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第六章 電離輻射對(duì)造血和免疫系統(tǒng)的影響,第一節(jié) 電離輻射對(duì)造血系統(tǒng)的影響 第二節(jié) 電離輻射對(duì)免疫系統(tǒng)的影響,1,第六章 電離輻射對(duì)造血和免疫系統(tǒng)的影響,當(dāng)發(fā)生核酸單鏈突變時(shí)，DNA可以通過酶的作用自行修復(fù)。但如果DNA發(fā)生雙鏈突變時(shí)(如雙鏈斷裂時(shí))，有時(shí)較難正確重建，甚至出現(xiàn)錯(cuò)誤的修復(fù)，導(dǎo)致基因突變?cè)斐杉?xì)胞的死亡或細(xì)胞變異、異常增殖。,2,人體從吸收輻射能量開始，到產(chǎn)生生物效應(yīng)，乃至機(jī)體的損傷和死亡，涉及許多不同性質(zhì)的變化。,盡管輻射對(duì)人體造成損傷，但如果劑量不高，機(jī)體可以通過自身代謝過程對(duì)受損傷的細(xì)胞或局部組織進(jìn)行修復(fù).這種修復(fù)作用程度的大小，既與最初損傷的程度有關(guān)，又可以因個(gè)體之間的差異而不同。,3,第一節(jié) 電離輻射對(duì)造血系統(tǒng)的影響,一、造血系統(tǒng)的組成及功能特點(diǎn),4,它們與獲得性免疫應(yīng)答有關(guān),5,中性粒細(xì)胞,6,嗜酸粒細(xì)胞,7,嗜堿粒細(xì)胞,8,T淋巴細(xì)胞,9,T淋巴細(xì)胞,10,T淋巴細(xì)胞,11,B淋巴細(xì)胞,12,中性粒細(xì)胞 淋巴細(xì)胞,一是體內(nèi)有細(xì)菌感染，白細(xì)胞總數(shù)伴中性粒細(xì)胞均高于正常值很多，臨床多根據(jù)病情采用對(duì)癥的抗生素治療。 另一種情況是體內(nèi)有病毒感染，白細(xì)胞總數(shù)不高或者略高于正常伴中性粒細(xì)胞也略高于正常，但是這種情況中淋巴細(xì)胞多高于正常值很多，臨床多采用抗病毒治療。,13,中性粒細(xì)胞 淋巴細(xì)胞,但是在病毒感染的后期，由于繼發(fā)細(xì)菌感染，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也會(huì)異常升高 。 還有一種情況就是機(jī)體有過敏的時(shí)候，中性粒細(xì)胞略高伴嗜酸性細(xì)胞異常增高。 如果在后期繼發(fā)細(xì)菌性感染，也會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞異常上升。,14,免疫應(yīng)答,免疫應(yīng)答（immune response）是指免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除抗原的整個(gè)過程。 根據(jù)免疫應(yīng)答識(shí)別的特點(diǎn)、獲得形式以及效應(yīng)機(jī)制，可分為： 固有性免疫（innate immunity） 適應(yīng)性免疫（adaptive immunity） 固有免疫亦稱為先天性免疫或非特異性免疫 適應(yīng)性免疫亦稱獲得性免疫或特異性免疫。,15,免疫應(yīng)答——固有免疫,固有免疫是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化中逐漸形成的，是機(jī)體抵御病原入侵的第一道防線。 參與固有免疫的細(xì)胞如單核－巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞、NK細(xì)胞和NK T細(xì)胞 其特征是： （1）無特異性，作用廣泛； （2）先天具備； （3）初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應(yīng)，但無記憶性； （4）可穩(wěn)定遺傳； （5）同一物種的正常個(gè)體間差異不大。,16,免疫應(yīng)答——獲得性免疫,1.識(shí)別階段：T細(xì)胞和B細(xì)胞分別通過TCR和BCR精確識(shí)別抗原，其中T細(xì)胞識(shí)別的抗原必須由抗原提呈細(xì)胞來提呈； 2.活化增殖階段：識(shí)別抗原后的淋巴細(xì)胞在協(xié)同刺激分子的參與下，發(fā)生細(xì)胞的活化、增殖、分化，產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞（如殺傷性T細(xì)胞）、效應(yīng)分子（如抗體、細(xì)胞因子）和記憶細(xì)胞； 3.效應(yīng)階段：由效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子清除抗原。,17,兩種免疫應(yīng)答的關(guān)系,固有免疫和適應(yīng)性免疫是相輔相成的、密不可分的。 固有免疫往往是適應(yīng)性免疫的先決條件，如樹突狀細(xì)胞和吞噬細(xì)胞吞噬病原生物實(shí)際上是一個(gè)加工和提呈抗原的過程，為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的識(shí)別準(zhǔn)備了條件。 適應(yīng)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子可大大促進(jìn)固有免疫應(yīng)答，如抗體可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬能力，稱為調(diào)理吞噬，或促進(jìn)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；又如，許多由T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可促進(jìn)參與固有免疫應(yīng)答細(xì)胞的成熟、遷移和殺傷功能,18,兩種免疫應(yīng)答的不同點(diǎn),1在獲得形式上：固有免疫是固有性的或先天性的，無需抗原繼發(fā)即可獲得。而適應(yīng)性免疫應(yīng)答卻是獲得性的，須在接觸抗原后獲得。 2.發(fā)揮作用時(shí)間：固有免疫在抗原出現(xiàn)的早期即可快速（數(shù)分鐘～4天）發(fā)揮作用。而適應(yīng)性免疫應(yīng)答需在4～5天發(fā)揮作用。 3.固有免疫是模式識(shí)別受體；適應(yīng)性免疫應(yīng)答是特異性識(shí)別抗體，由于細(xì)胞發(fā)育中基因重排產(chǎn)生多樣性。 4.固有免疫無免疫記憶；適應(yīng)性免疫有免疫記憶性，病產(chǎn)生記憶細(xì)胞。 5.固有免疫包括抑菌物質(zhì)、殺菌物質(zhì)、補(bǔ)體、炎癥因子、吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、NK T細(xì)胞。適應(yīng)性免疫包括T細(xì)胞、B細(xì)胞。,19,血漿含有白蛋白、球蛋白、各種凝血和抗凝因子、抗體、酶、激素、電解質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和許多其它化學(xué)物質(zhì)，參與機(jī)體的各種代謝調(diào)節(jié)以及維持人體內(nèi)環(huán)進(jìn)的穩(wěn)定性。,20,正常骨髓有兩種： 一種為生成紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及其所產(chǎn)生的血小板的紅骨髓； 另一種為脂肪組織所占的黃骨髓。,胎兒時(shí)期肝、脾為主要造血器官.出生后骨髓成為造血器官，肝、脾造血功能基本停止，但在特定造血功能應(yīng)激情況下，可再恢復(fù)造血功能，稱為髓外造血。,紅細(xì)胞、白細(xì)胞和產(chǎn)生血小板的巨核細(xì)胞均來源于共同的多功能的造血干細(xì)胞，各種血細(xì)胞的產(chǎn)生過程需要一系列造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子的參與及調(diào)控，,其中有代表性的包括：,21,①與紅細(xì)胞生成有關(guān)的促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（erythropoietin,EPO） ②與粒細(xì)胞和單核細(xì)胞生成有關(guān)的粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF） ③與巨核細(xì)胞生產(chǎn)有關(guān)的巨核細(xì)胞刺激因子（megakaryocyte colony stimulating factor,MK-CSF） ④與T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的白細(xì)胞介素-2【T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（t-cell growth factor,TCGF）】和B細(xì)胞生長(zhǎng)因子（B-cell growth factor，BCGF）等。,22,二、造血系統(tǒng)的輻射損傷特點(diǎn),較高的輻 射敏感性,23,造血系統(tǒng)輻射損失的程度與照射劑量關(guān)系密切。造血干細(xì)胞是造血系統(tǒng)受損傷后重建造血的根系，放射線作用于機(jī)體后，造血干細(xì)胞數(shù)量雖呈指數(shù)性減少，如果受照劑量不是很大，還可以自行恢復(fù)、自我重建造血功能。,24,但人體受到大劑量照射時(shí)，造血功能低下甚或衰竭，紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板數(shù)明顯減少，容易誘發(fā)感染、貧血、出血等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥相互影響彼此加重 一方面是并發(fā)癥日趨嚴(yán)重 另一方面又增加造血組織的負(fù)擔(dān)，從而形成惡性循環(huán)，最后可導(dǎo)致機(jī)體死亡。,25,一般當(dāng)造血系統(tǒng)輻射損傷達(dá)到1Gy時(shí)就可診斷為輕度急性放射病 當(dāng)人體受到＞10Gy(腸型)和＞50 Gy(腦型)照射造成急性放射病時(shí)，雖然胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)掩蓋了血液系統(tǒng)的癥狀，但血液系統(tǒng)輻射損傷實(shí)際上比骨髓型的損傷更為嚴(yán)重。,26,通常骨髓會(huì)有若干變性、退化、不成熟的造血細(xì)胞，出現(xiàn)結(jié)構(gòu)模糊的血竇，甚或出現(xiàn)大片荒蕪區(qū)域和“血湖”狀的骨髓腔。,血竇是由于真體腔不發(fā)達(dá)，微血管和一部分靜脈腔擴(kuò)大，而且無血管壁包圍，于是便形成了組織間不規(guī)則的空隙，血液在空隙流過便成了血竇。,特點(diǎn)：管腔較大，形狀不規(guī)則，主要分布于肝、脾、骨髓和一些內(nèi)分泌腺中。血竇內(nèi)皮細(xì)胞之間常有較大的間隙，,27,不同劑量照射誘發(fā)的造血系統(tǒng)確定性效應(yīng),28,三、電離輻射出血綜合征,放射損傷出血的時(shí)間、部位、嚴(yán)重程度以及對(duì)機(jī)體影響方面均有一定的規(guī)律性，故又稱為電離輻射出血綜合征（ionizing radiation bleeding syndrome）,正常機(jī)體血液中存在著凝血和抗凝血因子，兩類因子保持著動(dòng)態(tài)平衡，在完整的血管系統(tǒng)內(nèi)，血液始終處于流動(dòng)狀態(tài)，血液循環(huán)得以進(jìn)行。,29,血凝：血液由流動(dòng)狀態(tài)變成膠凍狀血塊的過程稱為血凝。,典型的急性放射病出血多發(fā)生在極期之前，出血部位主要在皮膚和粘膜，出血的嚴(yán)重程度與照劑量成正比，嚴(yán)重的患者出血可遍及全身，包括內(nèi)臟器官大出血等.,廣泛的大量出血，加速了貧血的發(fā)生，由于患者造血功能已嚴(yán)重抑制，造血器官的結(jié)構(gòu)破壞，各種細(xì)胞的生成已陷于停滯，終致貧血。,30,骨髓型放射病的臨床過程有明顯的階段性，可劃分為初期、假愈期、極期和恢復(fù)期。,極期的標(biāo)志是；體溫升高，食欲降低，嘔吐腹瀉和全身衰竭。進(jìn)入極期，病情急劇惡化，是各種癥狀的頂峰階段，治療不力者多于此期死亡。,補(bǔ)充知識(shí)：極期,31,補(bǔ)充知識(shí)：凝血因子 凝血因子是參與血液凝固過程的各種蛋白質(zhì)組分。 生理作用是，在血管出血時(shí)被激活，和血小板粘連在一起并且補(bǔ)塞血管上的漏口。（凝血） 它們部分由肝生成?？梢詾橄愣顾厮种?。 為統(tǒng)一命名，世界衛(wèi)生組織按其被發(fā)現(xiàn)的先后次序用羅馬數(shù)字編號(hào)， 有凝血因子I，II，III，IV，V，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII等 因子XIII以后被發(fā)現(xiàn)的凝血因子，經(jīng)過多年驗(yàn)證，認(rèn)為對(duì)于凝血功能，無決定性的影響，不再列入凝血因子的編號(hào)。 因子 VI 事實(shí)上是活化的第五因子，已經(jīng)取消因子VI的命名。,32,電離輻射所致出血綜合征的主要原因是：,1.凝血功能障礙；,2.血管通透性增加；,3.血管脆性增加；,照射后凝血障礙的主要原因是由于血小板減少所致的血小板第三因子缺乏，然后又造成凝血物質(zhì)生成不足。,毛細(xì)血管脆性增加是指其堅(jiān)韌性減低，易破壞性增高。,4.血小板數(shù)量和質(zhì)量上的改變,此為主導(dǎo)環(huán)節(jié)。,33,血管脆性增加；,其發(fā)生原因:,①放射線對(duì)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接破壞作用； ②照射后組織細(xì)胞崩解，析出組胺或類組胺物質(zhì)引起小血管擴(kuò)張等，造成肝解毒功能受損，毒性物質(zhì)在體內(nèi)集聚。 ③尚有循環(huán)中透明質(zhì)酸酶活性的增高，使血管壁內(nèi)皮細(xì)胞間粘合質(zhì)（透明質(zhì)酸）被分解，以及照射后神經(jīng)調(diào)節(jié)失去平衡，血管緊張性降低等，從而引起毛細(xì)血管脆性增高,34,,,1、血小板數(shù)量減少,血小板數(shù)量和質(zhì)量上的改變,此為主導(dǎo)環(huán)節(jié)。,由于骨髓造血抑制、巨細(xì)胞再生障礙，使血小板生成停滯，當(dāng)外周血小板數(shù)低于5×1010/L時(shí)，出血分布廣泛，嚴(yán)重的出血，如咯血、尿血、衄血、黑便等均可出現(xiàn)。,衄血：凡非外傷所致的某些部位的外部出血證。包括眼衄、耳衄、鼻衄、齒衄、舌衄、肌衄等，,35,發(fā)生在血小板明顯減少之前，照射數(shù)小時(shí)后，就可見到血小板有血小板“左移”現(xiàn)象，即在血液中出現(xiàn)幼稚型血小板。照射后4~5天可見巨型血小板、成熟衰老型血小板，反映了生成血小板功能障礙。 這種血小板質(zhì)量的低下是骨髓巨核細(xì)胞系造血功能異常所致。,2、血小板形態(tài)的改變,血小板數(shù)量和質(zhì)量上的改變,36,,,,巨型血小板,巨型血小板：直徑可達(dá)7～30μm，比紅細(xì)胞還大，有時(shí)甚至?xí)`認(rèn)為點(diǎn)彩紅細(xì)胞或淋巴細(xì)胞。有的外形不規(guī)則，呈橢圓、桿狀、帶狀等，有的拉得較長(zhǎng)、粗細(xì)不均。,血小板數(shù)量和質(zhì)量上的改變,37,照射后血小板數(shù)量減少，結(jié)構(gòu)損傷，血小板各因子不足，血塊退縮不良，甚至血液不能凝固。由于血小板第三因子缺乏，導(dǎo)致凝血過程第一階段受阻，凝血酶原消耗減少，凝血過程障礙。,3、血小板凝血功能障礙,血小板數(shù)量和質(zhì)量上的改變,38,5-羥色胺是縮血管物質(zhì)，同時(shí)還可以提高毛細(xì)血管壁的堅(jiān)韌性及降低通透性，并能拮抗血漿中的抗凝血物質(zhì)，加速纖維蛋白的形成，促進(jìn)凝血過程。由于射線對(duì)血小板數(shù)量和形態(tài)的損傷，血小板攜帶的5-羥色胺的功能障礙，失去正常的依附場(chǎng)所而被分解，加重出血傾向。,4、血小板攜帶5-羥色胺功能障礙,血小板數(shù)量和質(zhì)量上的改變,39,血小板在正常血流中保持與血管壁的直接接觸，對(duì)血管壁發(fā)揮機(jī)械的保護(hù)作用，同時(shí)血小板攜帶的5-羥色胺對(duì)維持血管壁的正常通透性和堅(jiān)韌性也有一定的作用。當(dāng)血小板減少且功能不全時(shí)，這時(shí)保護(hù)血管的正常作用減弱，血管壁通透性和脆性因而增高，易使血液中有形成分漏出。,5、血小板對(duì)毛細(xì)血管的保護(hù)作用減弱,其他：電離輻射對(duì)纖維蛋白溶解系統(tǒng)的影響，使纖維蛋白溶解酶活性增高，以及放射損傷并發(fā)的感染等均可以加重出血癥狀。,血小板數(shù)量和質(zhì)量上的改變,40,四、造血系統(tǒng)輻射損傷的近期和遠(yuǎn)期效應(yīng),中等劑量放射線作用下： 首先遭受損傷并危及生命的是以骨髓為主的造血器官 造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞增殖分裂受抑制，造血微循環(huán)調(diào)節(jié)失衡，血細(xì)胞來源匱乏。 機(jī)體的防御、免疫、凝血和止血功能降低。 在放射病的極期極易并發(fā)感染和出血，嚴(yán)重者可致死亡。 倘若損傷不重、治療及時(shí)恰當(dāng)，機(jī)體可望恢復(fù)，但輻射可能導(dǎo)致造血系統(tǒng)遠(yuǎn)期效應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，如誘發(fā)白血病等，仍是危及健康和生命的難題。,41,骨髓型放射病的臨床過程有明顯的階段性，可劃分為初期、假愈期、極期和恢復(fù)期。,極期的標(biāo)志是；體溫升高，食欲降低，嘔吐腹瀉和全身衰竭。進(jìn)入極期，病情急劇惡化，是各種癥狀的頂峰階段，治療不力者多于此期死亡。,補(bǔ)充知識(shí)：極期,42,（一）造血系統(tǒng)輻射損傷的近期效應(yīng),不同劑量放射線作用后，造血器官中各類細(xì)胞和血管等的變化類型基本相同 其損傷程度影響因素： 受照射劑量 時(shí)間 射線能量 照射方式 機(jī)體內(nèi)在特點(diǎn) 使其病變的范圍、嚴(yán)重程度、發(fā)展速度、和恢復(fù)時(shí)間上都有一定的差異。,43,2. 機(jī)體如能順利通過早期輻射效應(yīng)而進(jìn)入恢復(fù)期，造血干細(xì)胞一旦開始再生，就能以很快的速度增長(zhǎng)，成為造血重建的細(xì)胞來源。 3. 造血微環(huán)境具有調(diào)節(jié)造血、生成并傳遞造血因子信息，以及在構(gòu)成血細(xì)胞成分等方面有重要作用，但造血微環(huán)境受到放射損傷后恢復(fù)較為緩慢，尤其是小血管和毛細(xì)血管的纖維化改變，表現(xiàn)為該造血器官局部功能持續(xù)低下，而使得造血功能不能完全恢復(fù)正常，甚至發(fā)展其他并發(fā)癥。,造血微環(huán)境：支持和調(diào)節(jié)造血細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的內(nèi)環(huán)境稱為造血微環(huán)境，主要由三個(gè)部分組成：基質(zhì)細(xì)胞、造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì),44,(二)造血系統(tǒng)輻射損傷的遠(yuǎn)期效應(yīng),如果造血系統(tǒng)輻射損傷無近期效應(yīng)或近期效應(yīng)得以消除，機(jī)體造血功能及健康狀況可以經(jīng)過數(shù)月后得以恢復(fù)，而在一段時(shí)間內(nèi)無嚴(yán)重血液學(xué)改變。 放射線最初破壞機(jī)體內(nèi)在的正常造血系統(tǒng)后，造血干細(xì)胞被迫提高增值速率，加速干細(xì)胞、祖細(xì)胞和骨髓前體細(xì)胞的分裂、分化和成熟，這些反應(yīng)可以滿足機(jī)體在當(dāng)時(shí)對(duì)血細(xì)胞生成的迫切需要。 造血干細(xì)胞長(zhǎng)期處于較高或異常的增殖活動(dòng)，缺乏必要的休整修復(fù)的時(shí)間，其后果可能是：,45,4.微血管壁纖維化，微循環(huán)不暢。這些后果最終可誘發(fā)再生障礙性貧血、骨髓纖維化、白血病的遠(yuǎn)期效應(yīng)出現(xiàn)，再次危害健康。,1.造成血干細(xì)胞增殖衰退，即干細(xì)胞老化；,2.無效造血增加，即造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞及幼稚細(xì)胞增生活躍，而外周血細(xì)胞沒有相應(yīng)增多；,3.造血干細(xì)胞的DNA損傷未能正確或及時(shí)修復(fù)，導(dǎo)致基因突變形成突變干細(xì)胞；,五、 骨髓造血損傷的靶分子基礎(chǔ),46,五、 骨髓造血損傷的靶分子基礎(chǔ),DNA、細(xì)胞膜等作為輻射作用的敏感靶分子，在輻射時(shí)極易發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變。 DNA堿基損傷或脫落將導(dǎo)致密碼的改變及基因的點(diǎn)突變，這時(shí)經(jīng)轉(zhuǎn)錄和翻譯所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)和酶功能異常，不僅使細(xì)胞功能無法執(zhí)行，而且可致細(xì)胞突變或癌變。 照射后差異表達(dá)基因涉及細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞周期、免疫和應(yīng)激、核酸、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道蛋白等多方面，其中以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫應(yīng)激相關(guān)基因所占比例較多，反映出輻射對(duì)細(xì)胞損傷的多靶點(diǎn)、多層次及多通路的特點(diǎn)。,47,第二節(jié) 電離輻射對(duì)免疫系統(tǒng)的影響,一、免疫系統(tǒng)的組成及功能特點(diǎn),48,功能：除了具有吞噬、清除病原體等抗原性異物的功能之外，還具有分泌多種細(xì)胞因子、介導(dǎo)炎癥等多種功能。,吞噬細(xì)胞有單核吞噬細(xì)胞和粒細(xì)胞兩大類。,中性粒細(xì)胞在抗胞外菌的感染中發(fā)揮著重要作用 巨噬細(xì)胞是介導(dǎo)固有免疫與特異性免疫之間的橋梁，在機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮著重要作用。,49,補(bǔ)充：游離于血液中的單核細(xì)胞（monocyte）及存在于體腔和各種組織中的巨噬細(xì)胞（macrophage）均來源于骨髓干細(xì)胞，它們具有很強(qiáng)的吞噬能力，且細(xì)胞核不分葉，故命名為單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononuclearphagocytesystemMPS）。單核巨噬細(xì)胞是一類主要的抗原呈遞細(xì)胞，在特異性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。,50,單核吞噬細(xì)胞,51,52,中性粒細(xì)胞,53,自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，主要分布于外周血和脾，在淋巴結(jié)和其他組織中也有少量存在。是具有天然殺傷功能和ADCC效應(yīng)的淋巴細(xì)胞。 NK細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體，是不同于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的一類淋巴樣細(xì)胞； 可表達(dá)多種表面標(biāo)志，無需抗原預(yù)先致敏就可直接殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞。,54,55,56,,淋巴祖細(xì)胞在胸腺分泌的趨化因子作用下進(jìn)入胸腺，在胸腺的微環(huán)境影響下分化成熟為胸腺依賴性淋巴細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞），然后進(jìn)入外周免疫器官，介導(dǎo)細(xì)胞免疫。 它負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫功能，參與抗腫瘤、抗細(xì)胞內(nèi)感染微生物、移植排斥、遲發(fā)型超敏反應(yīng)；對(duì)部分體液免疫應(yīng)答發(fā)揮輔助功能。,,57,,CTL殺傷病毒感染的靶細(xì)胞,58,被艾滋病病毒感染的T細(xì)胞,,59,B淋巴細(xì)胞的發(fā)生及分化可分為兩個(gè)階段： 骨髓內(nèi)分化階段是淋巴祖細(xì)胞到原B淋巴細(xì)胞，然后分化成前B淋巴細(xì)胞，最后成熟為骨髓依賴性淋巴細(xì)胞（B淋巴細(xì)胞），進(jìn)入外周免疫器官； 骨髓外分化階段是在抗原的刺激下，B淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞分泌特異性抗體，然后介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。,60,二、免疫系統(tǒng)的放射敏感性,輻射引起免疫系統(tǒng)內(nèi)的不同組織、不同細(xì)胞成分和不同免疫反應(yīng)的放射敏感性存在明顯的差異，免疫系統(tǒng)的放射敏感性的規(guī)律是：,淋巴樣組織對(duì)輻射敏感，敏感性由強(qiáng)到弱的排序?yàn)椋?B淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞 潛在免疫活性細(xì)胞激活免疫活性細(xì)胞成熟免疫效應(yīng)細(xì)胞 淋巴結(jié)、脾系統(tǒng)骨髓系統(tǒng) 體液免疫系統(tǒng)細(xì)胞免疫系統(tǒng),61,胸腺是機(jī)體的中樞免疫器官之一，淋巴細(xì)胞在此發(fā)育、分化、成熟。胸腺對(duì)輻射十分敏感,脾是重要的外周免疫器官，其細(xì)胞成分較胸腺?gòu)?fù)雜，但其有核細(xì)胞的輻射反應(yīng)與胸腺類似。在0.5~6Gy全身照射后，多數(shù)免疫學(xué)參數(shù)呈線性下降。,淋巴樣組織對(duì)輻射十分敏感，有人觀察到0.05Gy就足以引起其改變。,胸腺和脾的間質(zhì)成分抗輻射性較高，因而為存活或外來的干細(xì)胞的恢復(fù)提供了適宜的微環(huán)境刺激。,（一）免疫器官的放射敏感性,62,免疫細(xì)胞是復(fù)雜的非均質(zhì)群體，不同細(xì)胞成分的放射敏感性差異很大： 巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和成熟粒細(xì)胞屬于放射抗性較高的細(xì)胞，可分別耐受100、20、10Gy的體外照射。 造血前體細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞屬于放射敏感性較高的細(xì)胞，但B淋巴細(xì)胞經(jīng)抗原刺激轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞后，則可耐受60~90Gy的照射。 胸腺細(xì)胞對(duì)射線十分敏感，但胸腺細(xì)胞各亞群的放射敏感性卻有明顯的差別，CD4+CD8+細(xì)胞放射敏感性最高，CD4-CD8-細(xì)胞次之，CD4+細(xì)胞放射敏感性較低。,（二）免疫細(xì)胞的放射敏感性,63,免疫細(xì)胞是復(fù)雜的非均質(zhì)群體，不同細(xì)胞成分的放射敏感性差異很大： 外周血液的成熟細(xì)胞以淋巴細(xì)胞對(duì)電離輻射最敏感，其中B淋巴細(xì)胞的敏感性又高于T淋巴細(xì)胞。 T淋巴細(xì)胞為非均質(zhì)群體。激活的淋巴細(xì)胞放射敏感性的降低隨時(shí)間而變化，經(jīng)數(shù)日后恢復(fù)到原先狀態(tài)，可見淋巴細(xì)胞的不同亞組之間存在放射敏感性差異，其功能狀態(tài)又可明顯影響放射敏感性的水平。,（二）免疫細(xì)胞的放射敏感性,64,,（三）細(xì)胞表面分子表達(dá)的輻射反應(yīng),T淋巴細(xì)胞的TCR-CD3與APC的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）-抗原肽的相互作用提供免疫激活的第一信號(hào)； 同時(shí)需要T淋巴細(xì)胞的CD28與APC的CD80/86的共刺激提供第二信號(hào)，才能實(shí)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞向效應(yīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和克隆擴(kuò)增，實(shí)現(xiàn)輔助性T細(xì)胞（TH）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）的特異功能和免疫記憶。 免疫系統(tǒng)受電離輻射作用后，免疫觸突中APC和淋巴細(xì)胞總數(shù)（TLC）對(duì)不同劑量輻射的反應(yīng)各有其特點(diǎn)，決定免疫反應(yīng)發(fā)展方向的主要是T淋巴細(xì)胞的輻射效應(yīng)。,T淋巴細(xì)胞的功能激活依賴于抗原呈遞細(xì)胞（APC）之間的相互作用：,65,,,機(jī)體對(duì)微生物的入侵或抗原性物質(zhì)的引入發(fā)生特異性免疫反應(yīng)，包括體液和細(xì)胞免疫。 致死劑量照射全身后，體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)均受到抑制。 體液免疫反應(yīng)的放射敏感性高于細(xì)胞免疫反應(yīng) 抗體形成反應(yīng)分初次反應(yīng)和二次反應(yīng)，前者的放射敏感性高于后者。,66,三、急性全身照射的免疫效應(yīng),急性全身照射對(duì)免疫功能的影響取決于照射劑量： 一般在0.5Gy以上的劑量照射即可顯示免疫的抑制作用 劑量愈大，抑制程度愈深，抑制持續(xù)時(shí)間愈久 半數(shù)致死劑量以上的照射可出現(xiàn)免疫功能的全面抑制。 下圖是小鼠全身照射后胸腺細(xì)胞等效應(yīng)與劑量效應(yīng)的關(guān)系。,67,68,(一) 對(duì)固有免疫系統(tǒng)（非特異性免疫）的抑制,導(dǎo)致菌血癥和毒 血癥,腸道上皮細(xì)胞大量 凋亡、絨毛裸露， 腸壁通透性增高,,,增加細(xì)胞入侵組織的機(jī)會(huì),,,,更大劑量照射,69,增加了細(xì)菌播散的機(jī)會(huì),各種吞噬細(xì)胞均易受大劑量急性照射的損傷： 中性粒細(xì)胞的吞噬率下降，下降幅度隨劑量而增大 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用、消化功能和增殖反應(yīng)在急性放射損傷時(shí)均受到抑制，其阻留和清除細(xì)菌的功能下降。,70,(二)對(duì)獲得性免疫（特異性免疫）應(yīng)答的抑制,獲得性免疫具有抗原特異性，主要由抗原刺激誘導(dǎo)的特異抗體形成和特異細(xì)胞毒活性組成 大劑量急性放射損傷時(shí)淋巴細(xì)胞迅速減少，在第1d就達(dá)到極低點(diǎn)，因此照射后接受抗原刺激引起的特異性免疫反應(yīng)嚴(yán)重抑制。 劑量率效應(yīng)在低LET輻射作用時(shí)比較明顯 高LET輻射（如中子）照射后則劑量率影響不大,71,4.未經(jīng)抗原刺激的Ｂ淋巴細(xì)胞對(duì)輻射十分敏感，受抗原激活后其放射敏感性降低，當(dāng)其轉(zhuǎn)為漿細(xì)胞（抗體分泌細(xì)胞）后則有很高的放射抗性，,大劑量急性照射后，Ｂ淋巴細(xì)胞迅速減少，于24h降至最低值，2-3h內(nèi)維持于極低水平。因此，在照射后這一段時(shí)間內(nèi)感受抗原刺激的細(xì)胞很少，抗體形成反應(yīng)嚴(yán)重受抑制。,經(jīng)過這一階段后，造血及淋巴組織中存留的干細(xì)胞開始產(chǎn)生新的淋巴細(xì)胞，抗體形成反應(yīng)亦隨之逐漸恢復(fù)。若注射抗原后接受照射，由于激活的淋巴細(xì)胞逐漸增多，其放射敏感性較低，故抗體形成反應(yīng)受抑制程度亦較輕。當(dāng)劑量較小時(shí)，注射抗原后接受照射甚至可刺激抗體形成。,72,（三）急性放射損傷并發(fā)感染及其特點(diǎn),造成并發(fā)感染的因素是： ①電離輻射使外周血細(xì)胞數(shù)極度下降； ②機(jī)體的非特異性免疫系統(tǒng)和特異性免疫系統(tǒng)高度抑制，機(jī)體失去對(duì)外界的抗病力； ③病原微生物繁殖與入侵，治病作用增強(qiáng)。,并發(fā)感染是急性放射病死亡的重要原因之一。受照射機(jī)體的并發(fā)感染主要是體內(nèi)的條件致病毒引起的內(nèi)源性感染。,73,急性放射損傷的并發(fā)感染有如下特點(diǎn)： ①很少量的微生物就能引起感染，照射劑量越大，引起感染所需的微生物的數(shù)量越少； ②感染的潛伏期縮短，病情表現(xiàn)重、出現(xiàn)早； ③炎癥病灶內(nèi)缺乏炎癥特有的細(xì)胞，增生性炎癥反應(yīng)弱； ④體溫調(diào)節(jié)紊亂，熱型紊亂，不發(fā)熱或反而體溫下降等； ⑤特異性的血清反應(yīng)不出現(xiàn)； ⑥皮膚變態(tài)反應(yīng)出現(xiàn)異常； ⑦潛在感染活化； ⑧對(duì)毒素的易感染性增高； ⑨耐藥菌株的出現(xiàn)和菌群失調(diào)。,74,四、慢性照射的免疫效應(yīng),長(zhǎng)期受到較低劑量照射對(duì)免疫功能的影響取決于：,免疫學(xué)參數(shù)對(duì)慢性照射的效應(yīng)有一定影響 免疫器官的微環(huán)境在慢性照射的后果產(chǎn)生影響 在某些條件下免疫功能可能出現(xiàn)輕微的變化,75,對(duì)接觸X線工作的醫(yī)務(wù)人員如介入放射學(xué)、微創(chuàng)外科學(xué)工作人員的免疫功能的監(jiān)測(cè)顯示，血液免疫學(xué)指標(biāo)有一定的抑制。,圖為我國(guó)部分醫(yī)用X射線工作人員的調(diào)查結(jié)果，淋巴細(xì)胞的免疫活性隨著照射劑量增大而降低，細(xì)胞分裂能力降低與受照射劑量存在明顯的相關(guān)性。,76,總體上，接觸X線的醫(yī)務(wù)人員在現(xiàn)有的防護(hù)條件下所受平均積累劑量不大，免疫功能未出現(xiàn)明顯異常。但介入放射學(xué)和微創(chuàng)外科學(xué)積累劑量較大時(shí)，仍有加速后加重細(xì)胞免疫功能下降的趨勢(shì)。,急性照射后免疫系統(tǒng)是否完全恢復(fù)正常，然后再次發(fā)生抑制，則不同的實(shí)驗(yàn)所示結(jié)果不完全一致：,早期（四周以內(nèi)）出現(xiàn)劑量依賴的功能抑制后可逐漸恢復(fù)，于照射后3~6個(gè)月接近正常，18~19個(gè)月與同齡對(duì)照動(dòng)物比較未發(fā)現(xiàn)異常。,有人發(fā)現(xiàn)3.5Gy X射線照射后，18個(gè)月小鼠脾細(xì)胞重復(fù)時(shí)又未見這種效應(yīng)。,77,在比較中子與γ射線的相對(duì)效應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)中子的遠(yuǎn)期效應(yīng)比γ 射線嚴(yán)重。如：,人體檢測(cè)資料對(duì)輻射防護(hù)的實(shí)際意義非常重要，但有關(guān)照射后遠(yuǎn)期人體免疫功能變化的資料卻十分有限。,78,2.在某些情況下，輻射損傷后免疫系統(tǒng)實(shí)際上未能完全恢復(fù)正常，以后又隨著年齡的增長(zhǎng)而進(jìn)一步衰退，目前尚難以將這兩類情況完全區(qū)別清楚。,在分析輻射后免疫功能的遠(yuǎn)期變化時(shí)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到兩種可能性：,1. 輻射損傷恢復(fù)時(shí)，免疫系統(tǒng)的功能完全恢復(fù)正常，但隨后的老齡化過程加速，因此在生命的晚期，機(jī)體的免疫力低于一般同齡的個(gè)體。,79,