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藥物制劑分析 1 掌握制劑分析的特點2 掌握制劑分析結果的計算3 掌握附加成份對活性成分含量測定的干擾及排除4 了解復方制劑分析的特點 掌握其基本分析示例 第十二章復習內容 第一節(jié)藥物制劑分析的特點 為了防治和診斷疾病的需要 為了保證藥物用法和用量的準確 為了增強藥物的穩(wěn)定性 為了藥物使用 貯存和運輸的方便 為了延長藥物的生物利用度 為了降低藥物的毒性和副作用 中國藥典 2005年版 二部 21種 片劑膠囊劑滴眼劑露劑膜劑注射劑軟膏劑茶劑酊劑眼膏劑氣霧劑乳劑栓劑滴丸劑糖漿劑混懸劑口服溶液劑 口服劑 顆粒劑 利用物理 化學或生物測定方法對不同劑型的藥物進行檢驗分析 以確定其是否符合質量標準 一 定義 符合質量標準的原料藥 賦形劑 稀釋劑 附加劑 穩(wěn)定劑 防腐劑 著色劑 不同制劑 1 檢驗項目和要求不同 例 VitC 原料制劑 片 性狀 熔點 比旋度外觀顏色 鑒別 化學法 IR化學法 檢查 溶液的澄清度與顏色溶液的顏色熾灼殘渣重量差異鐵 銅 重金屬崩解時限 含量測定 碘量法碘量法 一般原料藥項下的檢查項目不需重復檢查 只檢查在制備和儲運過程中產生的雜質及制劑相應的檢查項目 如 鹽酸普魯卡因注射液 對氨基苯甲酸 阿司匹林片 水楊酸 雜質檢查的項目不同 阿司匹林 水楊酸 0 1 阿司匹林片 水楊酸 0 3 雜質限量的要求不同 含量測定的復雜性必須考慮輔料對主藥含量測定的影響 原料藥適用的方法制劑不一定適用 對于復方制劑除考慮輔料影響外還要考慮主成分間相互干擾 含量測定結果表示方法及限度要求不同多以相當于標示量的百分含量表示 含量限度一般以100 5 10 表示 制劑通則與制劑的常規(guī)檢查和特殊檢查含量均勻度 溶出度 片重差異 裝量差異 pH值 無菌等 含量表示方法及合格范圍不同 原料 標示量的 阿司匹林 99 095 0 105 0VitB1 99 0 干燥品 90 0 110 0VitC 99 093 0 107 0肌苷98 0 102 0 干 93 0 107 0紅霉素 920單位 g90 0 110 0 片劑 2 干擾組分多 要求方法具有一定的專屬性 附加成份賦形劑 穩(wěn)定劑 稀釋劑 抗氧劑 防腐劑 著色劑 調味劑 復方制劑復方磺胺甲惡唑碘胺甲惡唑甲氧芐氨嘧啶 鹽酸氯丙嗪 含量測定 原料 非水滴定法片劑 UV法 測254nm 注射劑 UV法 測306nm 3 主要成分含量低 要求方法具有一定的靈敏度 制劑含量測定 強調選擇性 要求靈敏度高原料含量測定 強調準確度 精密度 4 含量測定結果的計算方法不同 原料藥 片劑 原料藥含量測定結果的計算 1 容量分析法 1 直接滴定法 2 剩余滴定法 T 滴定度 每1ml滴定液相當于被測組分的mg數 V 滴定時 供試品消耗滴定液的體積 ml V0 滴定時 空白消耗滴定液的體積 ml F 濃度校正因子 ms 供試品的質量 非那西丁含量測定 精密稱取本品0 3630g加稀鹽酸回流1小時后 放冷 用亞硝酸鈉液 0 1010mol L 滴定 用去20 00m1 每1ml亞硝酸鈉液 0 1mol L 相當于17 92mg的C10H13O2N 計算非那西丁的含量為 E A 95 6 B 96 6 C 97 6 D 98 6 E 99 7 例 精密稱取青霉素鉀供試品0 4021g 按藥典規(guī)定用剩余堿量法測定含量 先加入氫氧化鈉液 0 1mol L 25 00ml 回滴時消0 1015mol l的鹽酸液14 20ml 空白試驗消耗0 1015mol l的鹽酸液24 68ml 求供試品的含量 每1ml氫氧化鈉液 0 1mol L 相當于37 25mg的青霉素鉀 2 紫外分光光度法 1 吸收系數法 2 對照法 對乙酰氨基酚的含量測定方法為 取本品約40mg 精密稱定 置250ml量瓶中 加0 4 氫氧化鈉溶液50ml溶解后 加水至刻度 搖勻 精密量取5ml 置100ml量瓶中 加0 4 氫氧化鈉溶液10m1 加水至刻度 搖勻 照分光光度法 在257nm的波長處測定吸收度 按C8H9NO2的吸收系數 為715計算 即得 若樣品稱樣量為m g 測得的吸收度為A 則含量百分率的計算式為 A 例 利血平的含量測定方法為 對照品溶液的制備精密稱取利血平對照品20mg 置100ml量瓶中 加氯仿4ml使溶解 用無水乙醇稀釋至刻度 搖勻 精密量取5m1 置50ml量瓶中 加無水乙醇稀釋至刻度 搖勻 即得 供試品溶液的制備精密稱取本品0 0205g 照對照品溶液同法制備 測定法精密量取對照品溶液與供試品溶液各5ml 各加硫酸滴定液 0 25mol L 1 0ml與新制的0 3 亞硝酸鈉溶液1 0ml 搖勻 置55 水浴中加熱30分鐘 冷卻后 各加新制的5 氨基磺酸銨溶液0 5ml 用無水乙醇稀釋至刻度 搖勻 另取對照品溶液與供試品溶液各5ml 除不加0 3 亞硝酸鈉溶液外 分別用同一方法處理后作為各自相應的空白 照分光光度法 在390 2nm的波長處分別測定吸收度 供試品溶液的吸收度為0 604 對照品溶液的吸收度為0 594 計算利血平的百分含量 片劑含量測定結果的計算 1 容量分析法 1 直接滴定法 2 剩余滴定法 2 紫外分光光度法 1 吸收系數法 2 對照法 例 取司可巴比妥鈉膠囊 標示量為0 1g 20粒 除去膠囊后測得內容物總重為3 0780g 稱取0 1536g 按藥典規(guī)定用溴量法測定 加入溴液 0 1mol L 25ml 剩余的溴液用硫代硫酸鈉液 0 1025mol L 滴定到終點時 用去17 94ml 空白試驗用去硫代硫酸鈉液25 00ml 按每1ml溴液 0 1mol L 相當13 01mg的司可巴比妥鈉 計算該膠囊中按標示量表示的百分含量 注射液含量測定結果的計算 1 容量分析法 1 直接滴定法 2 剩余滴定法 Vs 供試品的體積 ml 2 紫外分光光度法 1 吸收系數法 2 對照法 中國藥典 1990年版 規(guī)定維生素B12注射液規(guī)格為0 1mg m1 含量測定如下 精密量取本品7 5m1 置25ml量瓶中 加蒸餾水稀釋至刻度 混勻 置lcm石英池中 以蒸餾水為空白 在361 1nm波長處吸收度為0 593 按為207計算維生素B12按標示量計算的百分含量為 C A 90 B 92 5 C 95 5 D 97 5 E 99 5 例 用異煙肼比色法測定復方己酸孕酮注射液的含量 當己酸孕酮對照品的濃度為50 g ml 按中國藥典規(guī)定顯色后在380nm波長處測得吸收度為0 160 取標示量為250mg ml 己酸孕酮 的供試品2ml配成100ml溶液 再稀釋100倍后 按對照品顯色法同樣顯色 測得吸收度為0 154 求供試品中己酸孕酮的含量為標示量的多少 例 維生素C注射液 規(guī)格2ml 0 1g 的含量測定 精密量取本品2ml 加水15ml與丙酮2ml 搖勻 放置5分鐘 加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml 用碘滴定液 0 1003mol L 滴定 至溶液顯蘭色并持續(xù)30秒鐘不褪 消耗10 56ml 每1ml碘滴定液 0 1mol L 相當于8 806mg的C6H8O6 計算維生素C注射液的標示量 第二節(jié)片劑和注射劑的常規(guī)檢查法 片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術壓制而成的片狀或異形片狀的制劑 要求外觀完整光潔 色澤均勻 并具有適度的硬度 例 取一定量片劑 鋪在白色板 或紙 上 在規(guī)定光源 光線與片劑的距離下用眼睛觀察 檢查色澤 黑點 色斑 麻點 坑 缺角 裂縫 花斑 油污等 進行程度和數量的登記 素片 藥典附錄 定義每片重量與平均重量之差異 糖衣片 薄膜衣片應包衣前檢查 3 規(guī)定超出限度片 2片超出限度1倍片 1片 2 方法 藥典附錄 用崩解儀測定 定義固體制劑在規(guī)定的介質中崩解溶散至 2mm的碎粒 或溶化 軟化 所需時間的限度 素片 15 薄膜衣片 30 糖衣片 60 腸溶衣片 120 完整 鹽酸液 60 崩解 緩沖液 1 規(guī)定 37 泡騰片 5 15 25 2 方法 不合格時另取6片復試 規(guī)定 藥典附錄 微生物檢定法 液體制劑 增加裝量 藥典附錄 用干燥注射器抽取檢查 要求每支注射劑裝量均不得少于標示量 液體制劑 衛(wèi)生部 澄清度檢查細則和判斷標準 用傘棚式裝置檢查 WS1 362 B 121 91 直接接種法 適用于非抗菌藥物薄膜過濾法 用于有抗菌作用的藥物 要求抽檢樣品的不合格率應不超過5 熱原 指藥品中含有的能引起體溫升高的雜質 采用家兔法檢查 細菌內毒素 是細胞壁的組分 熱原主要來源于細菌內毒素 采用鱟試劑法檢查 不溶性微粒 裝量100ml以上的靜脈滴注用注射液需檢查 藥典采用 顯微記數法和光阻法 以上兩項檢查均為控制引起體溫升高的雜質 檢查時任選一種 注射劑中不溶性微粒和油溶劑的檢查 注射劑中不溶性微粒的檢查 靜脈滴注用注射液 裝量 100ml 檢查小劑量片劑 膜劑 膠囊劑或注射用無菌粉末劑中單劑含量偏離標示量的程度 凡檢查此項的制劑不再檢查重量差異 用規(guī)定的含量測定方法分別測定10片 個 藥物 計算每片 個 的含量Xi 然后計算A 1 8S S 標準差 計量型方案 二次抽檢法 以標示量為參照值 1 A 1 80S 15 0 另取20片復試 按30片計 A 1 45S 15 0 若改變限度 則改15 0 符合規(guī)定 不符合規(guī)定 符合規(guī)定 2 A S 15 0 3 A 1 80S 15 0 且A S 15 0 釋放度 溶出速率 在規(guī)定的溶液里 藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出的速度和程度 是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗法主要用于難以溶解的藥物及控釋 緩釋制劑 dissolution 取6片 個 分別置溶出度儀的6個吊籃 或燒杯 中 37 0 5 恒溫下 在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉速操作 在規(guī)定時間內測定藥物的溶出量 每片 個 溶出量相當于標示量的 中國藥典收載了3種方法 轉藍法 漿法和小杯法 要求 6片 個 中每片的溶出量 按標示量計算 應不低于規(guī)定限度 Q 通常Q為標示量的70 1 6片的溶出量均 Q 符合規(guī)定 2 Q 僅1片 Q 10 平均溶出量 Q 3 僅1片 Q 10 另取6片復試 12片中僅2片 Q 10 平均溶出量 Q 第三節(jié)藥物制劑中常見附加劑的干擾及其排除 一 糖類 干擾 氧化還原滴定 排除改用氧化電位稍低的氧化劑 稀釋劑 硫酸亞鐵高錳酸鉀滴定法硫酸亞鐵片硫酸鈰滴定法 例 二 1 干擾配位滴定法 OH 硬脂酸鎂 排除 1 掩蔽法酒石酸可以和Mg2 形成穩(wěn)定的配位化合物 潤滑劑 干擾配位滴定 干擾非水滴定 Al3 5 6二甲酚橙Bi3 2 3兒茶酚紫Mg2 9 7 12絡黑T 2 改變pH或指示劑 2 干擾非水溶液滴定法 排除 2 提取分離法 3 UV法 硬脂酸鎂無UV吸收 滑石粉 淀粉 磷酸氫鈣 硫酸鈣等 pH值調節(jié)劑酸 堿滲透壓調節(jié)劑氯化鈉增溶劑鈣鹽 苯甲酸芐酯抗氧劑亞硫酸鈉等止痛劑苯甲醇 防腐劑 抑菌劑三氯叔丁醇 苯酚 各種附加成份 主藥量大 附加成份不干擾 容量法或重量法測定 主藥可溶于有機溶劑 有機溶劑提取后測定 主藥量少 光譜法或色譜法 可選方法 Na2SO3NaHSO3Na2S2O3Na2S2O5VitC 例 VitC 碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法 丙酮或甲醛 注甲醛亦是還原劑 其作掩蔽劑時 宜選氧化電位低的氧化劑測定藥物 排除2加酸分解法 使抗氧劑分解 排除3加弱氧化劑法 H2O2 HNO3 排除4提取分離法 排除5改用其他方法測定 如UV法 二 等滲溶液 Na 對離子交換法有干擾Cl 對銀量法有干擾 復方乳酸鈉注射液 例 油中雜質甾醇 三萜類有UV吸收 干擾 例 維生素K1注射液含量測定 ChP 1985 柱色譜 UV法ChP 1990 HPLC法 外標法 平均回收率98 6 RSD 0 24 n 6 丙酸睪酮注射液含量測定 USP 21 柱色譜 UV法ChP 2000 甲醇提取 HPLC法 例 例 碘化油注射液含量測定 苯甲酸 苯甲醇 丙二醇 干擾 非水溶液滴定法 復方制劑為含有兩種或兩種以上有效成分的制劑 主要分析途徑 不經分離 直接測定 要求各成分互不干擾經適當處理或分離后測定 各成分間干擾較大 第四節(jié)復方制劑分析 一 不經分離直接測定法 一 在不同條件下采用同一種測定法例 復方氫氧化鋁片的含量測定處方 氧化鋁245g三硅酸鎂105g顛茄流浸膏2 6ml制成1000片 氧化鋁取本品10片 精密稱定 研細 精密稱取適量 加鹽酸2ml與水50ml 煮沸 放冷 濾過 殘渣用水洗滌 合并濾液與洗液 滴加氨試液至恰析出沉淀 再滴加鹽酸 使沉淀恰溶解 加醋酸 醋酸銨緩沖液 pH6 0 10ml 精密加EDTA 2Na滴定液25ml 煮沸10min 放冷 加二甲酚橙指示液 用鋅滴定液滴定 氧化鎂精密稱取上述細粉適量 加鹽酸2ml與水50ml 加熱煮沸 加甲基紅指示液1滴 滴加氨試液至黃色 再繼續(xù)煮沸5min 趁熱過濾 殘渣用2 氯化銨30ml洗滌 合并濾液與洗液 放冷 加氨試液10ml與三乙醇胺5ml 加絡黑T指示液 用EDTA 2Na滴定液滴定 M YMY KMY Al3 KMY16 11 Mg2 KMY8 64 pH4 5時 EDTA 2Na只滴定Al3 pH6 2時 Al3 Al OH pH10時 EDTA 2Na滴定的是Mg2 例 復方碘口服液的含量測定處方 碘50g碘化鉀100g水適量制成1000ml 二 不同分析方法測定后通過簡單計算求得各自的含量 碘精密量取本品1 5ml 置50ml量瓶中 加水稀釋至刻度 搖勻 精密量取10ml置具塞碘量瓶中 加醋酸1滴 用硫代硫酸鈉滴定液滴定至溶液無色 碘化鉀取上述滴定后的溶液 加醋酸2ml與曙紅鈉指示液0 5ml 用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黃色轉變?yōu)槊倒寮t色 取 VAgNO3 VNa2S2O3 計算 三 采用專屬性較強的方法測定各組分的含量 例 葡萄糖氯化鈉注射液旋光分光光度法測葡萄糖的含量銀量法測NaCl的含量 四 計算分光光度法 差示分光光度法雙波長和三波長分光光度法解聯(lián)立方程法吸收度比值法導數分光光度法正交函數分光光度法 雙波長分光光度法 阿司匹林 非那西丁復方制劑中阿司匹林的測定 阿司匹林 非那西丁復方制劑中非那西丁的測定 二 經分離后測定各成分的含量 常用的分離手段 提取分離法色譜法 柱色譜 TLC HPLC GC 一 提取分離后分別測定 以復方阿司匹林片為例 二 柱分配色譜 UV法 以復方阿司匹林片為例 AOH CH 硅藻土 硅藻土 P AUV或其他方法 中和法 剩余堿量法 P蒸干 溶解 UVCUV或其他方法 蒸干 溶解 碘量法 三 TLC 薄層掃描 四 HPLC復方制劑的常用方法 五 GC 例1 復方對乙酰氨基酚片的分析 對乙酰氨基酚 亞硝酸鈉法阿司匹林 中和法咖啡因 碘量法 水解后亞硝酸鈉滴定法 氯仿提取 與穩(wěn)定劑分離后采用中和滴定法 剩余碘量法 酸性條件 例2復方磺胺甲惡唑片的含量測定 雙波長分光光度法波長選擇 測定波長 測參比波長 參 A標 A樣 A樣 A測 A參 A標 A測 A參C樣 A樣 A標 C標 A 257304nm測定參比 SMZ測定的紫外光譜 A 239295nm測定參比 TMP測定的紫外光譜 例3復方炔諾孕酮片的含量測定主要成分 炔諾孕酮炔雌醇采用HPLC法測定色譜柱 ODS流動相 乙腈 水 60 40 檢測波長 220nm內標準 醋酸甲地孕酮 1mg ml 測定方法 取20片 精密稱定 研細 精密稱取細粉適量 相當于炔諾孕酮1 5mg 加內標1ml 加流動相至10 0ml 取20ul進樣測定 另取炔諾孕酮和炔雌醇對照品適量 制成每1ml分別含1 5mg和0 15mg的溶液 取1ml 加內標1ml 加流動相至10 0ml 取20ul進樣 炔雌醇 內標 炔諾孕酮 藥物制劑的檢查中A 雜質檢查項目應與原料藥的檢查項相同B 雜質檢查項目應與輔料的檢查項相同C 雜質檢查主要是檢查制劑生產 貯存過程中引入或產生的雜質D 不再進行雜質檢查E 除雜質檢查外還應進行制劑學方面的有關檢查 12 片劑中含有硬脂酸鎂 潤滑劑 干擾配位滴定法和非水滴定法測定其含量 消除的方法為A 加入Na2CO3溶液B 加無水草酸的醋酐溶液C 提取分離D 加掩蔽劑E 采用雙相滴定 71 75 下列檢查各適用于哪一種制劑A 常規(guī)片劑B 小劑量規(guī)格的片劑C 兩者均需D 兩者均不需71 重量差異檢查72 含量均勻度檢查73 含量測定74 裝量限度檢查75 崩解時限檢查 A B C D C 含量均勻度通常是指 或等制劑中的單劑含量偏離標示量的程度 凡檢查含量均勻度的制劑不再檢查 小劑量片劑 膜劑 膠囊劑 注射用無菌粉末 重 裝 量差異 溶出度系指藥物從或等口服固體制劑在規(guī)定的溶劑中溶出的和 凡檢查溶出度的制劑 不再進行的檢查 膠囊劑 片劑 速度 程度 崩解時限 當注射劑中含有NaHSO3 Na2SO3等抗氧劑干擾測定時 可以用A 加入丙酮作掩蔽劑B 加入甲酸作掩蔽劑C 加入甲醛作掩蔽劑D 加鹽酸酸化 加熱使分解E 加入氫氧化納 加熱使分解 片劑中的賦形劑常對主藥的含量測定帶來干擾 如糖類 淀粉 糊精等 對滴定法有干擾 硬脂酸鎂對滴定法和滴定法有干擾 氧化還原 非水堿量法 配位