、與體內生物利用度的相關性24生物藥劑學分類系統(tǒng)生物藥劑學分類系統(tǒng) 根據(jù)藥物的水溶解性（solubility）和腸滲透性 （permeability）對藥物進行分類的一種科學方法 作為制定體外溶出度質量標準的依據(jù) 用于預測藥物的體內外相關性 與溶出度試驗相結合，判斷是否能免做生 物等效性試驗（bio-waiver）Biopharmaceutics classification system，BCS體外溶出度與體內生物利用度的相關性體外溶出度與體內生物利用度的相關性25生物藥劑學分類系統(tǒng)生物藥劑學分類系統(tǒng)Biopharmaceutics classification system，BCS體外溶出度

12、與體內生物利用度的相關性體外溶出度與體內生物利用度的相關性26體內外相關性體內外相關性是指由制劑產生的生物學性質或由生物學性質衍生的參數(shù)（如tmax、cmax 或AUC）與同一制劑的物理化學性質之間建立的定量相關關系。IVIVC 一般是指制劑的體外溶出度與體內生物利用度之間的相關性。 In vivo-in vitro correlation，IVIVC體外溶出度與體內生物利用度的相關性體外溶出度與體內生物利用度的相關性27IVIVC的分類的分類 體外溶出速率與體內吸收速率之間的點對點相關。一般是線性相關。藥品審評機構推薦的首選方法。體外平均溶出時間和體內平均滯留時間或體內平均溶出時間之間的相關

13、。不能預測實際的體內血藥濃度- 時間曲線。應用并不廣泛。溶出度參數(shù)（如t50%、t90%）和藥動學參數(shù)（如cmax，AUC）之間的單點相關性。不能反映完整的血藥濃度- 時間曲線。在處方篩選初期有一定作用。一個或幾個藥動學參數(shù)與不同溶出時間點的藥物溶出量之間的多點相關性。有時，多重C 級與A 級相關性同樣有用。B 級C 級多重C級A 級體外溶出度與體內生物利用度的相關性體外溶出度與體內生物利用度的相關性28IVIVC模型的建立模型的建立IVIVC 模型的評價模型的評價體外溶出度與體內生物利用度的相關性體外溶出度與體內生物利用度的相關性29方法學評價預測能力評價3.3.藥物制劑的含量均勻度檢查藥物

14、制劑的含量均勻度檢查30系指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片（個）含量符合標示量的程度?？刂菩┝炕騿蝿┝恐苿┑馁|量，保證給藥劑量的準確性。檢查目的：檢查目的：含量均勻度：含量均勻度：Content uniformity凡檢查含量均勻度的制劑，一般不再檢查重（裝）量差異。ChP 規(guī)定：規(guī)定：4.4.藥物劑型分析藥物劑型分析31片劑分析片劑分析1 1注射劑分析注射劑分析2 2膠囊劑分析3 3軟膏劑、乳膏劑和糊劑的分析4 片劑檢查分析General detection in Tablets片劑分析片劑分析33片劑的常規(guī)檢查片劑的常規(guī)檢查u重量差異 weight varia

15、tion定義：定義：每片重量與平均片重之間的差異程度。目的：目的：通過控制各片重量的一致性，來控制片劑中藥物含量的均勻程度，從而保證用藥劑量的準確。糖衣片：糖衣片：片心應檢查并符合規(guī)定，包糖衣后不再檢查。薄膜衣片：薄膜衣片：應在包薄膜衣后檢查。u崩解時限 disintegration定義：定義：系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通過篩網(wǎng)所需時間的規(guī)定限度。規(guī)定：規(guī)定：凡檢查溶出度、釋放度、融變時限或分散均勻性的片劑，不再檢查崩解時限。目的：目的：控制水溶性藥物口服片劑的質量，保證藥物療效測定：測定：崩解儀一、常見干擾及排除方法制劑附加劑可能會對藥物的測定與檢查造成影響。發(fā)

16、制劑附加劑可能會對藥物的測定與檢查造成影響。發(fā)生影響時應予排除。生影響時應予排除。 固體制劑附加劑：固體制劑附加劑： 稀釋劑、潤滑劑、崩解劑等。稀釋劑、潤滑劑、崩解劑等。 注射劑附加劑：注射劑附加劑： 助溶劑、抗氧劑、等滲調節(jié)劑等。助溶劑、抗氧劑、等滲調節(jié)劑等。(一一) 糖類：糖類： 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等， 是固體是固體制劑的稀釋劑，具有還原性。制劑的稀釋劑，具有還原性。干擾氧化還原滴定：干擾氧化還原滴定： 高錳酸鉀法、溴酸鉀法等。高錳酸鉀法、溴酸鉀法等?！竞繙y定含量測定】取本品約取本品約0.5g，精密稱定，加稀硫酸與新沸過的冷水各，精密稱定，加稀硫酸與新沸過的

17、冷水各15ml溶解后，立即用高錳酸鉀滴定液溶解后，立即用高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液顯持續(xù)的粉紅滴定至溶液顯持續(xù)的粉紅色。每色。每1ml高錳酸鉀滴定液高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)相當于相當于27.80mg的的FeSO47H2O。 【含量測定含量測定】取本品取本品10片，置片，置200ml量瓶中，加稀硫酸量瓶中，加稀硫酸60ml與新沸過的冷與新沸過的冷水適量，振搖使硫酸亞鐵溶解，用新沸過的冷水稀釋至刻度，搖勻，用干燥水適量，振搖使硫酸亞鐵溶解，用新沸過的冷水稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙迅速濾過，精密量取續(xù)濾液濾紙迅速濾過，精密量取續(xù)濾液30ml，加鄰二氮菲指示液數(shù)滴，立

18、即用硫酸，加鄰二氮菲指示液數(shù)滴，立即用硫酸鈰滴定液鈰滴定液(0.1mol/L)滴定。每滴定。每1ml硫酸鈰硫酸鈰滴定液滴定液(0.1mol/L)相當于相當于27.80mg的的FeSO47H2O。 +0.941.28V(二二) 硬脂酸鎂：硬脂酸鎂： 固體制劑的潤滑劑，以硬脂酸鎂(C36H70O4Mg)和棕櫚酸鎂(C32H62O4Mg)為主的混合物。干擾作用：干擾作用：Mg2+干擾干擾EDTA配位滴定；配位滴定；硬脂酸根干擾高氯酸非水滴定。硬脂酸根干擾高氯酸非水滴定。Mg2+干擾配位滴定消除：干擾配位滴定消除：n 配位常數(shù)：被測離子配位常數(shù)：被測離子-EDTA Mg2+-EDTA，不干擾；，不干擾

19、；n pH6.07.5，酒石酸可掩蔽。，酒石酸可掩蔽。p 干擾高氯酸滴定消除：干擾高氯酸滴定消除：p 被測藥物含量被測藥物含量硬脂酸含量，干擾可以忽略；硬脂酸含量，干擾可以忽略；p 脂溶性有機堿性藥物，堿化萃取分離后，滴定。脂溶性有機堿性藥物，堿化萃取分離后，滴定。硫酸奎尼丁片 Quinidine Sulfate Tablets 【規(guī)格】 0.2g 【含量測定】 取本品10片，除去糖衣，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于硫酸奎尼丁0.2g），加醋酐20ml，加熱使完全溶解后，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結果用空白試驗 校 正 。 每 1

20、 m l 高 氯 酸 滴 定 液 ( 0 . 1 m o l / L ) 相 當 于 2 6 . 1 0 m g 的(C20H24N2O2)2H2SO42H2O。 硫酸奎寧片硫酸奎寧片 Quinine Sulfate Tablets Quinine Sulfate Tablets 【規(guī)格規(guī)格】0.3g0.3g 【含量測定】取本品10片，除去糖衣后，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于硫酸奎寧0.3g），置分液漏斗中，加氯化鈉0.5g與0.1mol/L氫氧化鈉溶液10ml，混勻，精密加氯仿50ml，振搖10分鐘，靜置，分取氯仿液，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液25ml，加醋酐5ml與二甲基黃指

21、示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯玫瑰紅色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于19.57mg的(C20H24N2O2)2H2SO42H2O。(三) 抗氧劑 具有還原性藥物的注射劑中常加抗氧劑。 抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉及維生素C等。 對氧化還原滴定有干擾。NaHSO3 + CH3COCH3 (CH3)2C(OH)-SO3Na碘量法測定維生素C注射液 Na2S2O5 + H2O2NaHSO3NaHSO3 + HCHO HO-CH2-SO3Na碘量法測定安乃靜注射液。但是，甲醛也具有還原性。氧化電位高時不

22、宜。 亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉加入丙酮、或甲醛消除。1、加掩蔽劑、加掩蔽劑【規(guī)格規(guī)格】 (1)1ml0.25g (2)2ml0.5g (1)1ml0.25g (2)2ml0.5g【含量測定含量測定】 精密量取本品精密量取本品10ml10ml，置，置100ml100ml量瓶中，加乙醇量瓶中，加乙醇80ml80ml，再加水稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取，再加水稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取10ml10ml，置錐，置錐形瓶中，加乙醇形瓶中，加乙醇2ml2ml、水、水6.5ml6.5ml與甲醛溶液與甲醛溶液0.5ml0.5ml，放置，放置1 1分鐘分鐘，加鹽酸溶液，加鹽酸溶液(91000)1.

23、0ml(91000)1.0ml，搖勻，用碘滴定液，搖勻，用碘滴定液(0.1mol/L)(0.1mol/L)滴定（控制滴定速度為每分鐘滴定（控制滴定速度為每分鐘3 35ml5ml），至溶液），至溶液所顯的淡黃色在所顯的淡黃色在3030秒鐘內不褪。每秒鐘內不褪。每1ml1ml碘滴定液碘滴定液(0.1mol/L)(0.1mol/L)相相當于當于17.57mg17.57mg的的C C1313H H1616N N3 3NaONaO4 4SHSH2 2O O。安乃近注射液 Metamizole Sodium I2 2、加酸分解消除、加酸分解消除 亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫

24、酸鈉 均可均可被酸分解，加熱逸出被酸分解，加熱逸出SOSO2 2Na2S2O3 + 2HCl 2NaCl + H2S2O3(加熱)NaHSO3+HCl NaCl + H2SO3 (加熱)SO2 + H2OSO2 + H2O鹽酸普魯卡因胺注射液鹽酸普魯卡因胺注射液 Procainamide Hydrochloride Injection 本品為鹽酸普魯卡因胺的滅菌水溶液。 【規(guī)格】(1)1ml0.1g (2)2ml0.2g (3)5ml0.5g (4)10ml1g 【含量測定】精密量取本品5ml，加水加水40ml與鹽酸溶液鹽酸溶液(12)10ml，迅迅速煮沸速煮沸，立即冷卻至室溫，照永停滴定法(

25、附錄 A)，用亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當于27.18mg的C13H21N3OHCl。 3 3、加弱氧化劑氧化消除、加弱氧化劑氧化消除過氧化氫和硝酸，將抗氧劑(亞硫酸鹽等)氧化，而不氧化的被測藥物，不消耗滴定液。Na2SO3 + H2O2 Na2SO4 + H2ONa2SO3 + 2HNO3 Na2SO4 + 2NO2 + H2O鹽酸異丙嗪注射液鹽酸異丙嗪注射液【規(guī)格】2ml50mg本品為鹽酸異丙嗪的滅菌水溶液。本品可加有適量的維生素C ( 0.01mol/L HCl中UV最大吸收243nm，吸收系數(shù)( )為545585)?！竞繙y定】

26、精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用鹽酸溶液(91000)稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置另一100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄 A），在299nm的波長處測定吸收度，按C17H20N2SHCl的吸收系數(shù)( )為108計算，即得。4 4、UVUV吸收譜差消除干擾吸收譜差消除干擾鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪Chlorpromazine HydrochlorideUV 取本品，加鹽酸溶液(91000)制成每1ml中含5g的溶液，照分光光度法(附錄 A)測定，在254nm與306nm的波長處有最大吸收，在254nm的波長處吸收度約為0.46。鹽酸氯丙嗪注射液鹽酸氯丙嗪注射

27、液本品為鹽酸氯丙嗪的滅菌水溶液。 【含量測定】避光操作。精密量取本品適量(約相當于鹽酸氯丙嗪50mg)，置250ml量瓶中，加鹽酸溶液(91000)至刻度，搖勻；精密量取10ml，置50ml量瓶中，加鹽酸溶液(91000)至刻度，搖勻，照分光光度法(附錄 A)，在306nm的波長處測定吸收度，按C17H19ClN2SHCl的吸收系數(shù)( )為115計算，即得。 【規(guī)格】(1)1ml10mg(2)1ml25mg(3)2ml50mg 鹽酸氯丙嗪片鹽酸氯丙嗪片【性狀】本品為糖衣片，除去糖衣后顯白色。 【含量測定】 避光操作。取本品10片，除去糖衣后，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于鹽酸氯丙嗪10

28、mg)，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(91000)70ml，振搖使鹽酸氯丙嗪溶解，用同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置另一100ml量瓶中，加同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(附錄 A)，在254nm254nm的波長的波長處測定吸收度，按C17H19ClN2SHCl的吸收系數(shù)( )為915計算，即得。Chlorpromazine Hydrochloride Tablets【規(guī)格】(1)25mg(2)甲萘氫醌二磷酸酯鈉注射液甲萘氫醌二磷酸酯鈉注射液( (USP)Menadiol Sodium InjectionMenadiol Sodium Injection本品為

29、滅菌水溶液。含苯甲酸、或苯酚抑菌劑，及焦亞硫酸鈉。5. 萃取分離后萃取分離后 UV測定：測定：【含量測定含量測定】精密移取本品適量，用0.1mol/L鹽酸稀釋配制為每1ml含甲萘氫醌二磷酸酯鈉50g的溶液，取上述溶液10ml置于60ml分液漏斗中，用15ml15ml三氯甲烷提取三氯甲烷提取三次，棄去有機層，取水層離心分離后作為供試液，于于290nm290nm處處測定其吸收值A290nm。另取甲萘氫醌二磷酸酯鈉對照品同法測定，按計算含量，即得。0.9%氯化鈉、5葡萄糖注射液等。對藥物UV測定一般無干擾。葡萄糖中5-羥甲基糠醛(最大吸收波長284nm)對標示量較小的藥物UV測定時可能有干擾。（四）

30、（四）等滲溶液等滲溶液復方乳酸鈉(CH3CH(OH)COONa)葡萄糖注射液 Compound Sodium Lactate and Glucose Injection酸根測定：酸根測定： 氯離子總量硝酸銀滴定； 游離酸直接氫氧化鈉滴定； 乳酸鈉陽離子交換后，氫氧化鈉滴定，扣除游離酸和氯離子消耗，即得。（五）溶 劑 油 脂溶解性藥物(甾體激素等)常配制成油溶液。 溶劑油對以水為溶劑的分析方法可產生影響：溶液渾濁，影響UV測定、容量滴定、HPLC測定。1、有機溶劑稀釋法藥物標示量高，稀釋倍數(shù)大或測定溶劑對油溶解性好，溶劑油對測定無干擾。維生素E注射液 Vitamin E Injection 本品

31、為維生素E的滅菌油溶液?！竞繙y定】 精密量取本品2ml，置棕色具塞錐形瓶中，照維生素E項下的方法，精密加入內標溶液50ml，密塞，搖勻，取13l注入氣相色譜儀，并依法測定校正因子，計算，即得?！疽?guī)格】1ml 50mg維生素E 【含量測定】照氣相色譜法(附錄 E)測定。取正三十二烷適量，加正己烷溶解并稀釋成每1ml中含1.0mg的溶液，搖勻，作為內標溶液。 測定法取本品約20mg，精密稱定，置棕色具塞錐形瓶中，精密加入內標溶液10ml，密塞，振搖使溶解，取13l注入氣相色譜儀，測定，計算，即得。復方己酸羥孕酮注射液Compound Hydroxyprogesterone Caproate In

32、jection本品為己酸羥孕酮和戊酸雌二醇的滅菌油溶液。 【含量測定】照高效液相色譜法（附錄 D）測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(85 15)為流動相；流速每分鐘0.7ml；檢測波長為225nm。 測定法 用內容量移液管精密量取本品1.0ml，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1.0ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為戊酸雌二醇供試品溶液；精密量取1.0ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為己酸羥孕酮供試品溶液；取此兩種供試品溶液各10l，分別注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積。.，依法測定，計算，即得。【規(guī)格】1ml

33、己酸羥孕酮250mg與戊酸雌二醇2、溶劑提取-HPLC法 用適當溶劑提取，部分分離后測定。 如：苯丙酸諾龍、黃體酮、丙酸睪酮等注射液丙酸睪酮注射液 Testosterone Propionate Injection本品為丙酸睪酮的滅菌油溶液。 【含量測定】HPLC測定：ODS柱；甲醇-水(70 30) 流動相； 檢測波長254nm。柱效和分離度應符合要求。 內標溶液的制備 取苯丙酸諾龍約40mg，精密稱定，置25ml量瓶中，甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。 測定法 用內容量移液管精密量取本品適量(約相當于丙酸睪酮50mg)，置50ml 量瓶中，用乙醚分數(shù)次洗滌移液管內壁，洗液并入量瓶中，加乙

34、醚稀釋至刻度，搖勻；精密量取5ml 置具塞離心管中，在溫水浴內使乙醚揮散；用甲醇振搖提取4次(第13次各5ml，第4次3ml)，每次振搖10分鐘后離心15分鐘，并用滴管將甲醇液移置25ml 量瓶中，合并提取液，精密加入內標溶液5ml,用甲醇稀釋至刻度，搖勻，取510l 注入液相色譜儀，測定，即得?！疽?guī)格】 (1)1ml 10mg (2)1ml 25mg (3)1ml 50mg 3、柱分配色譜法(1) USP測定丙酸睪酮注射液支持劑支持劑：硅烷化硅藻土硅烷化硅藻土固定相固定相：正庚烷正庚烷流動相：流動相：95%95%乙醇乙醇50:100上層固定液下層洗脫液本品為罌粟科植物罌粟Papaver so

35、mniferum L. 的未成熟蒴果被劃破后滲出的乳狀液經干燥制成。含嗎啡按無水嗎啡(C17H19NO3)計算，不得少于9.5%。 【含量測定】 照高效液相色譜法(附錄 D)測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液-0.005mol/L庚烷磺酸鈉溶液-乙腈(5 5 2)為流動相；檢測波長為220nm。理論板數(shù)按嗎啡峰計算應不低于1000。(2) 阿片中嗎啡的含量測定測定法 (SPE(SPE柱準備柱準備) ) 取以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的固相小柱一支，加甲醇-水(3 1)混合溶液浸泡約20分鐘后，依次加混合溶液10ml和水5ml各沖洗一

36、次，用pH9的氨試液沖洗至流出液pH9(堿性)，待用。 ( (供試品溶液的制備供試品溶液的制備) ) 取本品約5g，研細(過五號篩)，精密稱取約1g,置200ml量瓶中，加5%醋酸溶液適量，超聲處理30分鐘，取出，放冷，用5%醋酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液0.5ml，置上述固相柱上，加氨溶液(12)2滴(調pH9)，搖勻(堿化供試液上SPE柱)，待溶劑滴盡后，用水20ml沖洗，加含20%甲醇的5%醋酸溶液洗脫，收集洗脫液5.0ml，搖勻，精密吸取洗脫液10l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取在105干燥2小時的嗎啡對照品，用含10%甲醇的5%醋酸溶液配制成每1ml約含嗎啡

37、0.15mg的溶液，取10l注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。片劑分析片劑分析58片劑的含量測定片劑的含量測定u糖類的干擾及其排除 干擾：氧化還原滴定排除：過濾、改用弱氧化劑還原性：乳糖、其它糖類水解產生的葡萄糖片劑分析片劑分析59片劑的含量測定片劑的含量測定 硫酸亞鐵片劑：鈰量法； 原料：高錳酸鉀法u硬脂酸鎂的干擾及其排除 鎂離子干擾配位滴定鎂離子干擾配位滴定: :Mg2+EDTA-2NaOH-EDTA-Mg2+ 2Na+掩蔽法排除: : pH6-7.5時，酒石酸可掩蔽Mg2+ 硬脂酸根離子干擾非水溶液滴定硬脂酸根離子干擾非水溶液滴定 排除干擾掩蔽法： 酒石酸、草酸等掩

38、蔽。提取分離法：有機溶劑提取藥物UV法： 硬脂酸鎂無UV吸收 Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O5 均可被強 酸分解, 反應式： Na2SO3 + 2HCl 2NaCl + H2O + SO2 NaHSO3 + HCl NaCl + H2O + SO2 Na2S2O5 + 2HCl 2NaCl + H2O + 2SO2藥物含量較高、含量測定的取樣量較少時，可用有機溶劑稀釋后直接測定。常用弱氧化劑：H2O2、HNO3可與強還原劑（抗氧劑）發(fā)生反應，但不與藥物反應注射劑分析注射劑分析60抗氧劑的干擾及其排除溶劑油的干擾及其排除含量測定結果的表示 干擾常用抗氧劑：常用抗氧劑：Na2SO3 Na

39、HSO3 Na2S2O5 Vitamin C 氧化還原滴定法氧化還原滴定法 亞硝酸鈉滴定法亞硝酸鈉滴定法Vit C可能干擾可能干擾UV法法 排除排除1 1： 避開Vit C的最大吸收波長，可排除其對藥物UV測定法的干擾。排除排除2 2：加掩蔽劑 丙酮或甲醛甲醛也是還原劑，用作掩蔽劑時，宜選氧化性弱的滴定劑測定藥物含量。排除排除3：加酸使抗氧劑分解排除排除4：加弱氧化劑氧化干擾以水為溶劑的含量測定方法排除排除1：有機溶劑稀釋法排除排除2：有機溶劑提取法排除排除3：柱色譜法%100標示量分含量本品相當于標示量的百Vm 靜脈用注射劑及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量 檢查：光阻法 顯微

40、計數(shù)法 滲透：溶劑通過半透膜由低濃度溶液向高濃度溶液擴散的現(xiàn)象 滲透壓：阻止?jié)B透所需施加的壓力注射劑分析注射劑分析61注射劑的常規(guī)檢查注射劑的常規(guī)檢查 注射用無菌粉末需檢查，其目的是控制各瓶間裝量的一致性，以保證藥物含量的均勻性，從而保證用藥劑量的準確。常規(guī)常規(guī)檢查檢查裝量 volume in a container 注射液及注射用濃溶液需檢查，其目的是保證單劑量注射用量不少于標示量，以達到臨床用藥劑量的要求。裝量差異 weight variation 滲透壓摩爾濃度 osmolality 處方中添加了滲透壓調節(jié)劑的制劑，均應控制滲透壓摩爾濃度?？梢姰愇?visible foreign par

41、ticulates規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，粒徑或長度大于50m 檢查： 燈檢法 光散射法不溶性微粒 insoluble particulate matter 無菌 sterility test 檢查：薄膜過濾法 直接接種法熱原或細菌內毒素 靜脈用注射劑需檢查，以控制引起體溫升高的雜質。 細菌內毒素細菌內毒素 bacterial endotoxins： 革蘭陰性菌細胞壁的組分，由脂多糖和微量蛋白組成 檢查：凝聚法、 光度測定法 熱原熱原 pyrogen: 藥品中含有的能引起體溫升高的雜質檢查：家兔法二、制劑含量測定應用示例藥物制劑中的附加劑，可能會對藥物的測定與檢查造成影響。制劑中

42、藥物的標示量較低。制劑與其原料藥的測定法常常不同。 制劑含量一般均用百分標示量表示。( (一一) )鹽酸苯海拉明片和注射液的含量測定鹽酸苯海拉明片和注射液的含量測定鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明原料藥原料藥的含量測定：高氯酸非水滴定法的含量測定：高氯酸非水滴定法(堿量堿量)鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明片片的含量測定：的含量測定：酸性染料比色法酸性染料比色法( (靈敏靈敏) )鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明注射液注射液的含量測定：的含量測定： 陰離子表面活性劑滴定法陰離子表面活性劑滴定法( (雙相滴定雙相滴定) ) 鹽酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride【含量測定】取本品約0.2

43、g，精密稱定，加冰醋酸20ml與醋酐4ml溶解后，再加醋酸汞試液4ml與結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍綠色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于29.18mg的C17H21NOHCl。 本品為N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺鹽酸鹽。按干燥品計算，含C17H21NOHCl不得少于99.0。 鹽酸苯海拉明片鹽酸苯海拉明片 Diphenhydramine Hydrochloride Tablets【含量測定】對照品溶液的制備精密稱取鹽酸苯海拉明對照品50mg，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量

44、取10ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備取本品10片，除去糖衣后精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于鹽酸苯海拉明50mg)置100ml量瓶中，加水適量使鹽酸苯海拉明溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液10ml，置另一100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。 【規(guī)格】25mg 取溴甲酚綠50mg，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液0.7ml溶解后，加0.1mol/L鄰苯二甲酸氫鉀溶液50ml，0.1mol/L鹽酸溶液3.5ml，加水稀釋成100ml，搖勻，濾過，。精密量取對照品溶液與溶液各2ml，分別置分液，各加5ml與溶液3.0ml，搖勻，分別精

45、密加10ml，振搖提取3分鐘，靜置分層后，液至具塞離心管中，(2500轉分)10分鐘，取澄清的氯仿液，照分光光度法(附錄 B)，在處分別吸收度，計算，即得。含量計算公式(標示量%, C%):式中式中:Ax供試品溶液的供試品溶液的吸收度吸收度Ar對照品溶液的對照品溶液的吸收度吸收度wr為對照品的稱樣量（為對照品的稱樣量（mg）Wx為片粉的稱樣量（為片粉的稱樣量（g） W為平均片重（為平均片重（g/片）片）CL (mg/Tab)為標示量為標示量由于供試品溶液和對照品溶液的稀釋倍由于供試品溶液和對照品溶液的稀釋倍數(shù)相同，所以計算時稀釋倍數(shù)。數(shù)相同，所以計算時稀釋倍數(shù)。%100)/(%WTabmgCW

46、wAACLv 本品為鹽酸苯海拉明的滅菌水溶液。v 【含量測定】精密量取本品適量(約相當于20mg)，置具塞錐形瓶中，加水20ml，加50ml與5ml，再加1ml，用，至近時強力振搖，繼續(xù)滴定至氯仿層由轉變?yōu)椋涣砭芊Q取鹽酸苯海拉明對照品約20mg，照上述方法自“置具塞錐形瓶中”起，依法測定，根據(jù)二者消耗磺基丁二酸鈉二辛酯試液的量(ml)的比值計算，即得。v 【規(guī)格】1ml20mg v烷基磺酸鹽陰離子烷基磺酸鹽陰離子結合成離子對結合成離子對 鹽酸苯海拉明注射液鹽酸苯海拉明注射液 Diphenhydramine Hydrochloride I(含量及均勻度)鹽酸苯海索片(含量及均勻度) Benzh

47、exol Hydrochloride Tabletsv 【含量測定】取本品25片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于鹽酸苯海索20mg)，置具塞錐形瓶中，加水8ml、稀硫酸3ml和氯仿25ml，再加混合指示液0.5ml，用0.25磺基丁二酸鈉二辛酯溶液滴定，至近終點時強力振搖，繼續(xù)滴定至氯仿層由；另精密稱取鹽酸苯海索對照品20mg，照上述方法自“置具塞錐形瓶中”起，依法測定，根據(jù)二者消耗0.25磺基丁二酸鈉二辛酯溶液的量(ml)的比值計算，即得。v 【規(guī)格】2mg5.5.輔料與藥物的相容性分析輔料與藥物的相容性分析70輔料與藥物的相互作用1 輔料與藥物相容性的影響因素2輔料與藥物的相容性分

48、析3輔料與藥物的相互作用輔料與藥物的相互作用71 改變藥物的物理性質：改變藥物的物理性質：顏色、形態(tài)、晶型、水合程度、溶解度等 干擾藥物制劑的分析方法：干擾藥物制劑的分析方法：物理作用：物理作用：化學作用：化學作用：可使藥物與輔料發(fā)生各種化學反應而產生新的物質物理作用較強時，藥物難以從輔料中解離而不能在溶劑中完全溶解，導致含量測定和回收率試驗結果偏低。氫溴酸東莨菪堿片劑：含CMC-Na。以水提取藥物回收率只有57.8%，以1 mol/L 鹽酸提取藥物可以完全定量回收。輔料與藥物的相互作用輔料與藥物的相互作用72物理作用物理作用u吸附減小藥物粒子的粒徑 提高藥物的溶出度和生物利用度增大藥物與溶出

49、介質接觸的表面積吸附力過強，解吸附力相對較弱阻礙藥物溶出降低藥物的生物利用度正面作用positive interaction負面作用negative interaction輔料與藥物的相互作用輔料與藥物的相互作用73物理作用物理作用u吸附正面作用positive interaction負面作用negative interactionu復合常被用于改善藥物的溶解性、溶出度和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。如，環(huán)糊精類包合物輔料與藥物形成難溶性復合物，則會導致藥物的溶解度和口服生物利用度下降。u包埋遇溶劑產生膨脹和膠凝現(xiàn)象的輔料，易與藥物產生包埋作用。如羥丙基甲基纖維素、預膠化淀粉藥物分子在輔料基質

50、內部的包埋會阻礙藥物溶解和釋放。輔料與藥物的相互作用輔料與藥物的相互作用74化學作用化學作用幾乎都是負面作用，導致輔料與藥物不相容，不利于藥物制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性。輔料與藥物的相互作用輔料與藥物的相互作用75化學作用化學作用幾乎都是負面作用，導致輔料與藥物不相容，不利于藥物制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性。胺類（伯胺、仲胺）與還原糖（葡萄糖、乳糖、麥芽糖等）的反應 Maillard 反應：最典型的輔料與藥物的化學作用輔料與藥物相容性的影響因素輔料與藥物相容性的影響因素76可直接與藥物發(fā)生反應或加速藥物的降解 如，硬脂酸鎂中的氧化鎂雜質可與布洛芬反應； 提供堿性環(huán)境加速藥物（如阿司匹林）的水

51、解。輔料和藥物的結構、性質：輔料和藥物的結構、性質：輔料中含有的雜質輔料中含有的雜質：處方及工藝因素：處方及工藝因素：輔料- 藥物比例，混合、干燥、壓片等制備工藝，包裝條件等。如，與攪拌混合相比，研磨混合會促進輔料與藥物的相互作用。外界環(huán)境因素：外界環(huán)境因素：溫度、濕度、光照等輔料與藥物的相容性分析輔料與藥物的相容性分析77分析方案設計分析方案設計u分析方法選擇的主要依據(jù)：藥物的理化性質藥物制劑的劑型特點輔料與藥物比例制劑制備工藝外界環(huán)境因素u特殊情況 輔料與藥物比例一般設計為11（m/m） 為了快速、顯著地發(fā)現(xiàn)藥物與輔料的相互作用，可提高輔料比例， 放大其對藥物的影響，使相容性分析結果更具有

52、預測性。輔料與藥物的相容性分析輔料與藥物的相容性分析78常用分析方法常用分析方法u差式掃描量熱法差式掃描量熱法 DSC 考察藥物與輔料固態(tài)相容性的最常用方法 一般情況下，輔料- -藥物物理混合樣品的DSC圖譜是二者圖譜的疊加相容性良好物理混合樣品的DSC 圖譜中出現(xiàn)一種或幾種峰改變的現(xiàn)象輔料與藥物不相容峰改變峰改變: : 新峰、峰消失、峰形改變、峰面積改變等輔料與藥物的相容性分析輔料與藥物的相容性分析79常用分析方法常用分析方法u差式掃描量熱法差式掃描量熱法 DSC DSC的缺點的缺點不確定性混合樣品沒有發(fā)生DSC 峰改變，輔料與藥物也可能不相容?；旌蠘悠稤SC 圖譜中出現(xiàn)峰改變的現(xiàn)象，但有時

53、也不能 確定輔料與藥物的相互作用就一定存在。局限性不適用于熱不穩(wěn)定的藥物與輔料的相容性分析輔料與藥物的相容性分析輔料與藥物的相容性分析80常用分析方法常用分析方法 檢測輔料與藥物的混合樣品中藥物和雜質的含量變化，考察藥物有無降解 與 IR、NMR、MS 等聯(lián)用，可確證降解產物的化學結構，分析降解產物的 來源和降解途徑，判斷藥物與輔料是否會發(fā)生化學反應。 藥物與輔料的比例、溫度、濕度、光照等幾乎不會對HPLC 分析結果的準 確性產生影響。 制備樣品溶液時所用的溶劑可能會加速輔料與藥物的化學反應。uHPLC輔料與藥物的相容性分析輔料與藥物的相容性分析81常用分析方法常用分析方法u 傅里葉變換紅外光譜法u X 射線粉末衍射法適用于考察固體劑型中藥物與輔料之間的化學作用可檢測藥物的形態(tài)、晶型、水合程度等物理變化可對固相成分進行定量分析適用于固體劑型中輔料與藥物的相容性分析Thank you for your attention! !