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1 第三十八章 人工合成抗菌藥物 2 學習要求 掌握喹諾酮類 磺胺類藥物的抗菌作用特點 藥理作用 機制及用途 掌握甲氧芐啶增強磺胺藥作用的機制和意義 3 含有 4 喹諾酮母核 基本結構的化學合成抗菌藥物 第一節(jié)喹諾酮類藥物 靜止期殺菌藥 4 分類 第一代 萘啶酸 已淘汰 1962 第二代 吡哌酸 已淘汰 1974 第三代 諾氟沙星 1979 第四代 曲伐沙星 1997 注 第三 四代喹諾酮類分子結構中均引入了氟原子 統(tǒng)稱氟喹諾酮類 5 G 菌為主 G 菌G 菌 G 菌G 菌厭氧菌 12種 4種 名稱英文名抗菌譜 上市上市國家時間 注 按國際非專用藥名 INN 命名原則 氟喹諾酮類均采用 oxacin 定名 我國音譯為 沙星 6 抗菌作用機制 共性 2 抑制拓撲異構酶IV 抑制G 菌的重要靶點 1 抑制DNA回旋酶 喹諾酮類 DNA回旋酶 DNA復合物 DNA回旋酶活性喪失 細菌DNA負螺旋合成受阻 染色體復制和基因轉錄中止 細菌死亡 7 形成 正超螺旋DNA 后側斷裂 A B C D 前側封閉 負超螺旋DNA 抑制DNA回旋酶 阻礙DNA復制合成 導致細菌死亡 作用機制 回旋酶A 8 2 抑制拓撲異構酶IV 解環(huán)連 9 編碼細菌DNA回旋酶 拓撲異構酶 染色體突變 外膜結構改變 通透性降低 主動排出增加 耐藥機制 基因突變 10 抗菌譜 廣譜靜止期殺菌劑 對需氧及厭氧菌均有殺菌作用 抗菌作用 第三代 共性 11 需氧菌 厭氧菌 G 球 G 桿 G 球 G 桿 葡萄球菌屬 金黃色 表皮 腐生葡萄球菌鏈球菌屬 肺炎球菌 丹毒 猩紅熱 1白喉桿菌 2炭疽桿菌 奈瑟氏菌屬 1淋球菌 2腦膜炎雙球菌 3卡他莫拉菌 如傷寒 鼠疫 痢疾 綠膿 大腸桿菌等 1破傷風桿菌 2產氣夾膜桿菌 3肉毒桿菌 4艱難桿菌 5放線菌 支原體 衣原體 12 吸收口服吸收好 血藥濃度高 口服和靜脈給藥相似 分布分布廣 穿透力強 白細胞 巨噬細胞 左氧氟 骨 關節(jié) 前列腺 腦脊液 氧氟 環(huán)丙 培氟 消除少數(shù)經肝代謝 多數(shù)腎排泄 體內過程 共性 13 臨床應用 共性 泌尿生殖系統(tǒng)感染 環(huán)丙沙星 氧氟沙星 尿路感染 前列腺炎 盆腔感染 淋菌性尿道炎 呼吸道感染 慢支 肺炎 左氧氟沙星 莫西沙星與萬古霉素 首選治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 有效治療結核及分枝桿菌感染 衣原體 支原體 軍團菌感染 14 消化道感染 腸炎 痢疾 旅行性腹瀉 傷寒 首選 其他 腦膜炎 骨髓炎 關節(jié)腔感染 諾氟沙星除外 五官 皮膚和軟組織感染 諾氟沙星除外 15 不良反應 共性 1 胃腸道反應較常見 厭食 惡心 嘔吐 腹內不適 發(fā)生率3 5 2 中樞神經系統(tǒng)毒性興奮癥狀 焦慮 失眠 耳鳴 偶致幻覺和癲癇發(fā)作 可逆 原因 藥物阻斷了GABAA受體所致 排序 氟羅 諾氟 司帕 環(huán)丙 氧氟 左氧氟 16 3 皮膚反應及光敏反應藥疹 紅斑 光感性皮炎 皮膚灼傷和水皰 預防 避免直接暴露于陽光 慎用司帕沙星 洛美沙星 培氟沙星 依諾沙星 氟羅沙星 4 軟骨傷害可能引起骨關節(jié)病 動物實驗 兒童用藥后 可出現(xiàn)關節(jié)痛和關節(jié)水腫 故兒童 孕婦 乳母避免使用 5 心臟毒性罕見 但后果嚴重 司帕 加替 17 與抗酸藥絡合 可減少其生物利用度 依諾沙星 環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝 使茶堿血藥濃度升高 與非甾體類抗炎藥 增加中樞毒性 藥物相互作用 共性 18 諾氟沙星 二 常用喹諾酮藥物 第三代喹諾酮類 藥理作用 具有抗菌譜廣 作用強的特點 尤其對革蘭陰性菌 如綠膿桿菌 大腸桿菌 沙門氏菌 沙雷氏菌 淋球菌等有強的殺菌作用 對于金黃色葡萄球菌 本品的作用也較慶大霉素為強 19 氧氟沙星 特點 抗菌譜廣 包括結核菌 衣原體 支原體 部分厭氧菌 主要用于上述革蘭陰性菌所致的呼吸道 咽喉 扁桃體 泌尿道 包括前列腺 皮膚及軟組織 膽囊及膽管 中耳 鼻竇 淚囊 腸道等部位的急 慢性感染 20 左氧氟沙星 特點 為氧氟沙星的左旋異構體 抗菌譜同氧氟沙星 作用強 為氧氟沙星 消旋體 的2倍 對MRSA 表皮葡萄球菌 鏈球菌等的抗菌活性強于環(huán)丙沙星 對衣原體 支原體 厭氧菌及軍團菌也有殺滅作用 不良反應少 21 環(huán)丙沙星 特點 體外抗菌活性最強 對厭氧菌不敏感 應用于對其他抗菌藥耐藥的G 桿菌所致的呼吸道 泌尿生殖道 消化道 骨關節(jié)及皮膚軟組織感染 注 老年人 運動員慎用 誘發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂 22 氟羅沙星體內抗菌活性最強 第三代 特點 抗菌譜廣 抗菌活性強 與氧氟沙星相似 用藥期間應避免日光 與布洛芬合用可誘發(fā)痙攣 23 洛美沙星體內抗菌活性弱于氟羅沙星 體外抗菌活性弱于環(huán)丙沙星 特點 1 生物利用度高 90 100 2 抗菌活性 G G 同氧氟沙星 厭氧菌低于氧氟沙星 3 光敏反應發(fā)生率較高 24 司氟 帕 沙星 80 90 生物利用度 50 糞便排泄 特點 1 對G 軍團菌作用弱于環(huán)丙沙星 2 對G 厭氧菌 結核桿菌 支原體 衣原體作用強 優(yōu)于環(huán)丙沙星及氧氟沙星 25 第四代喹諾酮類 莫昔沙星 moxifloxacin 加替沙星 gatifloxacin 特點 1 對G 菌 厭氧菌 結核桿菌 支原體 衣原體有高抗菌活性 優(yōu)于環(huán)丙 氧氟 左氧氟 司帕 2 對G 菌與諾氟沙星相似 3 不良反應低 幾乎無光敏反應 26 優(yōu)點 廣譜 高效 毒性低 口服吸收好 組織濃度高 與其它藥物無交叉耐藥 缺點 較貴 不能用于兒童 臨床評價 27 第二節(jié) 磺胺類抗菌藥和甲氧芐啶 慢效抑菌藥 優(yōu)點 抗菌譜較廣 性質穩(wěn)定 使用方便 價格低廉 28 該類藥物是最早合成的人工合成抗菌藥 首次用于臨床的是百浪多息 prontodil 1935 1935年多馬克首先報道偶氮燃料百浪多息對小白鼠溶血性鏈球菌感染有保護和治療作用 從而發(fā)現(xiàn)磺胺藥 磺胺藥是第一個治療全身性細菌感染的化療藥 1939年多馬克因此獲得了諾貝爾醫(yī)學與生理學獎 隨著低毒高效的新的抗菌藥的出現(xiàn) 磺胺類藥物應用逐漸減少 但對某些感染仍列為首選 如流腦 29 格哈德 多馬克 GerhardJohannesPaulDomagk 1895 1964 30 磺胺類抗生素 含有 磺胺母核 基本結構的化學合成抗菌藥物 31 體內過程 共性 吸收口服易吸收 分布分布廣泛 血漿蛋白結合率25 95 能透過血腦屏障 SD為流腦首選 胎盤屏障 乳汁 消除肝臟代謝 腎臟排泄 32 抗菌譜 較廣 多數(shù)G G 菌 敏感 G 桿菌 溶血性鏈球菌 肺炎球菌 腦膜炎菌 淋球菌次敏 G 桿菌 大腸 痢疾 變形 布魯 流感 傷寒 綠膿 沙眼衣原體 瘧原蟲無效 立克次體 螺旋體 支原體 抗菌作用 共性 33 抗菌機制 共性 34 耐藥性 共性 基因突變或質粒介導 合成過量的PABA 產生抵消作用 對抗磺胺類 降低二氫葉酸合成酶親和力 降低細菌胞漿膜的通透性 代謝途徑改變 利用外源葉酸 35 1 腎損害易在尿中沉積 磺胺嘧啶 防治措施 服等量NaHCO3 以增加溶解度 多飲水 加速排泄 2 過敏反應 藥疹 藥熱磺胺類過敏者禁用 不良反應 共性 36 3 血液系統(tǒng)反應表現(xiàn) 紅細胞 粒細胞 血小板減少 機制 抑制造血系統(tǒng)FH4合成 預防 查血常規(guī) 及時停藥 6 磷酸 葡萄糖脫氫酶缺乏者慎用 4 其它有CNS反應 肝臟損害 消化系統(tǒng)反應 新生兒 早產兒 孕婦 哺乳期婦女慎用 37 1 全身性感染 常用磺胺類藥物 2 用于腸道感染的磺胺 難吸收 3 外用藥 38 1 全身性感染 常用磺胺類藥物 短效 t1 224h 磺胺多辛 SDM 1次 3 7d瘧原蟲 39 磺胺異噁唑 SIZ 對金葡菌 鏈球菌 肺炎球菌作用良好對炭疽桿菌 破傷風桿菌 淋球菌 腦膜炎球菌 流感桿菌敏感 用于敏感菌所致泌尿道感染 腦膜炎 化膿性扁桃體炎 慢性鼻竇炎 慢性膽囊炎及慢性前列腺炎 40 磺胺嘧啶 SD 對腦膜炎雙球菌 溶血鏈球菌 肺炎球菌 淋球菌及弓形蟲均有較強抑制作用 治療腦膜炎球菌所致流行性腦膜炎首選藥 與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病 用于艾滋病患者奴卡菌感染 41 磺胺甲噁唑 SMZ 又稱新諾明 抗菌譜廣 作用強 抑制大多數(shù)G 和G 菌對放線菌 奴卡菌 衣原體 弓形蟲敏感 用于單純性 大腸桿菌性 尿道感染 傷寒 流行性腦膜炎等 42 2 用于腸道感染的磺胺 難吸收 柳氮磺吡啶 SASP 在腸道分解為磺胺吡啶和5 氨基水楊酸炎 應用 口服或灌腸治療急慢性潰瘍性結腸炎 節(jié)段性回腸炎 且可防治復發(fā) 43 3 外用藥 磺胺嘧啶銀 SD Ag 和磺胺米隆 SML 燒傷 創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染 前者強 刺激性小 兼有收斂作用 磺胺醋酰 SA 無刺激性 穿透力強 治療眼疾 44 臨床評價 優(yōu)點 1 抗菌譜較廣 2 某些感染有顯效 流腦 SD 3 療效較好 使用方便 口服制劑 性質穩(wěn)定 便宜 缺點 1 不良反應較多 腎損害 過敏 CNS不良反應 2 抗菌活性不高 易耐藥且存在交叉耐藥性 45 甲氧芐啶 TMP 抗菌機制 抑制二氫葉酸還原酶 阻止核酸生成 抗菌譜 與SMZ相似 抗菌活性 比SMZ強20 100倍 不良反應 小 耐藥性 單獨應用易產生 46 46 磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用 增強抗菌作用 抑菌 殺菌 擴大抗菌譜 延緩耐藥性 能 47 抗菌機制 48 復方新諾明SMZ TMP 5 1 協(xié)同抗菌作用 抗菌活性 抗菌譜 耐藥性 應用 傷寒 泌尿道 呼吸道和消化道感染 復方新諾明 百炎凈 49 第三節(jié) 其他人工合成類抗菌藥物 一 硝基呋喃類藥 呋喃妥因 呋喃唑酮 二 硝基咪唑類藥 甲硝唑 50 呋喃妥因 呋喃坦啶 抗菌譜 對多數(shù)G 和G 菌作用較強 對銅綠假單胞菌無效 作用機制 殺菌藥 干擾細菌酶系 代謝紊亂或損傷DNA 臨床應用 泌尿道感染 尿中濃度高 禁用 葡萄糖 6 磷酸脫氫酶缺乏者 嬰兒及妊娠孕婦 一 硝基呋喃類藥 51 呋喃唑酮 痢特靈 對傷寒 副傷寒桿菌 大腸桿菌 痢疾桿菌 霍亂弧菌 彎曲菌屬 陰道滴蟲有效 不易產生耐藥性 無交叉耐藥性 用于細菌性痢疾 霍亂等腸道感染 幽門螺桿菌所致胃竇炎 52 藥理作用 除用于抗滴蟲和抗阿米巴原蟲外 近年來 廣泛地應用于抗厭氧菌感染 對下列厭氧菌有較好的抗菌作用 擬桿菌屬 包括脆弱擬桿菌 梭形桿菌屬 梭狀芽胞桿菌屬 包括破傷風桿菌 部分真桿菌 消化球菌和消化鏈球菌等 甲硝唑 滅滴靈 二 硝基咪唑類藥 53 適應癥 1 主要用于治療或預防上述厭氧菌引起的系統(tǒng)或局部感染 如腹腔 消化道 女性生殖系 下呼吸道 皮膚及軟組織 骨和關節(jié)等部位的厭氧菌感染 還可用于口腔厭氧菌感染 2 對敗血癥 心內膜炎 腦膜感染以及使用抗生素引起的結腸炎也有效 3 可治療破傷風常與破傷風抗毒素 TAT 聯(lián)用 54 繁殖期殺菌藥 青霉素類和頭孢菌素類36 萬古霉素類38 靜止期殺菌藥 氨基糖苷類和多粘菌素類38 喹諾酮類40 快效抑菌藥 大環(huán)內酯類37 四環(huán)素類和氯霉素類39 慢效抑菌藥 磺胺類40 總結 55 思考題 1 磺胺藥與甲氧芐啶合用為什么能協(xié)同增效 2 簡述喹諾酮類藥物的抗菌作用機制與不良反應 56 習題 1 喹諾酮類藥物抗菌機制是 A 抑制敏感菌二氫葉酸合成酶B 抑制敏感菌二氫葉酸還原酶C 抑制敏感菌DNA螺旋酶D 破壞細菌細胞壁E 影響細菌細胞膜通透性 2 急慢性骨髓炎 化膿性關節(jié)炎的首選藥物是A 喹諾酮類B 氯霉素C 四環(huán)素D 青霉素E 紅霉素 57 3 體外抗菌活性最強的常用喹諾酮類藥物是 A 諾氟沙星B 依諾沙星C 培氟沙星D 環(huán)丙沙星E 氧氟沙星4 體內抗菌活性最強的喹諾酮類藥是 A 依諾沙星B 洛美沙星C 氧氟沙星D 環(huán)丙沙星E 氟羅沙星 58 5 甲氧芐啶的抗菌機制是 A 破壞細菌細胞壁B 抑制敏感菌二氫葉酸合成酶C 抑制敏感菌二氫葉酸還原酶D 改變細菌細胞膜通透性E 增強機體抵抗力6 適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染的磺胺類藥物是 A 磺胺米隆B 磺胺甲噁唑C 磺胺嘧啶D 磺胺異噁唑E 甲氧芐啶 59 7 治療流行性腦脊髓膜炎首選 A 磺胺甲噁B 磺胺嘧啶C 磺胺異噁唑D 甲氧芐啶E 磺胺米隆8 在尿中易析出結晶的藥物是 A 土霉素B 磺胺嘧啶C 氯霉素D 紅霉素E 四環(huán)素 60 9 治療潰瘍性結腸炎的藥物是A 磺胺異惡唑B 磺胺嘧啶C 磺胺甲惡唑D 磺胺多辛E 柳氮磺吡啶10 呋喃妥因的主要臨床應用是A 敏感菌所致的肺部感染B 敏感菌所致的泌尿道感染C 敏感菌所致的腸道感染D 敏感菌所致的軟組織感染E 敏感菌所致的全身感染