《無菌凍干制劑車間工程設(shè)計(jì) 東富龍杯 設(shè)計(jì)說明書讀》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《無菌凍干制劑車間工程設(shè)計(jì) 東富龍杯 設(shè)計(jì)說明書讀（203頁珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、 目錄 第一章緒論1 1.1 項(xiàng)目概況1 1.2 項(xiàng)目設(shè)計(jì)依據(jù)1 1.3 產(chǎn)品簡(jiǎn)介1 1.4 奧美拉唑市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告2 1.4.1 歷史背景2 1.4.2 屬類3 1.4.3 適應(yīng)癥3 1.4.4 市場(chǎng)基本情況介紹3 1.4.5 部分廠家、部分地區(qū)中標(biāo)情況匯總5 1.4.6 注射用奧美拉唑鈉市場(chǎng)情況簡(jiǎn)介6 第二章工藝概述7 2.1 產(chǎn)品工藝特色7 2.2 潔凈級(jí)別設(shè)置7 2.3 產(chǎn)品工藝簡(jiǎn)述及要求8 2.3 工藝過程簡(jiǎn)介8 2.3.1 原輔料的準(zhǔn)備與稱量8 2.3.2 藥液的配制8 2.3.3 膠塞、鋁蓋的清洗8 2.3.4 安瓿的洗、烘、灌封聯(lián)動(dòng)生

2、產(chǎn)過程10 2.3.5 凍干工序10 2.3.6 扎蓋、噴碼、燈檢11 2.4 工藝過程主要危險(xiǎn)及污染防治11 工藝過程主要危險(xiǎn)防治11 凍干針劑的防污染問題12 第三章物料衡算13 3.1 處方選擇13 3.2 物料衡算基礎(chǔ)14 物料衡算的依據(jù)15 3.2.2 物料衡算的基準(zhǔn)15 衡算方法和步驟15 3.3 本設(shè)計(jì)項(xiàng)目中配料的物料衡算16 3.3.1 設(shè)計(jì)規(guī)模16 物料衡算16 包裝材料消耗定額17 3.4 本設(shè)計(jì)能量衡算18 3.4.1 概述18 3.4.2 基本原理19 3.4.3 能量衡算19 第四章廠址選擇24 4.1 廠址選擇相關(guān)章程24

3、 4.2 選擇廠址25 4.3 選址原則26 4.3.1 政策支持26 4.3.2 廠址位置26 4.3.3 水、電、汽供給充足27 4.3.4 節(jié)約用地，珍惜土地27 4.3.5 考慮自然災(zāi)害27 4.3.6 應(yīng)有長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展的余地27 第五章設(shè)備選型概述28 5.1 凍干核心區(qū)域工藝流程28 5.2 工藝設(shè)備流程圖28 5.3 工藝設(shè)備選型與布置原則28 5.4 制劑設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)實(shí)現(xiàn)機(jī)械化、自動(dòng)化、程序化和智能化30 第六章配液系統(tǒng)與稀配罐設(shè)計(jì)31 6.1 GMP關(guān)于藥液配制的規(guī)定31 6.2 配液流程31 6.2.1 物料用量31 6.2.2 配液中關(guān)鍵控制因

4、素32 6.3 設(shè)備選型34 6.3.1 罐體34 6.3.2 管道的選擇38 6.3.3 衛(wèi)生泵的選取42 6.3.4 過濾器的選取44 6.4 CIP與SIP46 6.4.1 化學(xué)在線清洗技術(shù)46 6.4.2 CIP清洗裝置47 6.4.3 CIP清洗與SIP滅菌過程48 6.4.4 清洗液儲(chǔ)罐選型50 6.4.5 清洗管路和閥門50 6.5 控制點(diǎn)設(shè)計(jì)51 6.5.1 工業(yè)生產(chǎn)過程控制簡(jiǎn)介51 6.5.2 儀表及自動(dòng)控制52 6.6 配液罐的設(shè)計(jì)和選型56 配液罐簡(jiǎn)介56 6.6.2 配液罐的設(shè)計(jì)56 6.6.3 CIP SIP的設(shè)計(jì)57 6.6.

5、4 配液罐的選擇60 第七章西林瓶鋁蓋和膠塞處理設(shè)備61 7.1 西林瓶選取61 7.2 膠塞清洗滅菌設(shè)備61 7.2.1 工藝簡(jiǎn)述61 7.2.2 膠塞對(duì)凍干產(chǎn)品的污染61 7.2.3 膠塞的放置位置63 7.2.4 膠塞清洗設(shè)備分類63 膠塞清洗滅菌設(shè)備選型說明64 7.2.6 膠塞清洗滅菌設(shè)備簡(jiǎn)介及參數(shù)64 7.3 鋁蓋清洗設(shè)備、烘干設(shè)備66 7.3.1 鋁蓋清洗、滅菌、烘干設(shè)備選型說明66 7.3.2 BQLG鋁蓋清洗烘干機(jī)簡(jiǎn)介及設(shè)備參數(shù)66 7.4 西林瓶自動(dòng)理瓶機(jī)67 7.5 貼簽機(jī)68 7.6 西林瓶包裝自動(dòng)生產(chǎn)線69 第八章冷凍干燥設(shè)備設(shè)計(jì)及選

6、型說明71 8.1凍干機(jī)結(jié)構(gòu)71 8.1.1 凍干機(jī)工作流程71 　冷阱72 8.1.3 壓塞機(jī)構(gòu)73 醫(yī)藥凍干機(jī)的控制系統(tǒng)和安全保護(hù)裝置74 三重?zé)峤粨Q捕集器及其制冷系統(tǒng)74 中間取樣裝置75 8.1.7 制品干燥用輔助托盤75 8.2凍干工藝流程75 8.3 凍干設(shè)備及處的環(huán)境77 8.4 冷凍干燥腔室的泄漏78 8.5 干燥腔室壓力的控制和測(cè)量78 8.6 凍干機(jī)選型79 8.7噴碼機(jī)選型81 8.7.1 R44噴碼機(jī)簡(jiǎn)介81 8.7.2 R44工業(yè)噴碼機(jī)控制系統(tǒng)特征參數(shù)說明81 8.7.3 FPS高級(jí)供墨系統(tǒng)特征參數(shù)說明81 8.7.4 8000

7、系列噴頭特征參數(shù)說明82 8.8 燈檢機(jī)選型82 8.8.1 設(shè)備特點(diǎn)82 設(shè)備主要技術(shù)參數(shù)83 第九章西林瓶處理聯(lián)線設(shè)備選型說明84 9.1清洗設(shè)備84 超聲波洗瓶機(jī)有特點(diǎn)84 9.1.2 超聲波洗瓶機(jī)工作原理84 9.1.3 超聲波洗瓶機(jī)洗瓶工藝過程85 9.2 滅菌設(shè)備86 干熱滅菌技術(shù)參數(shù)86 干熱滅菌設(shè)備分類87 9.3 藥液管裝設(shè)備87 9.3.1 灌裝設(shè)備概述87 灌裝工藝要求88 灌裝過程的無菌保證88 9.3.4 制品裝量精度89 9.4 軋蓋設(shè)備89 軋蓋機(jī)的分類89 9.4.3 軋蓋過程90 9.5 洗、烘、灌加塞聯(lián)動(dòng)線90 工藝

8、流程91 工作原理93 主要性能特點(diǎn)94 第十章公用介質(zhì)95 10.1 水系統(tǒng)概述95 10.2制藥用水分類與選擇95 制藥用水分類95 中國(guó)制藥工藝用水選擇96 10.3 純化水的制備97 制藥工藝用水的質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)97 純化水的制備方法的選擇97 反滲透法介紹100 用反滲透法制純化設(shè)備的選擇101 10.3.5 儲(chǔ)罐及其選擇105 純化水的儲(chǔ)存方式107 10.3.7 純化水分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)107 10.4 注射用水的要求112 注射用水制備方法的選擇113 多效蒸餾水機(jī)114 多效蒸餾水機(jī)的選擇114 10.4.7 儲(chǔ)罐及其選擇115 10.4.

9、8 注射水水的儲(chǔ)存118 10.4.9 注射水分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)118 0 配水系統(tǒng)的循環(huán)方式120 換熱器123 10.4.12 配水管道及閥門124 10.4.13 使用點(diǎn)125 10.4.14 監(jiān)控和控制系統(tǒng)127 10.4.15 制藥用水系統(tǒng)的消毒、滅菌127 10.5滅菌注射水的制備128 10.5.1 GMP對(duì)滅菌注射水的要求128 滅菌注射用水的制備128 10.6 純蒸汽的制備129 純蒸汽發(fā)生器129 10.6.2 用途130 純蒸汽設(shè)備的選擇130 主要指標(biāo)131 配送系統(tǒng)132 10.7整個(gè)水系統(tǒng)設(shè)備一覽表133 10.8壓縮空氣135

10、10.8.1 用途135 10.8.2 系統(tǒng)合并136 設(shè)計(jì)指標(biāo)136 10.8.4 系統(tǒng)流程和說明139 10.8.5 設(shè)備的選型141 10.8.6 壓縮空氣輸送系統(tǒng)管道設(shè)計(jì)146 10.9 氮?dú)庀到y(tǒng)147 10.9.1 概述147 10.9.2 氮?dú)獾馁|(zhì)量147 10.9.3 氮?dú)獾膬艋幚?49 10.9.4 氮?dú)獾闹苽洹①A存與輸配149 第十一章空調(diào)工程150 11.1 工程概況150 11.2 工程設(shè)計(jì)條件150 11.2.1.基本氣象參數(shù)150 11.2.2 室內(nèi)設(shè)計(jì)參數(shù)151 11.3 設(shè)計(jì)要求151 11.3.1 室內(nèi)空調(diào)房間設(shè)計(jì)參數(shù)要求15

11、1 11.3.2 《潔凈室廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》50073—2008要求151 11.3.4 GMP要求156 11.4 工程計(jì)算156 11.4.1 冷負(fù)荷計(jì)算156 11.4.2 熱負(fù)荷計(jì)算158 11.4.3 計(jì)算部分159 11.5 設(shè)計(jì)參數(shù)165 11.5.1 空調(diào)類型與房間參數(shù)165 11.6 空調(diào)系統(tǒng)的選擇167 11.6.1 潔凈空調(diào)系統(tǒng)簡(jiǎn)介167 11.6.2 空調(diào)系統(tǒng)的選擇167 11.6.3 潔凈廠房送風(fēng)系統(tǒng)167 11.7 凈化空調(diào)系統(tǒng)三種形式的比較與選取169 11.7.1 綜合比較169 11.7.2 施工周期比較170 11.7.3 運(yùn)行能

12、耗及日常維護(hù)170 11.7.4 靈活性170 11.8 潔凈車間的氣流組織形式170 11.8.1 送風(fēng)量與換氣次數(shù)170 11.8.2 新風(fēng)流量的確定171 11.8.3 潔凈車間風(fēng)量計(jì)算結(jié)果172 11.9 設(shè)備選型173 綜合數(shù)據(jù)173 11.9.2 設(shè)備選型174 11.10 制冷卻裝置的選擇176 制冷卻裝置簡(jiǎn)介176 11.10.2 設(shè)備選型178 11.11 空調(diào)系統(tǒng)的熱媒及加熱器類型178 11.12 管道保溫、防腐處理178 11.12.1 保溫178 11.12.2 防腐措施179 11.12.3 油漆179 第十二章 FLUENT181

13、 12.1 概述181 12.2 FLUENT 軟件介紹181 12.3 FLUENT模擬183 12.3.1 配液罐選型校驗(yàn)183 12.3.2 空調(diào)房間（潔凈度最高）氣流場(chǎng)模擬186 12.3.3 RABS氣場(chǎng)模擬193 第十三章控制工程196 13.1 概述196 13.2 儀表設(shè)計(jì)以及選型的原則196 13.2.1 GMP要求196 13.2.3 主要儀表選型197 13.3 控制方案198 13.3.1 衛(wèi)生泵與鼓風(fēng)機(jī)的控制198 13.3.2 儲(chǔ)罐的控制199 第十四章潔凈廠房布置200 14.1 設(shè)計(jì)依據(jù)200 14.2 設(shè)計(jì)范圍200 14.

14、3 潔凈平面布置原則200 14.3.1 總則200 14.3.2 布置的一般原則200 14.4 總體布置201 14.4.1 潔凈廠房的位置選擇201 14.4.2 潔凈區(qū)布置方案201 14.4.3 布置說明202 14.4.4 車間內(nèi)部壓差說明207 14.4.5 人流與物流208 14.4.6 設(shè)備布置210 14.4.7 建筑安全設(shè)計(jì)210 第十五章主要建筑材料213 15.1 潔凈廠房建筑材料選擇相關(guān)章程213 15.2 防火與建筑材料213 15.2.1 吊頂與隔墻213 15.2.2 隔墻的性能也是影響火勢(shì)蔓延的重要因素214 15.2.3 其

15、他裝修材料214 15.3 地面材料214 15.3.1 雙層地面215 15.3.2 水磨石地面215 15.3.3 涂料地面215 15.3. 4 卷材板材地面215 15.3.5 耐酸瓷板地面215 15.3.6 玻璃鋼地面215 15.3.7 環(huán)氧地面215 15.4 墻體材料217 15.5 天棚材料218 15.5.1 潔凈室內(nèi)墻壁和頂棚的裝修218 15.5.2 一般的天花板材料218 15.6 墻面219 15.6.1 涂料219 15.6.2 板材220 15.6.3 卷材220 15.7 門220 15.7.1 鋼門220 15.7.2

16、 鋁合金門220 15.7.3 鋼板門220 15.7.4 蜂窩貼塑門220 15.8 窗221 15.9 嵌填用密封材料221 15.9.1 使用條件與性能要求221 15.9.2 常用的密封嵌縫材料221 第十六章車間管理模式223 16.1 公司的管理模式223 16.2 車間組織機(jī)構(gòu)224 各職位責(zé)任224 16.3 生產(chǎn)班制226 16.4 放假制度227 、國(guó)家法定節(jié)假日227 16.4.2 換休假227 16.4.3 事假228 16.4.4 病假228 16.4.5 年假228 16.4.6 婚嫁228 16.4.7 工傷假229 16.

17、4.8 喪假229 16.4.9 產(chǎn)檢假229 16.4.10 產(chǎn)假、流產(chǎn)假、哺乳假（適用于符合國(guó)家計(jì)劃生育政策的員工）229 16.4.11 公假229 16.4.12 公司假229 第十七章車間消防與環(huán)境保護(hù)230 17.1 GMP中對(duì)車間消防的相關(guān)規(guī)定230 防火和疏散230 17.1.2消防設(shè)施231 17.2 車間消防231 17.2.1 潔凈廠房防火設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)231 設(shè)計(jì)依據(jù)234 火災(zāi)自動(dòng)報(bào)警系統(tǒng)234 第十八章供電和通信工程235 18.1 供電工程235 18.1.1 工廠供電的意義和要求235 18.1.2 制藥車間供電設(shè)計(jì)的一般原則23

18、5 18.1.3 供電工程選擇236 18.1.7 主結(jié)線方案的選擇236 18.1.8 導(dǎo)線、電纜的選擇238 18.1.9 高、低壓設(shè)備的選擇238 18.1.10 變壓器的繼電保護(hù)239 18.1.11 電測(cè)量?jī)x表與絕緣監(jiān)視裝置240 18.2 通信工程242 18.2.1 規(guī)范242 18.2.2 電信設(shè)備243 第一章 緒論 1.1 項(xiàng)目概況 本項(xiàng)目靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑車間工程設(shè)計(jì)。生產(chǎn)方式采用間歇式生產(chǎn)間歇操作是我國(guó)制劑工業(yè)目前采用的主要操作方式。這主要是受制劑產(chǎn)品的產(chǎn)量小，國(guó)產(chǎn)化連續(xù)操作設(shè)備尚未成熟，原輔料質(zhì)量不穩(wěn)定，技術(shù)工藝條件

19、及產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格等因素影響。 年工作日：250天 日工作制：每天三班，每班8小時(shí) 年生產(chǎn)能力：2000萬支 外包方式：10瓶一小盒、10小盒一大盒、10大盒一箱 1.2 項(xiàng)目設(shè)計(jì)依據(jù) 《2011年東富龍杯全國(guó)大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽任務(wù)書》 《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年） 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）（2010年修訂） 《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》,GB50457-2008 《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》 1.3 產(chǎn)品簡(jiǎn)介 本品通俗命名為奧美拉鈉，化學(xué)系統(tǒng)命名為5-甲氧-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-

20、1H-苯并咪唑鈉一水合物。分子式為C17H18N3NaO3S·H2O ，分子量為385.41。奧美拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑，能特異性地作用于胃粘膜壁細(xì)胞，抑制胃酸分泌，臨床上主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍，反流性食管炎等。奧美拉唑有腸溶片劑、腸溶膠囊劑和靜脈滴注劑等劑型產(chǎn)品，注射劑適用于急性胃粘膜病變，消化性潰瘍引起的急性上消化道出血和不適合口服的重癥患者。 奧美拉唑在水中的溶解度為0.5㎎/ml，其鈉鹽溶解度顯著增加，奧美拉唑鈉鹽穩(wěn)定性受溶液pH值、光照、金屬離子、溫度等多種因素的影響。特別是在酸性條件下時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，出現(xiàn)聚合和變色現(xiàn)象，因此本品用凍干法制成粉針劑供臨床使用。

21、 靜脈滴注每瓶含奧美拉唑鈉42.6mg（相當(dāng)于奧美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二鈉1.5mg以及調(diào)節(jié)pH值為10.5-11.0之間的氫氧化鈉適量；附有10ml專用溶媒，為等滲的滅菌生理鹽水，調(diào)節(jié)pH值為10.5-11.0之間的氫氧化鈉適量。 奧美拉唑注射液說明書規(guī)定：本品用溶媒溶解后及時(shí)加入0.9%氯化鈉注射液100ml或5%葡萄糖注射液中稀釋后靜滴，靜注時(shí)間不得少于20min，要求稀釋后在4h內(nèi)使用完畢。我國(guó)藥典規(guī)定葡萄糖注射液pH值為3.2～5.5，生產(chǎn)廠家一般控制在4左右，氯化鈉注射液的pH值為4.5～7.0，一般控制在6，因此奧美拉唑在pH值較高的0.9%氯化鈉注射液比酸性的5

22、%葡萄糖輸液中更為穩(wěn)定。為此，配置輸液時(shí)應(yīng)遵循以下幾點(diǎn)要求： (1) 用pH值較高的0.9%氯化鈉注射液和溶解好的奧美拉唑注射液來配置輸液最好。 (2) 0.9%氯化鈉輸液體積以100ml為宜，如使用250ml或500ml輸液，由于配置后pH值降低，增加了溶液不穩(wěn)定性，且滴注時(shí)間延長(zhǎng)更容易變色。 (3) 奧美拉唑注射液應(yīng)單獨(dú)使用，配好的輸液不應(yīng)再添加其他藥物。 (4) 配置奧美拉唑使用的一次性注射器及輸液器應(yīng)單獨(dú)使用，不宜接觸其他藥液。 (5) 本品輸液應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配。配置好的輸液應(yīng)在2h內(nèi)用完。 (6) 在整個(gè)靜脈滴注過程中應(yīng)注意避光。 1.4 奧美拉唑市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告 1.4.1

23、歷史背景 奧美拉唑是1987年在瑞典首次推出的第一代質(zhì)子泵抑制藥，在1992年法國(guó)上市了蘭索拉唑，接著泮多拉唑和雷貝拉唑又被推入大多數(shù)市場(chǎng)。 自1997年本品的銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)中躍居首位，超過了原排名第一的雷尼替丁。 最早由阿斯利康開發(fā)銷售。于1998年、1999年、2000年連續(xù)三年排在全球暢銷藥之首。 1.4.2 屬類 奧美拉唑?qū)儆诳節(jié)兯幬?。抗消化性潰瘍藥物一般分為：抗酸藥、抑制胃酸分泌藥、增?qiáng)胃粘膜屏蔽功能藥物、抗幽門螺桿菌藥物等四大類。 奧美拉唑?qū)儆谝种莆杆岱置谒?。抑制胃酸分泌藥根?jù)其作用機(jī)理主要分H2受體阻斷藥、H+-K+-ATP酶抑制劑（質(zhì)子泵抑制劑）、M膽

24、堿受體阻斷藥等三個(gè)類別。其中以質(zhì)子泵抑制劑占據(jù)市場(chǎng)份額為最大。奧美拉唑?qū)儆贖+-K+-ATP酶抑制劑（質(zhì)子泵抑制劑）。奧美拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑中第一代藥物，經(jīng)典藥物。 1.4.3 適應(yīng)癥 在化合物中，結(jié)構(gòu)決定功能，奧美拉唑在體外無活性，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，在H+的作用下，轉(zhuǎn)化成一系列活性代謝物，其中之一為次磺酰胺，與H+-K+-ATP酶上的硫基作用，形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，使H+-K+-ATP酶失活，產(chǎn)生抑制的作用。 根據(jù)以上原理，奧美拉唑的適應(yīng)癥一般有：可用與治療消化性潰瘍出血，吻合口潰瘍出血；應(yīng)激狀態(tài)時(shí)并發(fā)的急性胃黏膜損害，和非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；亦常用于預(yù)防重癥疾病（如腦出血

25、，嚴(yán)重創(chuàng)傷等）胃手術(shù)后預(yù)防再出血等；全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。 1.4.4 市場(chǎng)基本情況介紹 (1) 本品為醫(yī)保乙類，無限制適用范圍。 (2) 截止2011年3月，SFDA審核通過的批文數(shù)為136個(gè)。注冊(cè)的頂峰時(shí)間在2005年，該年度共獲批47個(gè)批文，2006年次之，為26個(gè)批文獲得審核。2010年審核通過的批文為3個(gè)。 (3) 主要規(guī)格有：20mg、40mg、60mg，以40mg最為普遍，中標(biāo)數(shù)以40mg為主。占較大市場(chǎng)份額。 (4) 價(jià)格信息： 20mg江蘇省定價(jià)在60元左右，根據(jù)不同企業(yè)的不同情況而定 表1-1 20mg藥品江蘇省定價(jià)表

26、 表1-2 40mg藥品江蘇省定價(jià)表 表1-3 原研藥廠家阿斯利康40mg藥品的定價(jià)表 1.4.5 部分廠家、部分地區(qū)中標(biāo)情況匯總 表1-4 部分中標(biāo)情況匯總 廠家 規(guī)格 中標(biāo)地區(qū) 中標(biāo)價(jià)格 常州四藥 40mg 江蘇 51.88 武漢八福 40mg 江蘇 31.68 阿斯利康 40mg 江蘇 124.23 蘇州二葉 40mg 江蘇 20.10 麗珠集團(tuán) 40mg 江蘇 15．00 蘇州第六制藥廠 40mg 江蘇 48.10 江蘇奧賽康 40mg 江蘇 38.50 江蘇奧賽康 40mg 浙江 82.52 開封康諾

27、40mg 浙江 55.39 阿斯利康 40mg 山東 123.00 江蘇奧賽康 40mg 山東 68.00 晉城海斯 40mg 山東 61.00 晉城海斯 20mg 山東 35.80 武漢普生 60mg 山東 56.00 山東羅欣 20mg 安徽 11.80 汕頭八達(dá)制藥 20mg 安徽 19.89 海南靈康 20mg 安徽 15.00 北京凱因生物技術(shù) 40mg 安徽 4.90 浙江亞泰 40mg 安徽 9.70 上海第一生化藥業(yè) 40mg 安徽 15.50 1.4.6 注射用奧美拉唑鈉市場(chǎng)情況簡(jiǎn)介

28、 (1) 奧美拉唑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局 表1-5 奧美拉唑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)情況 廠家 規(guī)格/劑型 商品名 市場(chǎng)份額 2007 2008 金額增長(zhǎng) 阿斯利康 10mg/20mg/40mg，注射劑/片劑 洛賽克 39.86% 48.01% 46.49% 揚(yáng)州奧賽康 20mg/40mg，注射劑/片劑 奧西康 10.7% 16.35% 85.92% 常州四藥 10mg/20mg/40mg，注射劑/片劑 奧克 14.97% 16.11% 30.91% 注：2003年-2009年之間，其競(jìng)爭(zhēng)格局基本保持此態(tài)勢(shì)。 (2) 奧美拉唑是最成功的質(zhì)子泵抑制劑，其世

29、界專利保護(hù)于2001年4月到期，美國(guó)市場(chǎng)的專利于2001年10月底到期。該品2002年全球銷售46.23億美元，2003年大幅下降，2004年持續(xù)下降24%，2005年同比又下降17%。中國(guó)市場(chǎng)情況相反，2003、2004、2005年三年均呈遞增趨勢(shì) 第二章 工藝概述 2.1 產(chǎn)品工藝特色 冷凍干燥工藝是以高真空、低溫方式進(jìn)行物料干燥的工藝。其原理是將經(jīng)無菌過濾及灌注后的物料在低溫下凍結(jié)，抽真空成固體，再在一定真空度和低溫下使水分從凍結(jié)狀態(tài)下直接進(jìn)行升華干燥。其產(chǎn)品具有以下特點(diǎn)： (1) 因物料處于冷凍狀態(tài)下干燥，水分以冰的形式直接升華成水蒸氣，不產(chǎn)生形狀收縮，故物料的物理結(jié)構(gòu)和分

30、子結(jié)構(gòu)變化極小。 (2) 物料在低真空條件下進(jìn)行干燥操作，所以物料能在保持原來性質(zhì)的條件下長(zhǎng)期保存，產(chǎn)品十分穩(wěn)定。 (3) 干燥后物料組織的多孔性能不變，所以如果添加水，也可在短時(shí)間內(nèi)回復(fù)干燥前的狀態(tài)。 (4) 干燥后物料的殘存水分很低，如果防濕包裝良好，可在常溫下長(zhǎng)時(shí)間貯存。 (5) 藥劑的定量配制為水溶液調(diào)制并定量灌注，比普通粉體準(zhǔn)確。使用時(shí)復(fù)溶性優(yōu)良。 (6) 本品生產(chǎn)過程中容易實(shí)現(xiàn)無菌操作，冷凍干燥工序是凍干制劑的后期工序，藥液配制和灌裝容易實(shí)現(xiàn)無菌化生產(chǎn)，對(duì)操作人員無菌化和一次大量處理都比較方便。 2.2 潔凈級(jí)別設(shè)置 凍干粉針劑

31、屬于非最終滅菌的無菌制劑，GMP附錄規(guī)定：非最終滅菌無菌制劑的灌封、壓塞和直接接觸藥品的包裝材料最終清洗后的暴露環(huán)境應(yīng)設(shè)置為A級(jí)或B級(jí)背景下局部A級(jí)。軋蓋、直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗的最低要求為C級(jí)。這里把灌封間設(shè)計(jì)為A級(jí)，洗瓶和洗膠塞間設(shè)計(jì)為C級(jí)，配制、軋蓋及其他輔助房間設(shè)計(jì)為B級(jí)。把軋蓋間放在A級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)，主要是基于以下考慮：①所用鋁蓋經(jīng)過專用清洗、烘干、滅菌設(shè)備清洗滅菌后進(jìn)入軋蓋間，不會(huì)引入外來污染；②在凈化通風(fēng)設(shè)計(jì)中，保證軋蓋間與潔凈廊和灌封間之間維持相對(duì)負(fù)壓，減少對(duì)潔凈區(qū)的污染；③可以節(jié)省一套更衣系統(tǒng)，更利于合理利用車間有效面積。 2.3 產(chǎn)品工藝簡(jiǎn)述及要求 將生產(chǎn)所需西

32、林瓶、膠塞、鋁蓋等用具進(jìn)行清洗和無菌處理。按處方量稱取原輔料(將奧美拉唑鈉折算后投藥)。將輔料加入無菌注射用水中，攪拌溶解。將按處方稱量的奧美拉唑鈉加入到上述濾液中，攪拌使溶解完全。補(bǔ)加無菌注射用水至全量，攪拌使混合均勻。檢查藥液澄明度并將藥液灌裝于西林瓶中。將樣品放入凍干機(jī)冷凍干燥。凍干結(jié)束，樣品加塞，壓蓋。成品全檢，包裝入庫(kù)。圖2-1為凍干粉針劑工藝流程圖。 2.3 工藝過程簡(jiǎn)介 2.3.1 原輔料的準(zhǔn)備與稱量 本車間原料必須符合《中國(guó)藥典》所規(guī)定的各項(xiàng)雜質(zhì)檢查與含量限度。物料是指原輔料、包材及進(jìn)入潔凈區(qū)的容器具、模具等其他用品。物料進(jìn)入潔凈區(qū)之前需在外清間對(duì)外包裝進(jìn)行必要的處理，清

33、潔并剝?yōu)橥獍b，對(duì)于不能拆為外包裝的應(yīng)清潔或擦拭，保證其表面干凈，然后經(jīng)緩沖間進(jìn)入潔凈區(qū)。原輔料從暫存室送至稱量室，在A級(jí)層流罩下拆包進(jìn)行稱量。用無菌塑料封口袋盛裝好后送至配液室待用。 2.3.2 藥液的配制 (1) 檢查各設(shè)備的完整性。 (2) 將按處方量稱量好的原輔料在C級(jí)層流罩的保護(hù)下加入濃配灌，攪拌溶解，加入適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至10.5～11.0。 (3) 將(1)項(xiàng)中攪拌均勻的溶液中加0.15%活性炭，室溫?cái)嚢?5min，脫炭過濾。 (4) 檢查濾液質(zhì)量和過濾器的完整性，合格后將脫炭后的濾液輸送至稀配罐。 (5) 將稀配溶液經(jīng)除菌過濾及保安過濾后，取樣檢測(cè)溶液澄明度、

34、pH值及含量合格后，送至灌裝室備用。 2.3.3 膠塞、鋁蓋的清洗 (1) 在膠塞拆外包室拆除最外層包裝，同時(shí)對(duì)裝膠塞的內(nèi)包裝的表面進(jìn)行清潔，用傳遞窗將其運(yùn)送到膠塞暫存室。 (9) 從膠塞暫存室取出送至膠塞清洗滅菌室，拆除內(nèi)包裝，將膠塞直接傾倒入膠塞清洗滅菌一體化設(shè)備，進(jìn)行清洗滅菌。 (3) 將注射水、純化水用水經(jīng)0.45μm過濾器過濾后送至膠塞清洗機(jī)對(duì)膠塞進(jìn)行清洗，清洗后取膠塞清洗水進(jìn)行澄明度檢查合格后，對(duì)膠塞進(jìn)行干燥滅菌。 (4) 用備用的無菌塑料呼吸袋盛裝清潔滅菌后的膠塞,人工輸送至灌裝半加塞間，進(jìn)行灌裝半加塞。 鋁蓋 西林瓶 EDTA等 奧美拉唑 注射水 膠塞

35、滅菌 純化水洗 注射用水洗 粗洗 配液 稱量 酸堿處理 干熱滅菌 純化水洗 入庫(kù) 注射用水洗 除菌過濾* 灌裝* 冷凍干燥* 待驗(yàn) 貼簽 裝箱 壓塞* 壓蓋 目檢 裝盒 干燥 半壓塞* 蒸汽滅菌 圖2-1 凍干粉針劑工藝流程圖 (6) 將注射用水、純化用水經(jīng)0.45μm過濾器過濾后送至鋁蓋清洗機(jī)對(duì)鋁蓋進(jìn)行清洗，清洗后取鋁蓋清洗水進(jìn)行澄明度檢查合格后，對(duì)鋁蓋進(jìn)行濕法滅菌。 2.3.4 安瓿的洗、烘、灌封聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)過程 西林瓶作為盛放藥液用品的容器，在其制造及運(yùn)輸過程中難免會(huì)被微生物及塵埃粒子所污染，西林瓶在外脫包裝室脫為外包裝并對(duì)內(nèi)包裝

36、進(jìn)行清洗，傳送至理瓶機(jī)（107）理瓶后，送至洗、烘、灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)（108）用注射用水、純化水分別通過0.45μm過濾器過濾檢查澄明度合格后，將西林瓶進(jìn)行洗滌。清潔完成檢查澄明度合格后，輸入A級(jí)層流保護(hù)下的隧道滅菌干燥箱內(nèi)進(jìn)行干燥滅菌。 烘干滅菌以及藥液灌封三個(gè)步驟聯(lián)合起來的生產(chǎn)線，實(shí)現(xiàn)了凍干制劑生產(chǎn)承前聯(lián)后同步協(xié)調(diào)操作。 2.3.5 凍干工序 經(jīng)灌裝后西林瓶聚集在近灌裝機(jī)的裝載臺(tái)上，AVG小車?？吭谠谘b載臺(tái)，然后通過一塊平板把一定量的西林瓶裝上小車，并將對(duì)小車裝料的門關(guān)閉，小車運(yùn)行至凍干機(jī)（110）的前面。當(dāng)某一塊板層運(yùn)行到上料小門的位置時(shí)，上料小門打開，西林瓶通過小門裝到板層上。但此系統(tǒng)每

37、次只能對(duì)一塊板層進(jìn)行加料，加料完后小車再次回到西林瓶裝料處反復(fù)進(jìn)行以上過程，直至整個(gè)凍干機(jī)裝滿。凍干過程結(jié)束后，西林瓶在輕微的加壓下自動(dòng)壓塞，小車回到裝料小門處，小門打開，小車和第一塊板層對(duì)接，然后有一套機(jī)械的回收裝置進(jìn)入凍干機(jī)把西林瓶再回收到小車上，凍干機(jī)小門關(guān)閉，小車移動(dòng)至卸料區(qū)進(jìn)行卸料，此過程反復(fù)循環(huán)直至卸空整臺(tái)凍干機(jī)。 凍干具體流程：首先將制品冷凍至-40℃，保溫2h；再將冷凝器溫度降至-55℃以下，開啟真空泵將真空度降至10Pa以下對(duì)制品進(jìn)行升華干燥，此過程，制品溫度從-40℃慢慢升至-5℃，干燥箱真空度維持在10Pa以下，需時(shí)約15小時(shí)，當(dāng)制品溫度升至-5℃，制品冰層全部消失后進(jìn)

38、入制品升溫干燥過程，此時(shí)將擱板溫度逐漸升至35℃，冷凝器溫度仍保持-55℃，干燥箱真空度在10Pa以下，制品在此條件下溫度逐漸升高至25℃并保持恒定。約8小時(shí)左右，當(dāng)關(guān)閉大蝶閥干燥箱真空度3min內(nèi)變化不超過3Pa時(shí)，可判定冷凍干燥全過程結(jié)束，總需時(shí)約25小時(shí)左右。 2.3.6 扎蓋、噴碼、燈檢 從凍干機(jī)出來的西林瓶送至軋蓋機(jī)（111）在A級(jí)送風(fēng)的保護(hù)下進(jìn)行扎蓋。扎蓋后送至帖簽機(jī)（114）進(jìn)行帖簽，最后送至包裝工作臺(tái)(115)進(jìn)行包裝。 圖2-2 工藝管道流程圖 2.4 工藝過程主要危險(xiǎn)及污染防治 2.4.1工藝過程主要危險(xiǎn)防治 (1) 氣體及液體輸送過程在化工生產(chǎn)中，經(jīng)常要將各種

39、原料、產(chǎn)品、副產(chǎn)品輸送到相關(guān)工序。在輸送過程中，要注意危險(xiǎn)品的輸送安全。液態(tài)物料盡量借助位能沿管道向低處輸送，不可采用壓縮空氣壓送，全程連接要緊密、牢固。氣體物料的輸送要采用壓縮機(jī)，避免吸入空氣，要配備回閥、水封、阻火器等安全裝置。 (2) 加熱及干燥過程化工生產(chǎn)中，加熱和干燥是經(jīng)常采用的工序。加熱過程中要嚴(yán)格按照規(guī)定控制溫度的范圍和升溫速度，盡量避免直接加熱，必要時(shí)采用像惰性氣體保護(hù)一類的措施。干燥過程中要嚴(yán)格控制干燥溫度，保證物料受熱的均勻性，防止局部過熱造成物料分解爆炸控制并處理好因干燥散發(fā)出來的有害氣體。 2.4.2凍干針劑的防污染問題 為了保證凍干針劑的生產(chǎn)質(zhì)量，對(duì)凍干設(shè)備的設(shè)

40、計(jì)、安裝、操作等必須保證無菌和防止污染，并定期對(duì)凍干針劑進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝無菌驗(yàn)證。 (1) 西林瓶壓塞機(jī)構(gòu) 采用壓塞，防止干燥后藥品的污染并且方便裝卸產(chǎn)品。 (2) 設(shè)備滅菌 凍干機(jī)、管線、冷凝器、液壓活塞桿等均需滅菌，應(yīng)該采用蒸汽滅菌法此時(shí)設(shè)備內(nèi)不能積存冷凝水。 (3) 凍干箱和冷凝器的連接 凍干箱與冷凝器應(yīng)加閥門，用以保持兩設(shè)備不同的潔凈度。采用液壓或啟動(dòng)閥門。閥門在操作的時(shí)候應(yīng)該緩開以防藥品在容器內(nèi)噴粉；關(guān)閉時(shí)應(yīng)該盡量快，以防停真空泵后外界空氣滲入干燥器。 (4) 就地清洗 在凍干箱密閉的條件下進(jìn)行不需拆卸的就地清洗（CIP），同時(shí) 不妨礙其它崗位的操作。采用CIP沖洗凍干系統(tǒng)，

41、噴射桿和噴嘴安裝在凍干箱及冷凝器內(nèi)，將器壁、擱板、冷凝管等進(jìn)行均勻的表面清洗，并能用蒸汽進(jìn)行就地滅菌，間斷的進(jìn)行水噴射可達(dá)到最佳的清洗效果并減少水的消耗量。 (5) 真空卸壓 真空卸壓時(shí)，排氣管需加過濾器，防止外界污染物質(zhì)進(jìn)入凍干系統(tǒng)，過濾介質(zhì)的過濾效果需能濾過細(xì)菌和微粒。 (6) 管道和出入口 清洗水和蒸汽入口管道必須有坡度，防止積存在管道中。 (7) 凍干機(jī)的裝卸系統(tǒng) 盡量采用自動(dòng)化的裝卸方式，以防止人工裝卸污染產(chǎn)品。 第三章物料衡算 3.1 處方選擇 按照競(jìng)賽組的要求，本設(shè)計(jì)是制取奧美拉唑鈉凍干劑，由于注射劑中的凍干粉針劑比較易于貯藏、方便運(yùn)輸，且更能保證無菌

42、無熱原。根據(jù)其上市規(guī)格，參考其用法用量，并考慮到臨床用藥方便，所研制的注射用奧美拉唑鈉的規(guī)格定為40mg(以奧美拉唑C17H19N303S計(jì))?，F(xiàn)將該凍干劑幾種處方進(jìn)行比較及選擇。 表3-1 產(chǎn)品處方一(生產(chǎn)1瓶) 名稱 用量 奧美拉唑鈉（以奧美拉唑計(jì)） 40mg 甘露醇 150mg 乙二胺四乙酸二鈉 1.5mg NaOH 適量 無菌注射用水 加至2ml 其中甘露醇是作填充劑，乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)是為了防止金屬離子對(duì)藥物自身氧化的催化作用。經(jīng)中試生產(chǎn)及正式批量生產(chǎn)的實(shí)踐驗(yàn)證。該處方設(shè)計(jì)合理，篩選及實(shí)驗(yàn)方法科學(xué)，因此該品種的審批及上市工作得以順利進(jìn)行

43、，取得了較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。 表3-2 產(chǎn)品處方二（生產(chǎn)1000瓶） 名稱 用量 奧美拉唑鈉（以奧美拉唑計(jì)） 20g 甘露醇 100mg 依地蓋酸鈉 0.2g 羥丙基-β-環(huán)糊精 100g 亞硫酸鈉 4g 硼砂-碳酸鈉緩沖劑 適量 無菌注射用水 加至2000L 其中甘露醇做填充劑，依地蓋酸鈉做金屬離子螯合劑，羥丙基-β-環(huán)糊精做穩(wěn)定劑，亞硫酸鈉做抗氧化劑，硼砂-碳酸鈉緩沖劑做pH調(diào)節(jié)劑。采用該處方制得的產(chǎn)品，形狀色澤穩(wěn)定，其具有副作用小，穩(wěn)定性好，復(fù)容性好的優(yōu)點(diǎn)。 表3-3 產(chǎn)品處方三（生產(chǎn)1000瓶） 名稱 用量 奧美拉唑鈉（以奧美拉唑計(jì)

44、） 40g 依地蓋酸鈉 1.5g NaOH 適量 無菌注射用水 加至1000L 其中依地蓋酸鈉做金屬離子耦合劑，NaOH起調(diào)節(jié)pH的作用。本處方制得的產(chǎn)品堿性較強(qiáng)，產(chǎn)品性狀白色疏松狀塊狀，不可見異物等均符合要求。 三種配方從形狀、堿度、可見異度、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)含量進(jìn)行比較， 表3-4 處方一、二、三比較 處方 形狀 堿度 可見異物 不溶性微粒 主要含量% 雜質(zhì)含量% 處方一 白色疏松塊狀 10.83 符合規(guī)定 符合規(guī)定 100.01 0.449 處方二 白色疏松塊狀 7.8 符合規(guī)定 符合規(guī)定 101.9 0.34

45、 處方三 白色疏松塊狀 10.8 符合規(guī)定 符合規(guī)定 100.1 0.22 經(jīng)過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在這個(gè)三個(gè)處方中處方二的綜合效果最好，但是考慮到處方二添加的配料比較多，而且處方一，處方三在各方面的要求均已待到要求，另外配方一是已經(jīng)有比較長(zhǎng)時(shí)間的生產(chǎn)實(shí)際，在各方面表現(xiàn)均較優(yōu)秀，選擇處方一作為本設(shè)計(jì)凍干制劑的處方。即： 表3-5 產(chǎn)品最終處方(生產(chǎn)1瓶) 名稱 用量 奧美拉唑鈉（以奧美拉唑計(jì)） 40mg 甘露醇 150mg 乙二胺四乙酸二鈉 1.5mg NaOH 適量 無菌注射用水 加至2ml 3.2 物料衡算基礎(chǔ) 根據(jù)質(zhì)量守恒定律，以生產(chǎn)過程

46、或生產(chǎn)單元設(shè)備為研究對(duì)象，對(duì)其進(jìn)出口處進(jìn)行定量計(jì)算，稱為物料衡算。通過物料衡算可以計(jì)算原料與產(chǎn)品間的定量轉(zhuǎn)變關(guān)系，以及計(jì)算各種原料的消耗量，各種中間產(chǎn)品、副產(chǎn)品的產(chǎn)量、損耗量及組成等。 3.2.1物料衡算的依據(jù) 物料衡算的基礎(chǔ)是物質(zhì)的質(zhì)量守恒定律，即進(jìn)入一個(gè)系統(tǒng)的全部物料量必等于離開系統(tǒng)的全部物料量，再加上過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。 ∑G1=∑G2+∑G3+∑G4 式中：∑G1——輸人物料量總和； ∑G2——輸出物料量總和； ∑G3——物料損失量總和； ∑G4——物料積累量總和。 當(dāng)系統(tǒng)內(nèi)物料積累量為零時(shí)，上式可以寫成：∑G1=∑G2+∑G3 物料衡算是所有工

47、藝計(jì)算的基礎(chǔ)，通過物料衡算可確定設(shè)備容積、臺(tái)數(shù)、主要尺寸，同時(shí)可進(jìn)行熱量衡算、管路尺寸計(jì)算等。 3.2.2 物料衡算的基準(zhǔn) (1) 對(duì)于間歇式操作的過程，常采用一批原料為基準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算。 (2) 對(duì)于連續(xù)式操作的過程，可以采用單位時(shí)間產(chǎn)品數(shù)量或原料量為基準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算。物料計(jì)算的結(jié)果應(yīng)列成原材料消耗定額及消耗量表。 消耗定額是指每噸產(chǎn)品或以一定量的產(chǎn)品(如每千克針劑、每萬片藥片等)所消耗的原材料量；而消耗量是指以每年或每日等時(shí)間所消耗的原材料量。 制劑車間的消耗定額及消耗量計(jì)算時(shí)應(yīng)把原料、輔料及主要包裝材料一起算入。 3.2.3衡算方法和步驟 (

48、1) 明確衡算目的。 (2) 確衡算對(duì)象，劃定衡算范圍，繪出物料衡算示意圖，并在圖上標(biāo)注與物料衡算有關(guān)的已知和未知的數(shù)據(jù)。 (3) 收集與物料衡算有關(guān)的計(jì)算數(shù)據(jù)，包括生產(chǎn)規(guī)模和年生產(chǎn)日；原輔料、中間體及產(chǎn)品的規(guī)格；有關(guān)的定額和消耗指標(biāo)；有關(guān)的物理化學(xué)常數(shù)。 (4) 選定衡算基準(zhǔn)。 (5) 列出物料平衡方程式，進(jìn)行物料衡算。 (6) 編制物料平衡表。 3.3 本設(shè)計(jì)項(xiàng)目中配料的物料衡算 3.3.1 設(shè)計(jì)規(guī)模 (1) 年生產(chǎn)能力：2000萬支/年 (2) 包裝規(guī)格：42.6mg/5ml西林瓶 (3) 外包形式：10瓶/小

49、盒、10小盒/大盒、10大盒/箱 (4) 年工作日：250天 (5) 生產(chǎn)班別：其中凍干工序3班/天、其它崗位1班/天； (6) 凍干時(shí)間：13.4生產(chǎn)周期 以生產(chǎn)一批次（一臺(tái)凍干箱）8萬支計(jì)算：菌檢需要7天，產(chǎn)品生產(chǎn)周期10天，其中：洗瓶洗塞第1天，配制第1天，灌裝第1天，冷凍干燥第1-2天，軋蓋第2天，燈檢第3天，包裝第4天，成品檢驗(yàn)第2-10批/天。 按照設(shè)計(jì)要求的規(guī)定一年有250是個(gè)工作日，每個(gè)工作日生產(chǎn)8萬支。則生產(chǎn)八萬支的物料如表3-7所示。 表3-6基本處方 奧美拉唑鈉 42.6g EDTA—2Na 1.5g Na

50、OH 適量 注射用水 加至2000ml 表3-7 生產(chǎn)八萬支奧美拉唑鈉注射液總需物料如下表 名稱 最終物料（g） 奧美拉唑鈉 3408 EDTA-2Na 120 NaOH 適量 注射用水 160 3.3.2物料衡算 (1) 根據(jù)任務(wù)書規(guī)定的規(guī)格的處方進(jìn)行物料衡算。 本設(shè)計(jì)工藝主要流程為配液、灌裝、冷凍干燥，其物料在這些工藝中的損失可一般較少，配制藥液損耗為2%；灌裝藥液損耗為3%，藥液利用率為95%；燈檢合格率≥98%；管道損耗因?yàn)楦艿篱L(zhǎng)短有關(guān)，取3%進(jìn)行計(jì)算。 每箱可冷凍干燥 80000支×2.0ml=160000ml

51、 藥液配制量 160000ml÷95%=168421ml 除為管道損耗 168421÷97%=173630ml (2) 原輔料消耗定額（每毫升藥料含原料20mg） 原料消耗定額：奧美拉唑鈉定額：173630ml×20mg/ml=3472.6g/8萬支=434.075g/萬支， EDTA-2Na定額：173630ml×0.75mg/ml=130.22g/8萬支。 按照前面設(shè)計(jì)的工藝流程，以單個(gè)設(shè)備為一個(gè)系統(tǒng)，倒推進(jìn)行物料衡算。以下過程均以其中的主要成分來進(jìn)行，產(chǎn)率以93%記，得到最終投入配液的物料量見表3-8。

52、 表3-8 最終投入配液的物料 名稱 加入損耗總投入 奧美拉唑鈉 3472.6g EDTA-2Na 130.22g NaOH 適量 注射用水 173630ml 3.3.3包裝材料消耗定額 3.3.3.1 西林瓶消耗定額 以萬支西林瓶計(jì)算，原包裝破損率為0.1%，西林瓶利用率為99.9%；理瓶損耗度為1%，西林瓶利用效率為99.9%；灌裝損耗率為1%，西林瓶利用率為99%；全加塞損耗率為0.1%，西林瓶利用率為99.9%；軋蓋損耗率為0.3%，西林瓶利用率為99.7%；燈檢廢品損耗率為2%，西林瓶利用率為98%；包裝損耗率為0.05%，西林瓶利

53、用率為99.95%。 西林瓶總利用率：99.9% ×99%×99%×99.9%×99.7%×98%×99.95%=95.52% 萬支成品西林瓶消耗定額:80000支÷95.52% =83752支。 3.3.3.2 膠塞消耗定額 以萬只膠塞計(jì)算，洗塞損耗率為0.1%，膠塞利用率為99.9%；灌裝損耗率為0.1%，膠塞利用率為99.9%加塞損耗率為0.2%，膠塞利用率為99.8%；軋蓋損耗率為0.3%，膠塞利用率99.7%；燈檢廢品率2%，膠塞利用率為98%；包裝損耗率為0.05%，膠塞利用率為99.95%。膠塞總利用率= 99.9% ×99.9%×99.8%×99.7%×

54、98%×99.95%=97.3%，膠塞消耗定額:80000支÷97.3% =82220支。 3.3.3.3鋁蓋消耗定額 以萬只鋁蓋計(jì)算，原包裝破損度為0.3%，鋁蓋利用率為99.7%；洗鋁蓋損耗率為2%，鋁蓋利用率98%；軋蓋鋁蓋損耗率為2%，鋁蓋利用率為98%；燈檢廢品率為2%，鋁蓋利用率為98%；包裝損耗率為0.5%，鋁蓋利用率為99.95%。鋁蓋總利用率：99.7%×98%×98%×98%×99.95%=93.37%，鋁蓋消耗定額:80000支÷97.37% =82160支。 3.3.3.4 外包材料消耗定額 以萬支計(jì)算，外包材料消耗定額= 單位產(chǎn)品數(shù)量÷（100%-損

55、耗率） 結(jié)果見表3-9和表3-10。 表3-9 外包材料消耗定額一覽表 名稱 損耗率% 單位 定額 備注 小紙盒 1% 個(gè) 1010 說明書 1% 張 1010 大紙盒 0.5% 個(gè) 100 標(biāo)簽 1% 張 10100 紙箱 0% 個(gè) 10 裝箱單 1% 張 10 表3-10 裝瓶材料日投入量 名稱 實(shí)際投入量 西林瓶 83752 膠塞 82220 鋁蓋 82160 3.4 本設(shè)計(jì)能量衡算 3.4.1 概述 本車間需主要設(shè)備有壓縮機(jī)、泵、換熱器、反應(yīng)器。輸入整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)的能量主

56、要有電能、加熱介質(zhì)帶入的能量和進(jìn)入物料的焓，輸出的能量有冷卻劑帶走的能量和輸出物料的焓。 3.4.2 基本原理 熱量衡算的基礎(chǔ)是能量守恒定律，在無軸功的條件下，進(jìn)入系統(tǒng)的熱量與離開熱量相互平衡。實(shí)際生產(chǎn)中傳熱設(shè)備的熱量衡算可由下式表示。 Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6 式中：Q1——物料進(jìn)入設(shè)備帶入熱量，KJ； Q2——由加熱劑或冷卻劑傳給設(shè)備和物料的熱量，KJ； Q3——過程熱效應(yīng)，KJ； Q4——物料離開設(shè)備帶出的熱量，KJ； Q5——消耗在加熱設(shè)備各個(gè)部件上的熱量，KJ； Q6——設(shè)備向四周散失的熱量，KJ。 3.4.3 能量衡算 根據(jù)本車間的實(shí)

57、際情況車間的能量衡算主要計(jì)算換熱器的能量衡算。 換熱器設(shè)計(jì)采用Aspen HFTS+進(jìn)行設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)結(jié)果如下，并根據(jù)GB150-1998《鋼制壓力容器》和GB151-1998《管殼式換熱器》對(duì)模擬的結(jié)果進(jìn)行圓整和結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)。 E302是用來冷卻注射水的，選擇固定管板式U型換熱器，管程通冷凝水，殼程通注射水，最高溫度為81，度，冷卻到35度。殼程316L，列管材料選擇316L。列管排列采用正三角形排布，前端管箱為封頭管箱，后端為與封頭管箱相類似的固定管板式結(jié)構(gòu)，殼體與列管溫差較大，殼體設(shè)計(jì)波形膨脹節(jié)，列管與管板的連接采用采用脹接。最后設(shè)計(jì)結(jié)果如下。 圖3-1 換熱器數(shù)據(jù) 圖3-2換

58、熱器基本數(shù)據(jù) 圖3-3換熱器基本數(shù)據(jù) 圖3-4換熱器基本數(shù)據(jù) 圖3-5換熱器結(jié)構(gòu) E301是用來加熱回流的注射水，保證回流的注射水溫度保持在80攝氏度。下面是設(shè)計(jì)結(jié)果 圖3-6 換熱器數(shù)據(jù) 圖3-7 換熱器基本數(shù)據(jù) 圖3-8 換熱器基本數(shù)據(jù) 圖3-9 換熱器基本數(shù)據(jù) 圖3-10 換熱器結(jié)構(gòu) 更多換熱器的數(shù)據(jù)請(qǐng)參看換熱器源文件。 第四章 廠址選擇 4.1 廠址選擇相關(guān)章程 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）（2010年修訂）》中第四章(廠房與設(shè)施)的第一節(jié)(原則)和第二節(jié)(生產(chǎn)區(qū))的有關(guān)規(guī)定： 　　為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)

59、根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求： 　　(1) 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。 　　(2) 應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。 　　潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取? 　　口服液體和固體制

60、劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。 　　(3) 潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。 　　(4) 各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。 　　(5) 排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明

61、溝宜淺，以方便清潔和消毒。 　　(6) 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。 　　(7) 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。 　　(8) 用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應(yīng)當(dāng)合理設(shè)計(jì)和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)當(dāng)有隔離措施。 　　(9) 處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家的有關(guān)要求。 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）（2010年修訂）》中第四章的第五節(jié)（輔助區(qū)）的有關(guān)規(guī)定： 　　(1) 休息室的設(shè)置不應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)區(qū)、

62、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。 　　(2) 更衣室和盥洗室應(yīng)當(dāng)方便人員進(jìn)出，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)直接相通。 　　(3) 維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中。 4.2 選擇廠址 根據(jù)GMP要求，格按照國(guó)家的有關(guān)規(guī)定、規(guī)范，結(jié)合當(dāng)?shù)氐乩須夂驐l件，及空調(diào)系統(tǒng)的有關(guān)計(jì)算等，選擇湖南省長(zhǎng)沙市寧鄉(xiāng)金州大道旁作為本設(shè)計(jì)的廠址。詳細(xì)信息見附圖4-1和附圖4-2。 圖4-1 A點(diǎn)為廠址所在地（衛(wèi)星定位圖） 圖4-2 A點(diǎn)為廠址所在地（地形圖） 4.3 選址原則 4.3.1 政策支持 在寧鄉(xiāng)縣新出臺(tái)的《關(guān)

63、于加速推進(jìn)當(dāng)前重點(diǎn)工業(yè)項(xiàng)目和園區(qū)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)》文件里，寧鄉(xiāng)縣將新增預(yù)算3000萬元貼息資金全力扶持工業(yè)發(fā)展，深入開展服務(wù)經(jīng)濟(jì)建設(shè)百日大行動(dòng)活動(dòng)。在財(cái)政直接扶持工業(yè)發(fā)展的同時(shí)，寧鄉(xiāng)縣還通過采取大力削減行政事業(yè)性收費(fèi)、規(guī)范政務(wù)行為、優(yōu)化經(jīng)濟(jì)環(huán)境等剛性措施，全力為項(xiàng)目建設(shè)分憂減負(fù)，為企業(yè)發(fā)展保駕護(hù)航。全縣行政服務(wù)性收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)總體下降30%以上，現(xiàn)行審批時(shí)間再壓減20%。寧鄉(xiāng)財(cái)政新增3000萬元預(yù)算用于貼息扶持重點(diǎn)工業(yè)項(xiàng)目建設(shè)的政策一出臺(tái)，有效緩解了項(xiàng)目業(yè)主對(duì)當(dāng)前項(xiàng)目建設(shè)成本不斷上升的擔(dān)憂，得到了項(xiàng)目業(yè)主的積極響應(yīng)，楚天科技、華良電器等企業(yè)紛紛擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。這同時(shí)也為以的后公司的發(fā)展提供了政策保障。

64、4.3.2 廠址位置 從附圖4-1衛(wèi)星定位圖可以看出，廠址位于郊區(qū)二環(huán)附近，交通便利、通訊方便。因?yàn)橹扑帍S的運(yùn)輸較頻繁，為了減少經(jīng)常運(yùn)行費(fèi)用，制藥廠盡量不要遠(yuǎn)離原料來源和用戶，以求在市場(chǎng)中發(fā)展壯大。所以，廠址選在此區(qū)，設(shè)備來源與維修均較方便，靠近楚天科技股份（湖南省長(zhǎng)沙市寧鄉(xiāng)縣）。 廠址所在地大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，周圍環(huán)境較潔凈或綠化較好的地區(qū)。且遠(yuǎn)離碼頭、鐵路、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉(cāng)、堆場(chǎng)等嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染、振動(dòng)或噪聲干擾的區(qū)域。而且其位置在全年最小頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。 4.3.3 水、電、汽供給充足 作為制藥廠的水、電、汽是生產(chǎn)的必需

65、條件。充足和良好的水源，對(duì)藥廠來講尤為重要，其靠近當(dāng)?shù)刈詠硭畯S，這就為充足的水源提供了有力保障。同樣，足夠的電能，對(duì)藥廠也很重要，有許多原料藥廠，因停電而損失相當(dāng)慘重。所以通過向當(dāng)?shù)卣半姌I(yè)部門商議，確保了有兩路進(jìn)電電源。 4.3.4 節(jié)約用地，珍惜土地 廠區(qū)占地面積45000m2（250mX180m），在節(jié)約用地上已經(jīng)在主廠區(qū)合理有效地布置中有所體現(xiàn)，具體參見CAD主廠區(qū)圖。 4.3.5 考慮自然災(zāi)害 此地位于平原地帶，相對(duì)平坦，短期內(nèi)未發(fā)生過地震等自然災(zāi)害，且其附近并無大的江河湖泊，在防洪方面具有優(yōu)勢(shì)。 4.3.6 應(yīng)有長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展的余地 制藥企業(yè)的品種相對(duì)來講是比較多的而且更新

66、換代也比較頻繁，且產(chǎn)品靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制新的制備途徑正在研發(fā)中。隨著市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，每個(gè)藥廠必須要考慮長(zhǎng)遠(yuǎn)的規(guī)劃發(fā)展，決不能圖眼前利益，所以在選擇廠址時(shí)應(yīng)有考慮余地。此地為當(dāng)?shù)卣淖钚虏贾玫拈_發(fā)區(qū)，地塊規(guī)劃占地3826畝，現(xiàn)在正處在開發(fā)的初級(jí)階段，所以余地是不成問題的。 第五章 設(shè)備選型概述 5.1 凍干核心區(qū)域工藝流程 在無菌凍干粉針生產(chǎn)核心區(qū)域內(nèi)，原料、輔料經(jīng)稱量后用注射用水溶解配制；經(jīng)粗濾為除雜質(zhì)，而后經(jīng)除菌過濾后通過管道送至液體灌裝機(jī)；西林瓶在洗瓶機(jī)內(nèi)經(jīng)過注射用水洗滌、淋洗后，用注射用水和無菌空氣沖洗、吹干，然后自動(dòng)排瓶進(jìn)入隧道式干熱滅菌機(jī)，進(jìn)行潔凈空氣熱風(fēng)循環(huán)連續(xù)干熱滅菌，并為除熱原物質(zhì)；西林瓶干燥滅菌冷卻后，在A級(jí)層流保護(hù)下通過傳送帶進(jìn)入A級(jí)區(qū)內(nèi)的液體灌裝機(jī)上。 濾液在周邊環(huán)境為B級(jí)，局部A級(jí)環(huán)境下進(jìn)行灌裝和半壓膠塞。 灌裝后的半成品采取自動(dòng)進(jìn)出凍干箱體，即灌裝半壓塞后，通過集瓶裝置整理好的半成品由帶層流(由FFU提供)保護(hù)的電動(dòng)小車（AGV）運(yùn)送到凍干機(jī)干燥箱內(nèi)干燥。已干燥完畢已封塞的半成品由AGV運(yùn)送到分瓶裝置，通過傳送帶傳輸?shù)杰埳w機(jī)軋蓋密封。