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第十七章片劑 北京中醫(yī)藥大學(xué)杜守穎 要求 1 掌握片劑的含義 特點與分類 2 重點掌握片劑的賦形劑種類 特點與應(yīng)用 3 掌握片劑的制備方法 4 重點掌握濕法制粒壓片法 5 掌握干法制粒壓片法 6 掌握全粉末直接壓片法 7 重點掌握壓片時可能發(fā)生的問題與解決的辦法 8 掌握片劑包衣目的 種類與方法 9 了解片劑的質(zhì)量檢查方法 第一節(jié)概述 一 片劑的含義與特點片劑含義 藥材細(xì)粉 賦形劑藥材細(xì)粉 藥材提取物 賦形劑片狀劑型藥材提取物 賦形劑 特點 劑量準(zhǔn)確質(zhì)量穩(wěn)定服用 攜帶 運輸 貯存方便生產(chǎn)效率高 成本低生物利用度 按形狀來分 片劑的分類 口服片劑普通常釋片素片包衣片咀嚼片泡騰片分散片多層片口腔速釋片 按給藥途徑和作用分 控緩釋片阻滯型的控緩釋片滲透泵式的控緩釋片膜控釋片溶蝕型控緩釋片 口腔用片口含片舌下片口腔貼片外用片陰道用片 泡騰片 溶液片 提純片全浸膏片半浸膏片全粉末片 按提取工藝分 第二節(jié)片劑的賦形劑 制備片劑對物料的要求容易流動有一定的粘著性不粘沖頭和模圈遇體液迅速崩解 溶解 吸收而產(chǎn)生應(yīng)有的療效 一 稀釋劑和吸收劑 稀釋劑主要劑量小于0 1浸膏粘性大吸收劑揮發(fā)油脂肪油其他液體藥物 乳糖 穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì) 惰性輔料 與安全性低吸濕性 低于淀粉及其衍生物 纖維素 MCC等 很好的可壓性良好的溶解性 水中溶解度約20 W W 有助于促進(jìn)溶出多規(guī)格適用于不同用途 淀粉 性質(zhì)穩(wěn)定 安全含水量一般為12 15 不溶于冷水及乙醇 62 72 熱水可糊化吸濕而不潮解 遇水膨脹 單獨使用 可壓性差 常用玉米淀粉 預(yù)膠化淀粉 可壓淀粉 淀粉經(jīng)物理處理彈性較小 與水親和性好 容易在水中分散有良好的流動性 可壓性 自身潤滑性好 溶脹迅速可用于全粉末直接壓片 糊精 淀粉水解的中間產(chǎn)物微溶于水 能溶于沸水比淀粉黏性大 糖粉 蔗糖干燥后粉碎成粉受潮后易結(jié)塊具有一定的黏性口含片和咀嚼片的優(yōu)良稀釋劑 甘露醇 山梨醇 可壓性好可溶性好有涼爽感和甜味 微晶纖維素 纖維的經(jīng)水解后除去無定形纖維剩下的結(jié)晶體白色 多孔性微晶狀 易流動的顆?；蚍勰┎蝗苡谒?可壓性和黏合性好可吸收2 3倍量的水分而膨脹 也可吸收1 2 1 4倍的油可作稀釋劑 黏合劑和崩解劑 常用的吸收劑 硫酸鈣磷酸氫鈣 磷酸鈣其他 乳糖淀粉預(yù)膠化淀粉又叫可壓淀粉糊精糖粉甘露醇 山梨醇微晶纖維素硫酸鈣二水物磷酸鈣 碳酸鈣 二 潤濕劑和粘合劑 乙醇水淀粉漿 糊精 漿 糖粉 漿 煉蜜 液狀葡萄糖膠漿明膠 阿拉伯膠低取代羥丙基纖維素 甲基纖維素 羧甲基纖維素鈉 羥丙基甲基纖維素聚維酮 三 崩解劑 崩解劑的作用機理毛細(xì)管作用能保持壓制片的空隙結(jié)構(gòu) 形成易于潤濕的毛細(xì)管通道膨脹作用除毛細(xì)管作用外 自身還能與水膨脹產(chǎn)氣作用酶解作用淀粉和淀粉酶 纖維素類和纖維素酶 樹膠和半纖維素酶 明膠和蛋白酶 蔗糖和轉(zhuǎn)化酶 海藻酸納和角叉菜膠酶 常用的崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉交聯(lián)聚維酮淀粉 羧甲基淀粉鈉低取代羥丙基纖維素泡騰崩解劑表面活性劑 崩解劑的加入方法內(nèi)加法外加法內(nèi) 外加法 四 潤滑劑 增加流動性助流劑減少物料對沖模的黏附性抗黏附劑減少摩擦力潤滑劑 疏水性及水不溶性潤滑劑硬酯酸鎂 硬脂酸鈣 硬脂酸硬酯酸鎂與顆粒黏附性好 分不均勻滑石粉主要成分為硅酸鎂黏附性較差氫化植物油 2 水溶性潤滑劑PEG十二烷基硫酸鎂3 助流劑微粉硅膠 第三節(jié)片劑的制法 濕法制粒顆粒壓片法干法制粒片劑制備粉末直接壓片直接壓片法結(jié)晶直接壓片 一 濕法制粒壓片法 原料的處理制粒制粒的目的增加物料的流動性減少細(xì)粉吸附空氣避免粉末分層避免粉末飛揚 制粒的方法制粒操作方法擠出制粒法 制軟材 制粒 搖擺式或旋轉(zhuǎn)式顆粒機 高速攪拌制粒 流化噴霧制粒 一步制粒 沸騰制粒 滾轉(zhuǎn)制粒 濕顆粒的干燥干顆粒的質(zhì)量要求主藥含量應(yīng)符合該品種的要求含水量應(yīng)符合要求3 5 顆粒大小 松緊 細(xì)度適當(dāng)大片用粗顆粒 小片用細(xì)顆粒 應(yīng)有一定比例的細(xì)粉干顆粒壓片前的處理整粒加揮發(fā)油加潤滑劑和崩解劑 壓片片重的計算 4 壓片機單沖壓片機 旋轉(zhuǎn)試壓片機 二 干法制粒壓片 干法制粒壓片 不用潤濕劑和液態(tài)粘合劑優(yōu)點 適合于對濕 熱不穩(wěn)定的品種方法滾壓法 干法造粒機重壓法 三 粉末直接壓片 1 粉末直接壓片 不經(jīng)制粒2 優(yōu)點 不受濕熱影響 省工 省時 3 缺點 粒徑 密度差異大 易分層 4 改善壓片用物料的性能干燥粘合劑助流劑崩解劑5 壓片機械的改善改善飼粉裝置增加預(yù)壓機構(gòu)改進(jìn)除塵機構(gòu) 四 結(jié)晶性藥物直接壓片 結(jié)晶性藥物直接篩選大小適宜的進(jìn)行壓片 五 壓片中可能發(fā)生的問題與解決的辦法 松片粘沖崩解時間超限裂片片重差異超限變色或表面斑點引濕受潮微生物超標(biāo) 1 松片 細(xì)粉過多 缺乏粘性 顆粒質(zhì)地疏松 揮發(fā)油 脂肪油量過多 顆粒中含水量不當(dāng) 制粒時乙醇濃度過高 顆粒松 潤滑劑用量過多 粘合劑不適 沖頭長短不齊 壓力不夠 車速過快 2 粘沖 顆粒太潮 室內(nèi)溫度 濕度過高 沖模表面粗或刻字太深 輔料用量太少 3 崩解時間超限 壓力過大 粘合劑粘性太強或用量過多 疏水性潤滑劑用量過多 貯存條件不當(dāng) 4 裂片 粘合劑粘性不夠或用量不足 細(xì)粉過多 顆粒中油類過多或纖維過多 顆粒過分干燥 車速過快 沖模不符合要求 5 片重差異超限 顆粒大小不符合要求顆粒流動性不好加料器堵塞 下沖活動不靈 6 變色或表面斑點 顆粒過硬 輔料未過篩混勻 上沖潤滑油過多 揮發(fā)油或脂肪油未混勻 7 引濕受潮 輔料用量少 含有易吸潮的成分 包裝不嚴(yán) 8 微生物超標(biāo) 原料帶有微生物 原粉未處理干凈 生產(chǎn)過程帶入 設(shè)備 人員 環(huán)境 包裝材料帶入 第四節(jié)片劑的包衣 一 片劑包衣的目的 種類和要求 1 片劑包衣的目的增加藥物的穩(wěn)定性掩蓋不良嗅減少對胃的刺激性或被胃液的破壞便于識別 使藥物美觀2 種類糖衣薄膜衣胃溶 腸溶和不溶質(zhì)量要求雙凸型衣層要求牢固 色澤均勻 無裂紋 二 片劑包衣的方法和設(shè)備 1 滾轉(zhuǎn)包衣法2 流化包衣法 懸浮包衣 3 壓制 干壓 包衣 三 片劑包衣的物料與工序 糖衣包衣物料糖漿 膠漿 滑石粉 白蠟包衣工序薄膜衣薄膜衣的物料纖維素及衍生物 HPMC PEG PVP 丙烯酸樹脂 歐巴代 包衣方法腸溶衣包衣物料蟲膠 鄰苯二甲酸醋酸纖維素 丙烯酸樹脂包衣方法 薄膜包衣處方的基本組成 包括成膜劑 包衣材料 溶劑 增塑劑 著色劑 還可以添加致孔劑 不溶性填料等 丙烯酸樹脂 丙烯酸樹脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯以一定比例共聚而成的一類高分子聚合物 具有安全 穩(wěn)定 惰性及無刺激等優(yōu)點 商品名統(tǒng)稱為優(yōu)奇特 Eudragit 由于Eudragit具有成膜性能優(yōu)良 各型號間相容性好等優(yōu)點 國外已廣泛應(yīng)用于薄膜包衣 骨架制劑 微球及透皮等給藥系統(tǒng) 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院開發(fā)出了一系列國產(chǎn)品種 定名為I IV號樹脂 歐巴代 歐巴代具有防潮 遮光 不褪色等功能 并且薄膜衣層只需要2 3分鐘就完全崩解 歐巴代使用方便 將成膜材料 增塑劑 著色劑等多種組分恰到好處的配比起來 形成了一種全新的包衣粉 攪拌45分鐘即可使用 歐巴代采用獨一無二的電腦配色 色澤穩(wěn)定有了保障 它有上萬種顏色可供選擇 色澤均一 亮麗 不褪色 包衣工序 a用噴槍將噴液噴向鍋壁 使鍋壁有一層保護(hù)膜 干燥后 投入適量片芯 片芯過篩 b吹入熱風(fēng) 將片芯預(yù)熱至40 控制好鍋轉(zhuǎn)速 只要求片芯能翻動即可 打開噴槍 噴霧量可大些 并且吹熱風(fēng) 50 左右 使其迅速成膜 待片芯表面均勻地有一層薄膜后 車速可為20轉(zhuǎn) 分以上 噴量調(diào)小 噴槍與片芯距離調(diào)大 使噴霧面擴大 更為均勻 c噴霧完畢后 干燥10 15分鐘 加入蠟粉打光 d薄膜衣片在38 40 干燥一晝夜 使內(nèi)浸的溶劑揮發(fā) 生產(chǎn)過程中容易出現(xiàn)的問題 1 色澤不均主要由下面幾個原因引起的 a由于使用的色素是水溶液性染料 在干燥過程中 色素隨水分遷移 從而引起花斑 b增塑劑的遷移 使溶于增塑劑中的色素產(chǎn)生不均勻現(xiàn)象 c由于色素本身分散不均 在顆粒聚集處 膜有裂隙 易于吸潮 2 邊緣破裂 主要是由于片芯本身發(fā)生膨脹 同時由于薄膜的強度不夠 因此 在最脆弱的部分邊緣地區(qū)發(fā)生破裂 片芯發(fā)生膨脹的原因有兩個 一是片芯本身是高膨脹系數(shù)的輔料 二是片芯吸潮 3 粘連現(xiàn)象 主要是由于包衣溶液的流量大于干燥能力所致 表面潮濕 最后導(dǎo)致相互粘連 當(dāng)粘連的片芯在包衣鍋的不斷轉(zhuǎn)動過程中被相互分開時 粘連處薄膜破裂 解決的方法 使包衣溶液噴射量和干燥能力達(dá)成動態(tài)平衡 可降低噴量或增加干燥空氣的流量及溫度 另外 通過包衣材料處方的優(yōu)化 也可緩解粘連現(xiàn)象的發(fā)生 4 表面粗糙現(xiàn)象 主要由下面兩個原因引起a噴霧干燥被包衣的片芯表面暗而粗糙 如果片芯表面有沖痕 沖痕內(nèi)會堆積干燥的包衣粉末 解決的方法是 通過降低霧化壓力 降低進(jìn)風(fēng)的風(fēng)溫及風(fēng)量 另外 可能通過調(diào)節(jié)包衣材料的處方及降低有機溶劑的用量 b桔皮樣粗糙包衣片表面光亮且粗糙是由于霧化壓力不足 不能將包衣溶液分散成細(xì)小的顆粒所致 解決的方法 提高霧化能力 另外可通過調(diào)節(jié)包衣處方的固含量及降低包衣溶液粘度來控制 5 邊緣磨損 邊緣磨損發(fā)生原因主要是包衣溶液噴射的速度太慢 不能及時保護(hù)片芯邊緣 解決的方法 增加噴量 降低轉(zhuǎn)速及減少磨損 另外使用高固含量的包衣溶液也可加快成膜速度 還可調(diào)節(jié)包衣溶液的配方 增加膜的強度 緩解磨損的程度 6 片與片之間的色差 主要是因為包衣鍋的混合效率太差 以致于在正常的包衣時間內(nèi)無法使片與片之間達(dá)到均勻的包衣效果 如果成本允許 只需相應(yīng)延長包衣時間 即可達(dá)到色澤的均勻一致 另外在設(shè)計處方過程中 如果選擇遮蓋性強的色素 可以從某種程度上緩解由于包衣重量不勻產(chǎn)生的色澤差別 此外 增加包衣鍋轉(zhuǎn)速 同時增加包衣材料的強度可以解決色差問題 第五節(jié)片劑的質(zhì)量檢查