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1 驗(yàn)證目的 證明經(jīng)過(guò)按照配制過(guò)濾系統(tǒng)的清洗消毒規(guī)程，對(duì)配制過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行清洗消毒后，該設(shè)備上藥物殘留量限度及微生物限度達(dá)到了規(guī)定的要求，確認(rèn)所使用的清洗消毒方法能將配制過(guò)濾系統(tǒng)清洗消毒至符合工藝要求。 2 范圍 本驗(yàn)證方案適用于針劑工段配液過(guò)濾系統(tǒng)（包括濃配罐、稀配罐、輸要管路及過(guò)濾器）的清洗消毒驗(yàn)證。 3 責(zé)任 驗(yàn)證小組 責(zé) 任 質(zhì)量管理部 參與制定驗(yàn)證方案，監(jiān)督指導(dǎo)驗(yàn)證過(guò)程、匯總驗(yàn)證報(bào)告及管理驗(yàn)證文件；過(guò)程的取樣、檢驗(yàn)并出具檢驗(yàn)報(bào)告； 工程部 設(shè)備公用工程系統(tǒng)確認(rèn)，制定設(shè)備公用工程系統(tǒng)維護(hù)和保養(yǎng)要求 生產(chǎn)部 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案制定，并實(shí)施驗(yàn)證過(guò)程，同時(shí)培訓(xùn)、考核人員，起草有關(guān)規(guī)程，收集驗(yàn)證資料，會(huì)簽驗(yàn)證報(bào)告 4 概述 在針劑制劑生產(chǎn)過(guò)程中，從濃配、稀配、過(guò)濾藥液直接與配制系統(tǒng)內(nèi)表面及過(guò)濾器接觸，配制過(guò)濾系統(tǒng)的清洗消毒是否干凈直接影響下一批產(chǎn)品的質(zhì)量，因此我們對(duì)配制過(guò)濾系統(tǒng)的清洗消毒方法進(jìn)行驗(yàn)證，以***做為清洗對(duì)象，對(duì)配制過(guò)濾系統(tǒng)的清洗消毒方法進(jìn)行驗(yàn)證。 5 清潔程序 執(zhí)行配制過(guò)濾系統(tǒng)的清洗消毒規(guī)程SOP—P5009 5.1 在線(xiàn)清洗 5.1.1在藥液灌裝完成后，排空配液罐，關(guān)閉管道閥門(mén)，卸下鈦棒，折疊濾芯，并將過(guò)濾器外殼重新安裝好，打開(kāi)罐體頂部清洗球閥門(mén)，用注射用水沖洗罐體內(nèi)部，打開(kāi)罐體排污閥沖洗至排污閥出水澄清為止，關(guān)閉排污閥。 5.1.2 向配液罐加注射用水至1/3處，打開(kāi)管路上所有閥門(mén)并打開(kāi)藥液泵，使注射用水沖洗至管道的終端或灌裝機(jī)頭（注：輸液配液過(guò)濾系統(tǒng)需開(kāi)啟灌裝機(jī)，使每一個(gè)灌裝機(jī)頭都得到?jīng)_洗）。 5.1.3 打開(kāi)所有排污閥（終端出水口、取樣口、液位計(jì)出水口，高位罐排污口、罐體排污口等）沖洗至出水澄清為止，在線(xiàn)清洗完成。 5.1.4 如果更換品種時(shí)，用大量注射用水沖洗罐體，至排污閥出水澄清為止，罐體放入1/3體積的注射用水，沖洗管道及終端至澄清，重復(fù)以上操作5-6次，清洗完成。 5.1.5 液位計(jì)的清洗：將液位計(jì)的上下卡環(huán)松動(dòng)取下液位計(jì)，用細(xì)長(zhǎng)毛刷刷洗至目檢無(wú)異物，再用注射用水沖洗5-6次，然后在罐體上安裝好。 5.2 在線(xiàn)滅菌 5.2.1 在線(xiàn)滅菌流程： 排空管路—打開(kāi)所有溢流閥門(mén)—通入純蒸汽滅菌—用注射用水沖洗。 5.2.2 在罐體及管道在線(xiàn)清洗后，檢查并打開(kāi)所有排污閥、溢流閥，打開(kāi)罐體上部純蒸汽閥門(mén)，向罐體通入純蒸汽，待罐體溫度顯示至100℃，各排污口溢流蒸汽時(shí)，關(guān)小各排氣口閥門(mén)，待溫度顯示121℃時(shí)開(kāi)始滅菌計(jì)時(shí)。 5.2.3 純蒸汽滅菌條件：滅菌溫度：121℃；滅菌時(shí)間：30分鐘。 5.2.3滅菌后，第二天打開(kāi)各排污閥排出冷凝水，按5.1.2和5.1.3項(xiàng)操作，注射用水沖洗10分鐘。 6 參照物：以***注射液中活性成分***作為參照物 7 合格標(biāo)準(zhǔn): 7.1 目檢 肉眼觀(guān)察，設(shè)備表面無(wú)可見(jiàn)殘留物。 7.2 藥物殘留可接受限度 最終淋洗水樣品中***濃度不得大于1010-6g/ml 7.3 微生物殘留可接受限度 滅菌冷凝水中細(xì)菌數(shù)不得超過(guò)10CFU/100ml 8 取樣工具：碘量瓶（100ml）；無(wú)菌碘量瓶（500ml）。 9 取樣位置：濃配罐(100L)排污口A(yíng)1、稀配罐(150L)排污口A(yíng)2、終端藥液出口A(yíng)3 10 取樣計(jì)劃 本驗(yàn)證方案與工藝驗(yàn)證同步共進(jìn)行連續(xù)三個(gè)批次的驗(yàn)證。每批生產(chǎn)結(jié)束后，按配制過(guò)濾系統(tǒng)清潔操作規(guī)程清潔完成后，按取樣位置指示每個(gè)取樣口用碘量瓶取最終淋洗水50ml作為藥物殘留量限度樣；在線(xiàn)滅菌完成后，按取樣位置指示每個(gè)取樣口用無(wú)菌碘量瓶各取滅菌冷凝水300ml作為微生物限度樣。 11 取樣方法和檢驗(yàn)方法 11.1 取樣方法 11.1.1 藥物殘留樣 將排水閥打開(kāi)沖洗取樣口1分鐘，將取樣碘量瓶沖洗3次后，取樣。 11.1.2 微生物殘留樣 在蒸汽滅菌后,在取樣口直接接取滅菌冷凝水。 11.1.3 在瓶上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱(chēng)及取樣目的。 11.2 檢驗(yàn)方法 11.2.1 藥物殘留量限度 將最終淋洗水樣品作為供試溶液。精密稱(chēng)取***對(duì)照品加流動(dòng)相稀釋至濃度為1mg/100ml作為對(duì)照品溶液。取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20μl分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。供試樣品主峰峰面積不得大于對(duì)照品溶液峰面積。 11.2.2 微生物限度 將取樣所得供試液按藥典微生物限度檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。 12 驗(yàn)證進(jìn)行三次，檢查結(jié)果記錄于附件 13 異常情況處理程序 如果出現(xiàn)取樣不合格，重新清洗后取樣檢查。 14 再驗(yàn)證：發(fā)生下列情況之一時(shí)需要重新驗(yàn)證。 （1）清潔方法改變 （2）增加相對(duì)難清洗的產(chǎn)品 （3）設(shè)備有重大變更 （4）生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化，會(huì)引入新的雜質(zhì) （5）半年監(jiān)控一次如出現(xiàn)負(fù)面趨勢(shì) （6）如無(wú)特殊情況則每3年為一周期驗(yàn)證一次 附件： 檢查結(jié)果記錄 批 號(hào) 取樣位置 檢 測(cè) 項(xiàng) 目 目 檢 藥物殘留量限度 細(xì)菌數(shù)CFU/100ml A1 A2 A3 A1 A2 A3 A1 A2 A3 限 度 標(biāo) 準(zhǔn) 目檢:無(wú)可見(jiàn)殘留物； 藥物殘留量限度：Ld =10μg/ml； 微生物限度：細(xì)菌數(shù)應(yīng)小于10CFU/100ml 結(jié) 論 檢驗(yàn)人: 年 月 日 復(fù)核人: 年 月 日