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1、《慢性乙型肝炎防治指南》2010 　　為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對(duì)本指南進(jìn)行更新。商丘市第一人民醫(yī)院消化科許春進(jìn) 　　本指南旨在幫助醫(yī)生在慢性乙型肝炎診療和預(yù)防工作中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專(zhuān)業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理

2、的診療方案。我們將根據(jù)國(guó)內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷更新和完善。 　　一、病原學(xué) 　　乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。 　　HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA

3、和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除[2, 3]。 　　HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I 9個(gè)基因型[4, 5]，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌[6-9]；并且HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型 [10-12]。 　　二、 流行病學(xué) 　　HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性H

4、BV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC)[13, 14]。 　　2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%， 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%[15, 16]。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例[17]。 　　HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播[14]。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診

5、療操作和手術(shù)，不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生 (產(chǎn)) 期，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)，隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少[18]。與HBV陽(yáng)性者發(fā)生無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高 (Ⅰ)。 　　HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)

6、研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(chóng) (蚊、臭蟲(chóng)等) 傳播[19] 。 　　三、自然史 　　感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5~10％發(fā)展為慢性感染[20] (Ⅰ)。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期和再活動(dòng)期[[21]。免疫耐受期：其特點(diǎn)是血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性， HBV DNA載量高 ( 常常 > 106 IU/mL，相當(dāng)于107拷貝/mL)，但血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯

7、異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年[22]，或輕度炎癥壞死、無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。免疫清除期：表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL），伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期：表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL）或檢測(cè)不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥；這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)大大減少，在一些持續(xù)HBV DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年

8、的患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1~3%／年。再活動(dòng)期：部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作，多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性（部分是由于前C區(qū)與／或BCP變異所導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá)），但仍有HBV DNA活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎[23]，這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC；也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或檢測(cè)不到，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg陽(yáng)性的狀態(tài)（特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時(shí)）。 　　并不是所有感染HBV者都經(jīng)

9、過(guò)以上四個(gè)期。新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)（約5％）可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長(zhǎng)的免疫耐期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV（約90％~95％），少數(shù)（約5％~10％）發(fā)展為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎。 　　自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%~15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[21, 24]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后每年大約有0.5%~1.0%發(fā)生HBsAg清除[25]。 　　慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)。免疫耐受

10、期患者只有很輕或沒(méi)有肝纖維化進(jìn)展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)，HBV DNA是獨(dú)立于HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素。發(fā)生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。 　　非肝硬化的患者較少發(fā)生于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年發(fā)生率為3%~6%[29-31]。HBeAg陽(yáng)性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL）是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素[8, 32-35]。大樣本研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)

11、因素[25, 33]。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[36] (Ⅱ-3)。 　　四、預(yù)防 　?。ㄒ唬┮倚透窝滓呙珙A(yù)防 　　接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒[37]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個(gè)月及6個(gè)月注射第2

12、及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi)接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。 　　單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[38] (Ⅱ-3)。對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針HBI

13、G，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗[39]。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳[40, 41] (III)。 　　對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）

14、和針次；對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。 　　接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年[42]，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫[43](Ⅲ)。 　　(二) 切斷傳播途經(jīng) 　　大力推廣安全注射 (包括針灸的針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)（Standard Precaution）原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消

15、毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。 　　(三)意外暴露后HBV預(yù)防[44] 　　在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 　　1．血清學(xué)檢測(cè)? ?應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。 　　2．主動(dòng)和被動(dòng)免疫

16、? ?如已接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG 200~400 IU，并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20mg)，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。 　　(四) 對(duì)患者和攜帶者的管理 　　在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者 (該3種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。

17、　　乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無(wú)關(guān)。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪(fǎng)見(jiàn)本《指南》“患者的隨訪(fǎng)”。 　　對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見(jiàn)本《指南》“臨床診斷”)， 除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪(fǎng)。 　　五、臨床診斷 　　既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： 　?。ㄒ唬?/p>

18、慢性乙型肝炎 　　1．HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎? ?血清HBsAg、HBeAg陽(yáng)性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 　　2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎? ?血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性， HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 　　根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度[45]。 　?。ǘ┮倚透窝赘斡不? 　　乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其病理學(xué)定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。 　　1．代償期肝硬化

19、? ?一般屬Child-Pugh A級(jí)。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門(mén)靜脈高壓癥（如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。 　　2．失代償期肝硬化? ?一般屬Child-Pugh B、C級(jí)。患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。 　　亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期[45]。 　　（三）攜帶者 　　1．慢性HBV攜帶者? ?多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽(yáng)性者，bb1年內(nèi)連續(xù)隨訪(fǎng)3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范

20、圍，肝組織學(xué)檢查無(wú)明顯異常。 　　2．非活動(dòng)性HBsAg攜帶者? ?血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪(fǎng)3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell 肝炎活動(dòng)指數(shù)（HAI）< 4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。 　?。ㄋ模╇[匿性慢性乙型肝炎 　　血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽(yáng)性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽(yáng)性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素

21、引起的肝損傷。 　　六、實(shí)驗(yàn)室檢查 　?。ㄒ唬┥锘瘜W(xué)檢查 　　1．血清ALT和AST? ?血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。 　　2．血清膽紅素? ?通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升 ≥ 1倍正常值上限（ULN），可 ≥ 10×ULN；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。 　　3．血清白蛋白? ?反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。 　　4．凝血酶原時(shí)間（PT）及 PTA? ?PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，

22、PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，< 20%者提示預(yù)后不良。亦有采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來(lái)表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值升高與PTA值下降意義相同。 　　5．膽堿酯酶? ?可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。 　　6．甲胎蛋白（AFP）??AFP明顯升高主要見(jiàn)于HCC，但也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，故應(yīng)注意AFP升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。 　?。ǘ〩BV血清學(xué)檢測(cè) 　　HB

23、V血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBs轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱(chēng)為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換； HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱(chēng)為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；抗-HBc-IgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制，多見(jiàn)于乙型肝炎急性期，但亦可見(jiàn)于慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG, 只要感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否被清除，此抗體多為陽(yáng)性。 　　為了解有無(wú)HBV與HDV同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV

24、、抗-HDV IgM和HDV RNA。 　?。ㄈ〩BV DNA、基因型和變異檢測(cè) 　　1．HBV DNA定量檢測(cè)? ?可反映病毒復(fù)制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應(yīng)證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBV DNA的檢測(cè)值可以國(guó)際單位（IU）/mL或拷貝/mL表示，根據(jù)檢測(cè)方法的不同，1 IU相當(dāng)于5.6拷貝[46]。 　　2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè)? ?常用的方法有：（1）基因型特異性引物PCR法；（2）限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法（RFLP）；（3）線(xiàn)性探針?lè)聪螂s交法（INNO-LiPA）；（4）基因序列測(cè)定法等。 　　七、影像學(xué)診斷 　　可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行超聲

25、顯像、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。 　　肝臟彈性測(cè)定（hepatic elastography）的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)創(chuàng)傷性、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化／早期肝硬化[47, 48]。但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測(cè)定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩級(jí)肝纖維化。 　　八、病理學(xué)診斷 　　肝組織活檢的目的是評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)

26、治療應(yīng)答。 　　慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是明顯的匯管區(qū)及其周?chē)装Y，浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又稱(chēng)碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。亦可見(jiàn)小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過(guò)度沉積，形成纖維間隔。如病變進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成最終進(jìn)展為肝硬化。 　　慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動(dòng)度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(jí)（G1~4）、纖維化程

27、度的分期（S1~4）[45]。 　　九、治療的總體目標(biāo) 　　慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。 　　慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。 　　十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證[26, 29-31] 　　一般適應(yīng)證包括：(1) HBeAg 陽(yáng)性者，HBV DNA ≥105??拷貝/m l（相當(dāng)于2000 IU/mL）；HBeAg陰性者，HBV

28、DNA ≥104??拷貝/m l（相當(dāng)于2000 IU/mL）；(2) ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。 　　對(duì)持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療 　?。?）對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。 　?。?）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪(fǎng)，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，

29、或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療[59]（II）。 　?。?）動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（III）。 　　在開(kāi)始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類(lèi)藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。 　　十一、干擾素a治療 　　我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素a（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素a（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。 　　薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg

30、清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者 [49]。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%~90%， 但持久應(yīng)答率僅為10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究認(rèn)為，普通IFN-a 療程至少1年才能獲得較好的療效[29, 33, 34]（Ⅱ）。 　　國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素a-2a（PegIFN-a2a）治療(87%為亞洲人) 48周，停藥隨訪(fǎng)24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[36, 37]；停藥隨訪(fǎng)48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43% [50]。國(guó)外研究

31、顯示，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素a-2b（PegIFN-a2b）也可取得類(lèi)似的HBVDNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率[51-53] 。 　　對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 (60%為亞洲人) 用PegIFN-a2a治療48周，停藥后隨訪(fǎng)24周時(shí)HBV DNA <2´104拷貝/mL（相當(dāng)于2000 IU/mL）的患者為43%[38]，停藥后隨訪(fǎng)48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪(fǎng)24周時(shí)為3％，停藥隨訪(fǎng)至3年時(shí)增加至8％[54]。 　　(一) 干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素 　　有下列因素者常可取得較好的療效：(1) 治療

32、前ALT水平較高；(2) HBV DNA< 2´108 拷貝／ml；[< 4´107 IU/mL] (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對(duì)治療的依從性好； (8) 無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出[50-52, 54]（II）。 其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素[55, 56] 。 　　有研究表明，在PEG IFN-a2a 治療過(guò)程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好

33、預(yù)測(cè)作用[57-59]。 　　(二) 干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪(fǎng) 　　治療前應(yīng)檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2) 血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線(xiàn)狀態(tài)或水平；(4) 對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓；(5) 排除自身免疫性疾?。?6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測(cè)以排除妊娠。 　　治療過(guò)程中應(yīng)檢查：(1) 開(kāi)始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；(2) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)

34、3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌撸瑧?yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿?，然后再開(kāi)始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；(5) 應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。 　　 (三) 干擾素的不良反應(yīng)及其處理[51] 　　1．流感樣癥候群? ?表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-a，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛

35、藥。 　　2．一過(guò)性外周血細(xì)胞減少? ?主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.75×109/L和（或）血小板 < 50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.5×109/L和（或）血小板 < 30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。 　　3．精神異常? ?可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-a，必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。

36、 　　4．自身免疫性疾病??一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。 　　5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)? ?包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。 　　(四) 干擾素治療的禁忌證 　　干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償

37、期肝硬化、有癥狀的心臟病。 　　干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) <1.0 ´ 109/L和（或）血小板計(jì)數(shù) <50 ´ 109/L，總膽紅素>51 mmol/L（特別是以間接膽紅素為主者。） 　　十二、核苷（酸）類(lèi)似物治療 　?。ㄒ唬┠壳耙褢?yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類(lèi)似物藥物有5種，我國(guó)已上市4種。 　　1. 拉米夫定（lamivudine， LAM） 　　國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平; HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

38、率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28％和35％[60]；治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高[61-64]。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率[65, 66]。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期[67-69]。國(guó)外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[70, 71]。我國(guó)臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性[72]。 　　拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類(lèi)似安慰劑。隨治療時(shí)間

39、延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。 　　2.阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 　　國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制[74, 75]、 促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化[76]。對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者治療1、2、3年時(shí)，HBV DNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%[76]。對(duì)HBeAg陰性患者治療

40、5年，HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%；治療4年、5年時(shí)，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%[77-79]。 　　阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低[80-82]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效[83-86]。 　　3.恩替卡韋 (entecavir, ET

41、V) 　　一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者；但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似（21%和18%）[87]。對(duì)于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至PCR檢測(cè)水平以下者為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織學(xué)改善率為70% [88]。 　　長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一項(xiàng)研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7％~3.3％[90]。研究結(jié)果

42、還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高[91]，故不宜再提倡。我國(guó)的臨床試驗(yàn)結(jié)果與以上報(bào)道基本相似[92, 93]。 　　4.替比夫定（telbivudine，LdT） 　　一項(xiàng)為期2年的全球多中心臨床試驗(yàn)表明[94, 95]， HBeAg陽(yáng)性患者治療52周時(shí)，替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測(cè)水平以下者為60.0%、ALT復(fù)常率為77.2%、、耐藥發(fā)生率為5.0%、肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（22.5%）與后者相似；HBeAg陰性患

43、者治療52周時(shí)，其HBV DNA抑制、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時(shí)，其總體療效（除HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換率外）和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[94]。 我國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)也表明其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定[96]。國(guó)內(nèi)外臨床研究提示，基線(xiàn)HBV DNA<109拷貝/mL 及ALT³2ULN的HBeAg陽(yáng)性患者，或HBV DNA<107拷貝/mL 的HBeAg陰性患者，經(jīng)替比夫定治療24周時(shí)如達(dá)到HBVDNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率[97, 98]。 　　替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療

44、52周和104周時(shí)發(fā)生3-4級(jí)肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5% 和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%[94, 95]。 　　??5. 替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF） 　　TDF與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg。本藥在我國(guó)尚未被批準(zhǔn)上市。 　　在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，TDF或ADV治療HBeAg陽(yáng)性患者 HBVDNA＜400 拷貝/mL者分別為76％和13％，ALT復(fù)常率分別為68%和54%；對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎48周時(shí)HBVDNA＜400 拷貝/mL者分別為93%和63%；該研究

45、顯示抑制HBV的作用優(yōu)于ADV，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變[99]。持續(xù)應(yīng)用替諾福韋酯治療3年時(shí)，72%的HBeAg陽(yáng)性患者和87% HBeAg陰性患者血清HBVDNA＜400 拷貝/mL，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異[100]。 　?。ǘ┖塑眨ㄋ幔╊?lèi)似物治療的相關(guān)問(wèn)題 　　1.治療前相關(guān)指標(biāo)基線(xiàn)檢測(cè): （2）生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。 　　2.治療過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè): （1）生化學(xué)指標(biāo)，治療開(kāi)始后每月1次、

46、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開(kāi)始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。 　　3.預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療:??有研究表明，除基線(xiàn)因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率[98, 101]。國(guó)外據(jù)此提出了核苷（酸）類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎的路線(xiàn)圖概念[102]，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。但是，各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。而且，對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策

47、略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證。 　　4. 密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。 　　5.少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：核苷（酸）類(lèi)似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢(xún)問(wèn)相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)

48、及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。 　　十三、免疫調(diào)節(jié)治療 　　免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷 (酸) 類(lèi)似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。 　　十四、中藥及中藥制劑治療 　　中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，對(duì)于改善臨床癥狀和肝功

49、能指標(biāo)有一定效果，但尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)驗(yàn)證其抗病毒效果。 　　十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn) 　　(一) 慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 　　慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-a 或核苷 (酸) 類(lèi)似物治療 (Ⅱ-2)。 對(duì)年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。 　　非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。

50、　　 (二) HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者 　　1．普通IFN-a? ?3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)[51][(II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。 　　2．聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1次，皮下注射，療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 　　3．聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年（I）。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)

51、整。 　　4． 拉米夫定??100 mg，每日1次口服。在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥[84](II)，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。 　　5．阿德福韋酯? ?10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[84] (II)。 　　6．恩替卡韋? ?0.5 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 　　7. 替比夫定??600 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 　　(三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 　　此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng) (I)。最好

52、選用干擾素類(lèi)或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療。 　　1．普通IFN-a? ?劑量用法同前，療程至少1年 (I)。 　　2．聚乙二醇IFN-a2a 180mg，劑量用法同前，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 　　3．拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定? ?劑量用法同前，但療程應(yīng)更長(zhǎng)：在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥[76]（II）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。 　　(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者 　　HBeAg

53、陽(yáng)性者的治療指征為HBV DNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。 　　干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。 　　(五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者 　　對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療，以

54、改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類(lèi)似物 (II－2)。 　　干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。 　?。┖塑眨ㄋ幔╊?lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療 　　1.嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類(lèi)似物治療。 　　2.謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物：如條件允許，開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥

55、發(fā)生率低的藥物。 　　3. 治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療：定期檢測(cè)HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類(lèi)藥物聯(lián)合治療。 　　4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對(duì)于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好[95]。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對(duì)較少，有關(guān)的治療推薦意見(jiàn)主要根據(jù)體外研究結(jié)果[120]。對(duì)于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對(duì)于阿德福韋酯耐藥者，可

56、加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療；對(duì)于未應(yīng)用過(guò)其它核苷類(lèi)似物者，亦可換用恩替卡韋。對(duì)于核苷（酸）類(lèi)發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類(lèi)聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。 　　5. 盡量避免單藥序貫治療：有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊?lèi)發(fā)生耐藥而先后改用其它苷（酸）類(lèi)藥物治療，可篩選出對(duì)多種苷（酸）類(lèi)耐藥的變異株。因此，應(yīng)避免單藥序貫治療。 　　十六、特殊情況的處理 　　(一) 經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無(wú)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類(lèi)似物再治療（Ⅰ）。 　?。ǘ?duì)于核苷（酸）類(lèi)似物規(guī)范治療

57、后原發(fā)性無(wú)應(yīng)答的患者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBV DNA下降幅度＜2 log10，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療（Ⅲ）。 　　 (三) 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 　　對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽(yáng)性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類(lèi)似物。 　　對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療[105]。 　　在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患

58、者病情決定停藥時(shí)間 (II-1, II-3)：（1）對(duì)于基線(xiàn)HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月（Ⅲ）；（2）基線(xiàn)HBV DNA水平較高（＞2 000 IU/mL）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)（Ⅲ）。（3）對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（Ⅲ）。（5）核苷 (酸) 類(lèi)似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。（6）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。 　?。ㄋ模〩BV/HCV 合并感染患者的

59、治療 　　對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢(shì)，然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥104拷貝/mL，而HCV RNA測(cè)不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對(duì)HBV DNA水平高且可檢測(cè)到HCV RNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBV DNA無(wú)應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。 　?。ㄎ澹〩BV和HIV合并感染患者的治療 　　對(duì)于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療（Ⅲ）。對(duì)一過(guò)性或輕微ALT升高（1~2×ULN）的患者，應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢（Ⅱ-3）。 　　對(duì)于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者（CD 4＞50

60、0／mm3），應(yīng)選用無(wú)抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。 　　對(duì)于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無(wú)抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療（Ⅱ-3）。對(duì)于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療（Ⅲ）。 　　當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無(wú)有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物（Ⅱ-3）。 　　（六）乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭 　　由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過(guò)，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該

61、給予抗病毒治療（III）。 　　HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可檢出，均應(yīng)使用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療[106]（III）。 　　（七）乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC） 　　初步研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[107]，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期[108]，因此，對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療。 　?。ò耍└我浦不颊? 　　對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，如HBV DNA可檢測(cè)到，最好于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開(kāi)始服用拉米

62、夫定，每日 100 mg口服；術(shù)中無(wú)肝期給予HBIG；術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月應(yīng)用800 U) (II)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度應(yīng)大于100~150 mIU/mL，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/mL)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定 (II-1)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類(lèi)似物。另外，對(duì)于復(fù)發(fā)低危者（肝移植術(shù)前HBVDNA陰性，移植后2年HBV未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（II） 　?。ň牛┤焉锵嚓P(guān)情況處理

63、 　　育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)癥，未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷（酸）類(lèi)似物治療，并且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕（I）。 　　在口服抗病毒藥物治療過(guò)程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的是拉米夫定或其它妊娠B級(jí)藥物（替比夫定或替諾福韋），在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書(shū)的情況下，治療可繼續(xù)。 　　妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊，患者簽署知情同意書(shū)的情況下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療（III）。 　　（十）兒童患者 　　對(duì)于12歲以上（體重≥35kg）慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-a 治療的適應(yīng)證、療效

64、及安全性與成人相似[53]，劑量為3~6 MU/m2，最大劑量不超過(guò)10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)，或阿德福韋酯[109]。 　　十七、抗炎、抗氧化和保肝治療 　　HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) (Ⅱ-2，II-3)。 　　抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選

65、用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng) 用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。 　　十八、抗纖維化治療 　　有研究表明，經(jīng)IFN-a或核苷 (酸) 類(lèi)似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見(jiàn)纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。 　　多個(gè)抗肝纖維化中 五、臨床診斷 　　既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： 　?。ㄒ唬┞砸倚透窝? 　　1．HBeAg陽(yáng)性慢性乙型

66、肝炎血清HBsAg、HBeAg陽(yáng)性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 　　2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性， HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 　　根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度[45]。 　?。ǘ┮倚透窝赘斡不? 　　乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其病理學(xué)定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。 　　1．代償期肝硬化一般屬Child-Pugh A級(jí)。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門(mén)靜脈高壓癥（如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。 　　2．失代償期肝硬化一般屬Child-Pugh B、C級(jí)。患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。 　　亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期[45]。 　?。ㄈy帶者 　　1．慢性HB