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藥用高分子材料 第三章高分子材料在藥物制劑中的應(yīng)用原理 1 高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)類型 高分子材料的界面性能 高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用 藥物經(jīng)聚合物的擴(kuò)散 內(nèi)容概要 2 3 1高分子材料的界面性能 表面現(xiàn)象幾個(gè)概念界面 是指物質(zhì)的相與相之間的交界面 相是指體系中物理和化學(xué)性質(zhì)均勻的部分 有固 液 氣三相有 液 液 如乳劑 液 氣 如氣霧劑 固 氣 如散劑 固 液 如混懸劑 固 固等 界面現(xiàn)象 是指物質(zhì)在界面上發(fā)生的物理化學(xué)現(xiàn)象 表面 兩相中有一相是氣體的界面 氣 固 氣 液 表面現(xiàn)象 液 氣 固 氣界面上發(fā)生的物理化學(xué)現(xiàn)象 3 界面是指兩相接觸的約幾個(gè)分子厚度的過渡區(qū) 若其中一相為氣體 這種界面通常稱為表面 常見的界面有 氣 液界面 氣 固界面 液 液界面 液 固界面 固 固界面 嚴(yán)格講表面應(yīng)是液體和固體與其飽和蒸氣之間的界面 但習(xí)慣上把液體或固體與空氣的界面稱為液體或固體的表面 4 常見的界面有 1 氣 液界面 5 2 氣 固界面 6 3 液 液界面 7 4 液 固界面 8 5 固 固界面 9 1吸附方式1 1顆粒填料 高聚物填充體系 一 表面與高分子吸附 10 1 2蛋白質(zhì) 多糖 類質(zhì) 細(xì)胞壁 人造器官高分子材料在固 液界面的吸附能力1 3生物黏附給藥系統(tǒng) 材料和黏膜表面作用機(jī)理 1 電荷理論 電荷擴(kuò)散產(chǎn)生雙電層黏附 2 吸附理論 范德華力 氫鍵 疏水鍵力 水化力 立體化學(xué)構(gòu)象力黏附 3 潤濕理論 材料溶液擴(kuò)散潤濕黏膜黏附 4 擴(kuò)散理論 相互擴(kuò)散導(dǎo)致分子間相互纏繞廣泛接受 11 2吸附量影響因素及規(guī)律 1 濃度 增加趨于極限值 極限吸附量高分子 小分子 2 高聚物分子量低分子量 極限吸附量隨分子量增加而增加 高分子量 影響不明顯 3 吸附介質(zhì) 化學(xué)性質(zhì) 比表面 孔性質(zhì) A化學(xué)性質(zhì) 決定高分子和溶劑的競爭B比表面 決定吸附量C孔性質(zhì) 分級高分子非孔性 優(yōu)先吸附分子量大的分子 分子量分布窄孔性 分子量增大 吸附量下降 原因 M大不能滲透細(xì)孔 12 D溶劑良溶劑 極限吸附量小 不良溶劑 極限吸附量大 聚苯乙烯 聚醋酸乙烯酯 聚苯乙烯溶劑競爭 溶劑與表面形成氫鍵或較強(qiáng)吸引 高分子表觀吸附為零或負(fù)吸附E溫度 溫度升高 極限吸附量或高或低 13 高分子吸附形態(tài) 單點(diǎn)附著 線圈附著 分子平躺在表面 無規(guī)線團(tuán)的吸附 非均勻的鏈段分布 多層吸附 14 二 高分子表面膜 界面膜 1高分子成膜機(jī)理 高分子鏈鏈節(jié)拋錨在表面 其余鏈節(jié)伸展在形成界面的體相中 在溶解高分子的一相界面成膜 2高分子成膜過程 1 確定展開體系 2 選擇展開溶劑 3油水界面展開成膜展開劑的選擇規(guī)律 若高分子溶于水相 展開劑溶于油相 若高分子溶于油相 展開劑溶于水相 展開劑密度 介于油水之間 浮在界面 15 4高分子表面膜特點(diǎn) 1 膜性質(zhì) 分子量對膜性質(zhì)影響小 相同 則a相同 取向相同 表面電勢相同膜性質(zhì) a 表面電勢 a的關(guān)系與分子量無關(guān)鏈節(jié)所占面積 a 表面壓 2 力學(xué)性質(zhì) 力學(xué)性質(zhì)與分子量有關(guān) 凝膠面積隨分子量增加而增加 凝膠壓力隨分子量增加減小 3 膜凝聚性 增加高分子鏈間的吸引力 膜更凝集 例 聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有更大凝聚性 16 4 耐壓性 增加側(cè)鏈長度會降低膜的可壓縮性 油水界面 側(cè)鏈增長 油溶解非極性側(cè)鏈 易脫離界面進(jìn)入油相 膜的崩潰壓力降低即可壓縮性降低 5 展開性能 共聚能改善高分子展開性能 例 聚苯乙烯不能在水面展開 但苯乙烯和丙烯酸或醋酸乙烯酯的共聚物可以展開4作用保護(hù)膜 起分隔作用的界面膜 17 1藥物控釋膜定義 包裹在藥物顆粒 微丸或片芯表面的高分子膜 由高分子乳膠粒子或高分子溶液形成連續(xù)的包衣膜 要求包衣工作溫度在Tg以上 冷卻凝固的薄膜 2藥物控釋膜通透性及影響因素 控釋膜通透性 在釋膜對藥物的通用能力 用透過系數(shù)表示控釋膜通透性影響因素 膜材料 增速劑 制孔劑 包衣溶劑等 三 藥用功能膜 18 3膜材料EC 乙基纖維素 透過性是CA 醋酸纖維素 的1 10 增塑劑降低Tg 軟化膠乳粒子呈緊密填充狀態(tài)EC8 30 透過性變小 再增加變小不明顯 CA三乙酸甘油酯 聚乙烯醇增加 透過性變小 超過一定量 反而變大制孔劑尿素 甘露醇 甘油 羥丙甲纖維素 HPMC 增加透過性 包衣溶劑組成影響膜結(jié)構(gòu)乙醇 水 EC包衣制膜 乙醇與水政法速度不同 聚合物溶液發(fā)生相分離形成孔洞 乙醇增加 孔隙率減小 19 凝膠 Gel 三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子 有空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 并在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的孔隙中又填充液體介質(zhì)的一類分散體系 分類 交聯(lián)鍵性質(zhì)的不同 化學(xué)凝膠物理凝膠 凝膠中含液體的多少 凍膠干凝膠 四 凝膠與功能水凝膠 20 凝膠的性質(zhì) 觸變性溶脹性脫水收縮性透過性 溶脹度一定溫度下 單位質(zhì)量或體積的凝膠所能吸收液體的極限量 21 水凝膠是親水性聚合物通過化學(xué)鍵 氫鍵 范德華力或物理纏結(jié)形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò) 不溶于水但在水中能夠吸收大量的水而溶脹 同時(shí)保持固態(tài)形狀 22 環(huán)境敏感性水凝膠 環(huán)境敏感性水凝膠分類溫度pH值光壓力生物分子電場 環(huán)境敏感性水凝膠的相轉(zhuǎn)變的作用力疏水親水范德華力靜電相互作用 23 1 溫敏性水凝膠 溫度敏感性水凝膠是其體積能隨溫度變化的高分子凝膠 熱脹溫度敏感型 較高臨界溶解溫度 UCST UpperCriticalSolutionTemperature Ucst以上 大分子鏈親水性增加 因水合伸展 是水凝膠在Ucst以上突然體積膨脹 熱縮溫度敏感型 較低臨界溶解溫度 LCST LowerCriticalSolutionTemperamre lcst以上 大分子鏈?zhǔn)杷栽黾?發(fā)生卷曲 是水凝膠在Ucst以上突然體積急劇下降在藥物 尤其是蛋白質(zhì)類藥物控制釋放中具有很大的應(yīng)用價(jià)值 24 LCST 25 1 共價(jià)交聯(lián)的溫敏水凝膠主要有N 取代丙烯酰胺類聚合物 這類聚合物的LCST在25 32 與人體體溫較接近 如聚N 異丙基丙烯酰胺 PNIPAAm 聚 N N 二乙基丙烯酰胺 PDEAAm 及聚N 異丙基丙烯酰胺與聚乙二醇的接枝共聚物 N 異丙基丙烯酰胺與丙烯酸丁酯的共聚物等 這類水凝膠被用來制備眼用水凝膠制劑及蛋白質(zhì) 多肽類藥物的控制釋放制劑 26 2 熱可逆性水凝膠 物理水凝膠 Thermallyreversiblegels TGR 有些聚合物水溶液在室溫下呈自由流動(dòng)的液態(tài)而在體溫下呈凝膠態(tài) 即形成熱可逆性水凝膠 TGR 這類可逆凝膠有 聚異丙基丙烯酰胺與離子型聚合物 如聚丙烯酸 的接枝或嵌段共聚物 聚環(huán)氧乙烷 PEO 與聚環(huán)氧丙烷 PPO 嵌段共聚物及其衍生物 PEG與聚乳酸 PLA 的嵌段共聚物等 其中最廣泛應(yīng)用的是PEO PPO嵌段共聚物 泊洛沙姆 的TGR給藥系統(tǒng) 27 作為TGR型凝膠控制藥物釋放 需要較高濃度的泊洛沙姆才能夠在體溫下形成凝膠 如F127 形成凝膠的濃度至少是l6 而高濃度的聚合物溶液作為藥物傳遞體系的弊病在于會改變制劑的滲透度 凝膠機(jī)理及引起眼部應(yīng)用的不適 如視覺模糊和結(jié)殼 28 新型 智能 共聚物 泊洛沙姆 聚丙烯酸接枝共聚物 商品名為SmartHydrogelTM 在較低的聚合物濃度下 1 5 在體溫 pH 7時(shí)能夠形成凝膠 該凝膠具有黏彈性和生物黏附性 對視覺無障礙 還能夠把疏水性藥物逐步溶解到水介質(zhì)中 可作為這類藥物的有效傳遞體 較高濃度 5 的藥物控制釋放符合零級釋放 無突釋現(xiàn)象 SmartHydrogelTM的獨(dú)特性能及其無毒副作用的特點(diǎn) 使其作為新型藥物載體具有很好的應(yīng)用前景 29 溫敏控釋需要體溫的調(diào)節(jié) 需要將病變部位的溫度升高或進(jìn)行外部溫度調(diào)控 這就限制了這種制劑的應(yīng)用 合成溫敏水凝膠所需的乙烯基單體和交聯(lián)劑具有很高的毒性 致病性或致畸作用 因此凝膠的純化是一問題丙烯酰胺類聚合物對血小板有刺激性 而且人們對其體內(nèi)代謝還不請楚 這就增加了其獲得FDA批準(zhǔn)作為藥用輔料的難度 面臨的問題 30 2 pH敏感水凝膠 pH敏感性水凝膠是體積隨環(huán)境pH值 離子強(qiáng)度變化的高分子凝膠 這類凝膠大分子網(wǎng)絡(luò)中具有可解離成離子的基團(tuán) 其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和電荷密度隨介質(zhì)pH值的變化而變化 并對凝膠的滲透壓產(chǎn)生影響 同時(shí)因?yàn)榫W(wǎng)絡(luò)中添加了離子 離子強(qiáng)度的變化也引起體積變化 31 常用于pH敏感水凝膠的基團(tuán) 一般來說 具有pH值響應(yīng)的水凝膠都是具有酸性或堿性側(cè)基的大分子網(wǎng)絡(luò) 即聚電解質(zhì)水凝膠 隨著介質(zhì)pH值 離子強(qiáng)度的改變 酸 堿基團(tuán)發(fā)生電離 導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)內(nèi)大分子鏈段間氫鍵的解離 引起連續(xù)的溶脹體積變化 PH敏感水凝膠常用來制備口服藥物控制釋放制劑 定位于胃或小腸部位釋放藥 32 例 甲基丙烯酸甲酯 MMA 與N N 二甲胺基甲基丙烯酸乙酯 DMAEM 共聚物形成的水凝膠在堿性環(huán)境下不釋放藥物 在H 3 5下零級釋放藥物 用于胃部環(huán)境給藥系統(tǒng) 而PAA或聚甲基丙烯酸 PMA 形成的水凝膠則在中性至堿性環(huán)境下釋放藥物 而在酸性介質(zhì)中不釋放 因此用于小腸部位給藥系統(tǒng) 33 3 葡萄糖敏感水凝膠 1 固定葡萄糖氧化酶 GOD 的pH敏感膜體系釋藥 胰島素 體系 HEMA DMAEMA GOD 將葡萄糖氧化為葡萄糖酸 葡萄糖 葡萄糖酸 pH 凝膠形變 胰島素釋放 34 聚丙烯酸葡萄糖氧乙基脂 35 36 1 這些水凝膠體系對環(huán)境葡萄糖濃度變化的響應(yīng)較慢 尤其是不能很快回復(fù)到原始狀態(tài) 而臨床應(yīng)用要水凝膠體系長時(shí)間保持對葡萄糖的快速敏感性 另外 刀豆球蛋白的應(yīng)用容易引起免疫反應(yīng) 缺點(diǎn) 2 合成pH敏感水凝膠的局限性是不能生物降解 只適用于口服給藥 不適于植入 注射給藥 從而使其應(yīng)用受到了限制 因此 可生物降解的水凝膠的開發(fā)受到了重視 集中于多肽 蛋白質(zhì)及多糖類水凝膠的開發(fā) 37 4 電信號敏感水凝膠 電場敏感水凝膠一般由聚電解質(zhì)構(gòu)成 將這種水凝膠置于電解質(zhì)溶液中 在電場刺激下 凝膠會發(fā)生體積或形狀變化 實(shí)現(xiàn)由電能到機(jī)械能的轉(zhuǎn)化 因此可以將其作為能量轉(zhuǎn)換裝置應(yīng)用于機(jī)器人 傳感器 和人工肌肉等領(lǐng)域 可控藥物釋放中 電場驅(qū)動(dòng)的藥物釋放體系可根據(jù)電場的開關(guān) 自動(dòng)地控制藥物釋放的通斷 38 電信號敏感水凝膠響應(yīng)性與溶液中自由離子在直流電場作用下的定向移動(dòng)有關(guān) 原因是自由離子定向移動(dòng)會造成凝膠內(nèi)外離子濃度不均 產(chǎn)生滲透壓變化引起凝膠變形 再一個(gè)原因是自由離子定向移動(dòng)會造成凝膠中不同部位pH不同 從而影響凝膠中聚電解質(zhì)電離狀態(tài) 使凝膠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化 造成凝膠形變 39 光敏水凝膠 1 熱敏性材料中的特殊感光分子 將光能轉(zhuǎn)化為熱能 使材料局部溫度升高 當(dāng)凝膠內(nèi)部溫度達(dá)到熱敏性材料的相轉(zhuǎn)變溫度時(shí) 則凝膠產(chǎn)生響應(yīng)例 Suzuki和Tanaka合成了聚異丙基丙烯酰胺 PNIPAm 與葉綠酸 chlorophyllin 共聚的凝膠 當(dāng)溫度控制在PNIPAm相轉(zhuǎn)變溫度附近 31 5 時(shí) 隨著光強(qiáng)的連續(xù)變化 可使凝膠在某光強(qiáng)處產(chǎn)生不連續(xù)的體積變化 40 光敏水凝膠 2 利用光敏分子遇光分解產(chǎn)生的離子化作用來實(shí)現(xiàn)響應(yīng)性 這種凝膠見光后 凝膠內(nèi)部產(chǎn)生大量離子 使凝膠內(nèi)外離子濃度差改變 造成凝膠滲透壓突變 促使凝膠發(fā)生溶脹作出光響應(yīng)響應(yīng)性材料異丙烯酸 NIPAm 和光敏性分子合成凝膠 它可借紫外線而電離 引起凝膠溶脹 在32 時(shí)凝膠發(fā)生不連續(xù)的體積變化 41 光敏水凝膠 3 水凝膠材料中引入了發(fā)色基團(tuán) 由于光照 這些發(fā)色團(tuán)的理化性質(zhì) 如偶極矩和幾何結(jié)構(gòu) 發(fā)生變化 因而導(dǎo)致具有發(fā)色團(tuán)的聚合物鏈的構(gòu)型的變化 從而導(dǎo)致聚合物性能也發(fā)生改變?nèi)鐚袩o色三苯基甲烷氰基的聚N 異丙基丙烯酰胺凝膠的平衡溶脹體積變化的溫度依賴性的研究表明 無紫外線照射時(shí) 在30 32 之間產(chǎn)生連續(xù)的體積變化 紫外線照射時(shí) 無色氰基產(chǎn)生光解離 凝膠在30 32 之間產(chǎn)生不連續(xù)的體積變化 42 鹽敏水凝膠 鹽敏指在外加鹽的作用下 凝膠的膨脹比或吸水性發(fā)生突躍性變化 鹽對凝膠膨脹的影響與其結(jié)構(gòu)有關(guān) 這類水凝膠的正負(fù)帶電基團(tuán)位于分子鏈的同一側(cè)基上 二者可發(fā)生分子內(nèi)和分子間的締合作用 小分子鹽的加入可屏蔽 破壞大分子鏈中正負(fù)基團(tuán)的締合作用 導(dǎo)致分子鏈?zhǔn)嬲?因而 凝膠的膨脹行為得到改善 例 Huglin研究了1 磺酸丙基 2 乙烯基吡啶 PSPV 水凝膠 發(fā)現(xiàn)在一定鹽濃度范圍內(nèi) 隨鹽濃度增大 膨脹比增大 43 壓力敏感性水凝膠 水凝膠的壓力敏感性最早是由Marchetti通過理論計(jì)算提出來的 其計(jì)算結(jié)果表明 凝膠在低壓下出現(xiàn)塌陷 在高壓下出現(xiàn)膨脹 鐘興等研究了壓力對聚N 正丙基丙烯酰胺 PNNPA 聚N N 二乙基丙烯酰胺 PNDEA 及聚N 異丙基丙烯酰胺 PNIPA 3種凝膠溶脹性的影響 發(fā)現(xiàn)了這3種凝膠的壓敏效應(yīng) 44 其他敏感性水凝膠 抗原敏感性水凝膠 45 雙重敏感水凝膠 通過共聚 互穿網(wǎng)絡(luò)等技術(shù) 可以把兩種環(huán)境敏感性聚合物的性能組合 開發(fā)出各種對兩種環(huán)境因素都敏感的雙重敏感水凝膠 用于藥物的智能釋放 1 溫度 pH敏感水凝膠 2 熱 光敏感水凝膠 3 磁性 熱敏水凝膠 4 pH 離子刺激響應(yīng)水凝膠 46 1高分子對制劑過程的作用固體制劑 賦形劑 沖壓成型 提高生物利用度 液體制劑 賦形劑 利用高分子表面與界面的吸附擴(kuò)散實(shí)現(xiàn)對藥物吸附 包裹 黏合 粉末 加壓成片 優(yōu)點(diǎn) 與生物體的親和性改善 保證藥效 釋藥過程 1 沉積固著于高聚物基體的固體藥物 借助親水性高聚物從生命體中吸收的體液 溶解于基體中 2 藥物擴(kuò)散至基體表面 3 層析作用 表面層 界面層 4 界面層擴(kuò)散 生命體液 高分子對制劑過程及藥物的作用 47 中藥注射劑 除膠體雜質(zhì) 添加蛋白或聚丙烯酰胺 氫鍵締合膠體雜質(zhì)表面黏度迅速增高膠凝沉積 2高分子在制劑包裝中的作用固體制劑片劑 塑料瓶散劑 沖劑 塑料膜軟膏劑 軟質(zhì) 半硬質(zhì)塑料片液體制劑 聚氯乙稀輸液袋塑料安郶 聚丙烯 聚碳酸酯輸液瓶口 橡膠塞3高分子對藥物和藥劑的作用 1 高分子對藥物的作用提高生物親和性 高聚物包裹藥物使藥物具有良好可濕性 48 降低聚集或聚附 高聚物長鏈結(jié)構(gòu)具有強(qiáng)吸附力高度分散藥物抑制藥物結(jié)晶 無定形高聚物與藥物分子形成氫鍵或絡(luò)合共沉積分離原料藥 葡聚糖與環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)形成葡聚糖凝膠分離藥物 2 高分子在藥劑中的作用 藥用高分子材料促進(jìn)藥劑發(fā)展傳統(tǒng)劑型 功效角色 作為片劑和一般固體制劑的輔料 被動(dòng)載體 黏合 稀釋 崩解 潤滑崩解 高分子的親水性 吸濕膨脹破壞原固體結(jié)構(gòu)或材料毛細(xì)管吸水變硬剛直撐開原固體結(jié)構(gòu)稀釋 中藥天然藥物浸膏劑利用淀粉高吸水性 用干燥淀粉作稀釋劑制備干燥粉末 吸濕 崩解 膨脹 49 現(xiàn)代藥劑 功效角色 賦形劑 傳統(tǒng) 特殊功效1作為緩控釋制劑緩控釋藥物傳遞系統(tǒng)的組件 骨架材料 微囊材料 膜材料 包衣材料和靶向制劑的可降解材料 作用機(jī)理 1 利用高聚物表面特性 將藥物溶解或以固體粒子均勻分散 控制釋放過程與釋放速度 2 利用膜材料物理包覆作用 將藥物均勻化固定 提高藥物穩(wěn)定性 3 利用高聚物膜表面透過性和滲透性 調(diào)整藥物釋放速度 提高藥物生物利用度和藥效 4 利用高聚物生物可降解性與可溶性 機(jī)體代謝并通過調(diào)節(jié)高聚物降解速率控制釋放速度 50 決定因素 高聚物性質(zhì) 1 pH敏感材料 轉(zhuǎn)運(yùn)藥物至受體降低毒副作用 體內(nèi)酶 抗體 體液引起pH變化 聚合物溶蝕降解速度改變 可通過控制材料降解速率控制藥物釋放速率 呈現(xiàn)最大藥效 2 溫度敏感材料 特定溫度釋放材料 3 精細(xì)差異高聚物 特定材料 共聚體量 交聯(lián)劑 增塑劑不同 材料釋放速率差異 4 高聚物生物可降解性與可溶性應(yīng)用實(shí)例 1 高聚物水凝膠 控制親水及親油性藥物釋放 2 羧甲基纖維素鈉 卡波普 羥丙基纖維素 黏附胃和結(jié)腸黏膜 利用靜電和氫鍵作用 膜的黏附性 3 包衣材料 推遲藥物釋放的時(shí)間增加 疏水性增強(qiáng) 親水性下降 51 4 丙烯酸酯樹脂和羥丙甲纖維素 包覆肽和蛋白質(zhì)類藥物 不能被胃酸和胃蛋白酶分解 口服胰島素和干擾素新劑型 解決了此類藥物頻繁注射給藥問題2作為液體制劑制備膠漿或溶液具有黏性 黏膜表面的覆蓋性能材料 混懸制劑助懸劑 乳劑等制劑乳化劑作用機(jī)理 1 利用水溶性高聚物 高分子水凝膠滲透性 控制藥物釋放 降低藥物刺激性 通過藥物穩(wěn)定性 2 利用高分子鏈被吸附在溶膠粒子表面 阻礙膠體粒子聚集 提高溶膠體穩(wěn)定性 3 利用高聚物極限吸附量大具有抗聚集沉降功能 助懸劑 4 利用高聚物可在油滴周圍形成多分子膜 阻礙油滴合并 52 應(yīng)用實(shí)例 阿拉伯膠 淀粉 纖維素 聚乙烯吡咯烷酮分散在水中 膠漿制備溶膠制劑時(shí)加入高分子溶液 提高膠體穩(wěn)定性聚乙二醇 微粒體立體保護(hù)劑口服緩釋制劑 延緩藥物釋放速率 保持藥物按預(yù)定速率釋放 作用機(jī)理 1 固定藥物 利用高分子鏈與藥物分子間氫鍵締合 或成鹽 或絡(luò)合 2 庫存藥物 利用高分子囊和膜裝置庫存藥物 降低藥物傳遞速率 3 高分子化藥物 高分子鏈與藥物形成共價(jià)鍵 延緩釋放速度 53 口服控釋制劑 控制并計(jì)量給藥速率 保證藥物時(shí)效 體內(nèi)最佳需要量作用機(jī)理 1 利用膜控制藥物釋放過程與速度 滲透泵制劑 生物黏附劑 包衣控釋片 乙基纖維素固體分散體制劑 2 利用離子交換樹脂吸附藥物 人體離子交換釋放藥物 口服控釋混懸劑 54 2 2高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)類型 一復(fù)合結(jié)構(gòu)類型1定義 高聚物復(fù)合材料 異質(zhì)異相 不同高聚物形成接枝或嵌段類的大分子復(fù)合物 或不同高聚物組成的共聚物 充填復(fù)合物或互穿網(wǎng)絡(luò) 同質(zhì)異相 半結(jié)晶高聚物異質(zhì)同相 異質(zhì)同晶作用 高分子材料精細(xì)化 功能化 智能化 藥物以無定形微粒 微晶或分子狀態(tài)分散于復(fù)合結(jié)構(gòu)體系 新劑型2分類 固體半固體制劑粒子分散結(jié)構(gòu) 膜與微囊結(jié)構(gòu) 凝膠與溶液結(jié)構(gòu) 55 一 粒子分散結(jié)構(gòu)1藥物粒子分散在高聚物基材中2藥物粒子及及高聚物粒子分散于聚合物基材 藥物粒子 聚合物 藥物粒子 聚合物粒子 聚合物 高分子基體為連續(xù)相 藥物粒子或聚合物粒子為分散相 淀粉基可崩固體片劑 淀粉 纖維素顆粒 固體半固體制劑 56 3藥物粒子分散在高聚物凝膠網(wǎng)絡(luò)中4藥物粒子包裹在聚合物囊 膜 中 聚合物凝膠網(wǎng)絡(luò) 藥物粒子 57 一 粒子分散結(jié)構(gòu)1藥物沉積或溶解于微凝膠粒子中 液體制劑 水或高分子溶液為連續(xù)相 不溶性藥物顆?；蜉d藥微凝膠粒子或高聚物膠束或乳膠粒 微凝膠 經(jīng)過交聯(lián)制得直徑 1um的球形凝膠 流動(dòng)性好 不溶解 有囊 58 2藥物粒子懸浮于高分子粒子中4藥物溶解于高分子溶液3藥物粒子含于高聚物膠束或乳膠粒子 懸浮于乳膠溶液 混懸制劑 胰島素聚酯納米粒膠體溶液 乳膠粒 分散在水中有機(jī)單體在乳液中聚合得到的粒子 周圍吸附了一層乳化劑分子 形成帶電保護(hù)層 增溶膠束 溶有單體的膠束 小部分單體可進(jìn)入膠束的疏水層內(nèi) 59 二 包衣膜與微膠囊結(jié)構(gòu)1包衣膜制劑 內(nèi)部是常規(guī)片劑或顆粒劑 外層是經(jīng)包衣工藝覆蓋一層或幾層高聚物薄膜包衣膜特點(diǎn) 1 高聚物共混物或共聚物構(gòu)成的多相復(fù)合結(jié)構(gòu) 2 多孔 致密 包衣后激光打孔 非水溶性2微膠囊 具有一定通透性的球狀小囊體 外層為半透膜 內(nèi)核為液體或固體藥物貯存式結(jié)構(gòu) 藥物集中在內(nèi)層 外層是高分子膜材料基體式結(jié)構(gòu) 藥物均勻分散在膠囊內(nèi) 單分散或聚集態(tài)分散在基體中 60 3給藥裝置由多種結(jié)構(gòu)組成的系統(tǒng)裝置 能有效避免兩藥起始釋藥量過高引起的不良反應(yīng) 降低起始階段釋藥量 增加中后期釋藥量 以較長時(shí)間維持藥效 1 包衣層與崩解劑構(gòu)成的脈沖裝置在普通片芯中加入崩解劑 溶脹劑 或泡騰劑 61 2 雙層膜結(jié)構(gòu)內(nèi)層和外層均含有藥物 調(diào)節(jié)復(fù)方藥物在內(nèi)外層比例及外層阻滯劑量達(dá)到控制藥物釋放目的 3 緩釋混懸劑藥物與離子交換樹脂以離子鍵結(jié)合 形成固體分散結(jié)構(gòu)藥物樹脂 進(jìn)一步包衣 再分散在液體介質(zhì)中 聚合物囊 膜 藥物粒子 聚合物 62 二 復(fù)合結(jié)構(gòu)藥劑的釋藥特性1一般復(fù)合結(jié)構(gòu)藥物釋放機(jī)制 1 通過孔的擴(kuò)散 2 聚合物降解 不溶性藥物 3 從包衣 微膠囊 高聚物微凝膠 聚合物膠束 與微乳膠粒的膜表面釋放 2幾個(gè)概念微囊 利用天然或合成的高分子材料為載體 將固體或液體藥物包裹成藥庫型微型小囊 直徑大小以um計(jì)納米囊 直徑大小以nm計(jì) 63 微球 使藥物溶解或分散在高分子材料中 形成骨架型微小球狀尸體的固體骨架物直徑大小以um計(jì)納米球 直徑大小以nm計(jì)微凝膠 交聯(lián)的聚合物粒子溶脹在一種良性溶劑環(huán)境中 粒子直徑為1nm 1um 微小的環(huán)境變化引起凝膠可逆溶脹與收縮 體積變化達(dá)1000倍 聚合物膠束 分子通常由兩部分組成 親水的極性基團(tuán)親油的非極性基團(tuán) 64 3不同劑型釋藥特性 1 固體藥劑藥物粒子分散在高聚物基材中 高聚物水溶性加快釋藥速度高聚物疏水性釋藥速度受阻 藥物通過擴(kuò)散達(dá)到緩釋效果藥物粒子和高聚物分散在高聚物基材中 速度取決于高聚物粒子高聚物粒子 微晶纖維素或交聯(lián)羥甲基利用毛細(xì)管作用或溶脹性質(zhì)崩解片劑 口腔速釋崩解片高聚物粒子 吸水凝膠化 將減緩藥物釋放速度高聚物粒子 化學(xué)鍵結(jié)合藥物 鍵的水解斷裂速度決定緩釋速度 65 2 骨架片制劑釋藥特性 不溶性骨架片 溶蝕性骨架片 難溶藥物主藥機(jī)制 親水性凝膠骨架片 66 3 膜劑釋藥特性調(diào)節(jié)膜材料親水性 生物黏附性 孔徑大小控制釋藥速率無孔膜 核與膜藥物分配后擴(kuò)散 通過聚集的大分子鏈之間形成的空間連續(xù)傳遞微孔膜 致密親水膜 核與膜孔中液體藥物分配后擴(kuò)散 溶解的藥物通過液體填充的孔隙傳遞 非連續(xù)傳遞水凝膠膜 藥物擴(kuò)散途徑 膨脹高聚物中的水 游離水有孔膜 膜中致孔劑或水溶性高分子材料 含水環(huán)境溶解 形成孔洞 藥物釋放釋藥速率模型M1 M ktnn 釋藥指數(shù) M1 M 釋藥百分率t 釋藥時(shí)間n 1零級釋藥模型n 0 5Higuchi釋藥模型 67 4 智能納米制劑釋藥特性靶向性循環(huán)時(shí)間長 不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吸收 肝排除 腎排泄 基因過程藥物載藥納米粒 抗體 靶細(xì)胞或致病菌 68 3 3高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用 一 膠囊材料 多以明膠為原料制成 現(xiàn)在也用甲基纖維素 海藻酸鈣 或鈉鹽 變性明膠及其他高分子材料 以改變膠囊劑的溶解性能 69 片劑 膠囊劑等口服固體制劑 需采用高分子材料來控制藥物的可壓縮性 硬度 吸潮性 脆性 潤滑性 穩(wěn)定性及在體內(nèi)的溶解速度 高分子材料在這類制劑中作為充填材料的應(yīng)用主要是用作稀釋劑 潤滑劑 吸收劑作用 如乳糖 淀粉 纖維素及其衍生物 二填充材料 70 液體制劑或半固體制劑中常需加入高分子材料 作為脂性溶劑 助懸劑 凝膠劑 乳化劑 分散劑 增溶劑 皮膚保護(hù)劑等 屬于這類的高分子材料有纖維素的酯及醚類 卡波沫 泊洛沙姆 聚乙二醇 聚維酮等 71 三 黏合性與黏附材料 為了解決原料藥粉壓縮性差 自身難成片的問題 通常需要加入具有黏合性能的高分子材料 即黏合劑 中藥丸劑的制備具有生物黏附作用的高分子材料用于生物黏附片的制備 應(yīng)用于口腔 鼻腔 眼眶及胃腸道的特定區(qū)段 通過黏膜輸送藥物 用于局部或全身治療 例如蜂蜜 聚氨酯 乙基纖維素 聚維酮 羥丙基甲基纖維素 淀粉漿 聚丙烯酸 72 四 崩解性材料 崩解劑的作用是克服因壓縮而產(chǎn)生的黏結(jié)力 促進(jìn)片劑在胃腸道中迅速崩解 使藥物及時(shí)被吸收 崩解劑應(yīng)具有親水性且性質(zhì)穩(wěn)定 遇水迅速膨脹 崩解劑是通過高分子材料的毛細(xì)管作用吸水或在水中溶脹 而促使片劑崩解的 交聯(lián)PVP聚合物 羧甲基淀粉鈉 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 干淀粉 微晶纖維素 低取代羥丙基纖維素 73 五 包衣 膜材料 高分子材料良好的成膜性質(zhì)在藥物制劑中得到了應(yīng)用 主要用于膜劑和包衣片劑的輔料 極大地促進(jìn)了這類藥物制劑的發(fā)展 膜劑是指藥物與材料混合加工制成的lmm以下厚度的薄膜狀制劑 藥物如為水溶性 溶解或混懸于適宜高分子成膜材料中與成膜材料制成具有一定粘度的溶液 如為不溶性藥物 應(yīng)粉碎成極細(xì)粉 并與成膜材料等混合均勻膜劑外觀應(yīng)完整光潔 厚度一致 色澤均勻 無明顯氣泡 用于內(nèi)服或外用 常用的成膜材料有聚乙烯醇 丙烯酸樹脂類 纖維素類及其他天然高分子材料 74 片劑包衣是指在片芯之外噴霧方法均勻噴上包上一層比較穩(wěn)定的高分子衣料 單個(gè)片劑通過噴霧區(qū)域后黏附聚合物包衣材料 被干燥后再接受下一部分包衣材料 經(jīng)過如此重復(fù)多次的黏附 干燥 直到整個(gè)劑型表面完全被覆蓋 包衣完成 薄膜衣是一兩層連續(xù)薄膜 厚度大多在8 100微米之間 有一定的彈性和柔韌性 緊密黏附于藥芯表面 一般難以剝離 這種衣膜稱為 非剝離膜 俗稱 硬膜 但也有一類薄膜因藥芯特性要求 采用特殊包衣配方 成膜后衣膜特別柔韌 可從藥芯表面成片 甚至整體剝離下來 這種衣膜稱為 可剝離膜 俗稱 軟膜 75 片芯中某些物質(zhì)具有苦味和氣味不佳 片芯中某些物質(zhì)見光不穩(wěn)定或在空氣中易氧化 包衣是為了提高穩(wěn)定性 片芯不美觀 活性成分有色 且易污染患者的衣物及手 調(diào)節(jié)藥物釋放 例如 腸溶 緩釋包衣 包衣可減少藥片破碎 提高產(chǎn)率 76 中成藥薄膜包衣片有8大優(yōu)點(diǎn) 第一 片劑質(zhì)量好 產(chǎn)品檔次高 大大提升我國中成藥工業(yè)科技含量 第二 片重增加少 提高中成藥片劑的療效 第三 包衣速度快 生產(chǎn)周期短 能耗低 工作效率高 第四 包衣工藝簡單 勞動(dòng)強(qiáng)度小 容易推廣應(yīng)用 第五 片劑防潮效果好 方便倉貯管理及運(yùn)輸 第六 無糖 擴(kuò)大了中成藥片劑的用藥人群和市場 第七 薄膜包衣片穩(wěn)定好 內(nèi)在質(zhì)量高 第八 包衣技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化或數(shù)控化 適合現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)發(fā)展的要求或管理 77 薄膜包衣劑品種的劃分可以根據(jù)人體中釋藥的部位和釋藥的特征來分 具體的分為胃溶型 腸溶型 口溶型 緩釋性 控釋性及其他 根據(jù)特性可分為水溶型和醇溶型 78 常用的包衣材料有以下幾類 1 纖維素衍生物 羥丙甲纖維素 HPMC 羥丙基纖維素 HPC 乙基纖維素 EC 醋酸纖維素酞酸酯 CAP 此外還有羥乙基纖維素 HEC 羧甲基纖維素鈉 CMC Na 甲基纖維素 MC 羥丙甲纖維素酞酸酯 HPMCP 腸溶材料 等 2 聚乙二醇 PEG 3 聚維酮 PVP 4 丙烯酸樹脂類 79 六 保濕性材料 疏水性的油類 如二甲基硅油 凡士林等 常用來制備保護(hù)性乳膏防止皮膚水分的蒸發(fā) 親水性的物質(zhì) 能夠吸收較大量的水 用來制備凝膠劑 軟膏及霜?jiǎng)?保證制劑呈半固體狀態(tài)并含有大量的水分 80 七 緩控釋性材料 緩 控釋制劑是給藥系統(tǒng) drugdeliverysystem DDS 中的一個(gè)部分 并越來越多地應(yīng)用于常規(guī)的治療中 緩釋 控釋制劑中起緩釋 控釋作用的輔料多為高分子化合物 利用高分子聚集態(tài)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和溶解 溶脹及降解性質(zhì) 通過溶出 擴(kuò)散 溶蝕 降解 滲透 離子交換作用 達(dá)到藥物的緩釋 控釋目的 81 中國藥典 2000年版 二 部定義為 緩釋制劑指口服藥物在規(guī)定溶劑中 按要求緩慢地非恒速釋放 每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長的制劑 控釋制劑指口服藥物在規(guī)定溶劑中 按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放 且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長的制劑 82 七環(huán)境應(yīng)答性材料 環(huán)境應(yīng)答性高分子材料是指對環(huán)境條件如溫度 酸堿性 光 電等的變化 其聚集態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)變化的材料 83 其它緩控釋高分子材料體系 1 骨架型緩 控釋材料 1 水溶性或凝膠骨架藥物釋放機(jī)理是通過水膨化層的擴(kuò)散 高分子鏈的松弛等作用 常用的是羥丙甲纖維素 HPMC 此外還有甲基纖維素 羥乙基纖維素 羧甲基纖維素 海藻酸鈉 聚維酮 PVP 卡波普 殼聚糖 膠原 聚羥乙基甲基丙烯酸酯 聚羥丙基乙基甲基丙烯酸酯 聚乙烯醇 甲基丙烯酸酯共聚物等 84 2 可溶蝕骨架可溶蝕的骨架是不溶但可溶蝕 erodible 的蠟質(zhì)材料 其常用的有巴西棕櫚蠟 氫化植物油 硬脂醇 單硬脂酸甘油酯 聚乙二醇 聚乙二醇單硬脂酸酯 甘油酸酯等 通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放 有時(shí)需加入附加劑 如PVP 聚乙烯月桂醇醚等 85 3 可生物降解骨架可生物降解或生物溶蝕骨架是由可生物降解或生物溶蝕性高分子材料形成的 主要有聚乳酸 聚乙醇酸 聚乳酸共聚物 乳酸與芳香羥基酸共聚物 如對羥基苯甲酸 對羥基苯乙酸 對羥基苯丙酸或苦杏仁酸等 聚己內(nèi)酯 聚氨基酸 聚谷氨酸 谷氨酸 亮氨酸共聚物 殼聚糖 聚氰基丙烯酸酯 聚原酸酯等 是通過高分子鏈的斷裂控制藥物釋放 86 4 不溶性骨架通過骨架材料內(nèi)的孔道控制藥物釋放 在胃腸中不崩解 釋藥后隨糞便排出 這類材料有乙基纖維素 尼龍 聚烷基氰基丙烯酸酯 聚甲基丙烯酸酯 聚乙烯 乙烯 醋酸乙烯共聚物 聚氯乙烯 聚脲 硅橡膠等 87 1 大孔膜緩控釋制劑這類制劑是用孔徑在0 05 1 0 m的大孔膜為膜材 絕大多數(shù)藥物分子 包括生物大分子均能自由通過 這類制劑一般不需添加致孔劑 是胃腸道內(nèi)不溶解的高分子材料如醋酸纖維素 乙基纖維素 乙烯 醋酸乙烯共聚物 聚丙烯酸樹脂等 2 膜型緩 控釋材料 88 1 微孔膜包衣材料微孔膜的孔徑在0 01 0 05 m之間 中藥分子大多能自由通過 但生物大分子的直徑略小于孔徑 此類制劑通常是以在胃腸道中不溶解的聚合物作為衣膜材料 如醋酸纖維素 乙烯 醋酸乙烯共聚物 聚丙烯酸樹脂等在其中加入少量致孔劑的物質(zhì)水溶性物質(zhì)如PEG PVP PVA SDS 糖和鹽等 調(diào)節(jié)藥物的釋放速度 要求衣膜材料具有一定的強(qiáng)度和耐胃腸液侵蝕性質(zhì) 使衣膜在胃腸道內(nèi)不被破壞 最后由腸道排出 89 2 腸溶膜包衣材料聚合物薄膜在較低PH生理環(huán)境下 如胃液 保持完整 有效防止藥物從釋藥系統(tǒng)中釋放 可以防止某些藥物對胃粘膜的刺激作用 藥物進(jìn)入高PH環(huán)境中 如小腸 包衣膜能按預(yù)設(shè)的時(shí)間和位置快速溶解 迅速釋放藥物或者是以腸不溶性聚合物與腸溶性聚合物作為混合包衣材料制成的 在腸道內(nèi) 腸溶性聚合物溶解 腸不溶性聚合物作為微孔膜 控制藥物的釋放 常用的有醋酸纖維素酞酸酯 CAP 丙烯酸樹脂L S型 此外 較新的羥丙甲纖維素酞酸酯 HPMCP 和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 HPMCAS 性能優(yōu)于CAP 90 3 滲透泵控釋制劑 這是一類采用水不溶性高分子材料通過不同方法制備出的微孔膜 具有一定大小的孔隙和孔隙率 也叫半透膜 具有滲透性 這類高分子滲透膜用來制備滲透泵片 比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越 滲透泵片是由藥物 半透膜材料 滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成 以半滲透性聚合膜材料將片芯包衣后 膜內(nèi)的水易溶顆粒和藥液使水滲入片芯 膜內(nèi)外存在著滲透壓差 由于容積限制 膜的張力使藥液通過膜上的一釋藥小孔將藥液釋出膜外 常用膜材料有乙基纖維素 丙烯酸樹脂型 醋酸纖維素等 91 92 4 離子交換樹脂 此類高分子載體用于離子藥物的控制釋放 離子交換樹脂是交聯(lián)的聚電解質(zhì) 分子鏈上帶有大量離子基團(tuán) 不溶于水 離子交換樹脂分為陽離子和陰離子交換樹脂 離子型藥物結(jié)合在帶有相反電荷的離子交換樹脂上 通過與釋放介質(zhì)中的離子進(jìn)行交換 釋放出藥物 93 3 4藥物經(jīng)過聚合物的擴(kuò)散 一分散傳質(zhì)過程1在藥物制劑中 藥物通過高分子材料的擴(kuò)散概括起來說有兩種 骨架型 藥物溶解或分散在骨架內(nèi)儲庫型 藥物儲存在聚合物形成的膜內(nèi)或分散在儲庫內(nèi)骨架中2釋藥擴(kuò)散步驟 1 藥物溶出并進(jìn)入周圍的聚合物或孔隙 2 由于濃度梯度 藥物分子擴(kuò)散透過聚合物屏障 達(dá)到聚合物表面 3 藥物從聚合物上解吸附 4 藥物擴(kuò)散進(jìn)入體液或介質(zhì) 94 二分散傳質(zhì)模型Fick擴(kuò)散 藥物溶解在溶劑中擴(kuò)散出來 溶劑的擴(kuò)散速度隨擴(kuò)散路徑的延長而減小J DdC dxJ 溶質(zhì)流量C 溶質(zhì)濃度x 垂直于有效擴(kuò)散面積的位移D 溶質(zhì)擴(kuò)散系數(shù)負(fù)號 表示擴(kuò)散方向 即藥物分子擴(kuò)散向濃度降低的方向進(jìn)行 95 1藥物透過聚合物薄膜的擴(kuò)散 1 類型 膠囊壁擴(kuò)散和包衣層擴(kuò)散 2 擴(kuò)散性能影響因素 藥物與聚合物的親和力聚集態(tài)結(jié)構(gòu)結(jié)晶聚合物 晶區(qū)內(nèi)分子鏈排列緊密 鏈間孔隙極小 藥物分子很難穿透 主要從非晶區(qū)擴(kuò)散 晶區(qū)分子所占的百分比越大 藥物分子的擴(kuò)散速度越慢無孔聚合物 藥物分子擴(kuò)散更困難 需要移動(dòng)聚合物鏈 96 n 1零級釋藥模型零級擴(kuò)散J DdC dx膜厚度為h積分J DK h C C 膜兩側(cè)溶質(zhì)濃度差K 溶質(zhì)分配系數(shù)DK h P 溶脹滲透系數(shù)K 溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的濃度 溶質(zhì)在聚合物薄膜中的濃度 藥物與聚合物相容 釋藥速率模型1 M ktn 97 2藥物通過聚合物骨架的擴(kuò)散n 0 5Higuchi釋藥模型1 2M 2CsDCOt M 單位面積擴(kuò)散出的藥物量Cs 藥物在聚合物骨架中的飽和溶解度CO 單位體積聚合物骨架中總藥量 疏水性骨架 98 此課件下載可自行編輯修改 供參考 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